尼群地平缓释微丸固体分散剂选择
作者：张志珍 王功立
单位：北京市第六医院 100007
关键词：
首都医药000815 尼群地平(Nitrendipine，NTDP)是由Bayer公司开发的第二代钙拮抗剂，主治高血压，特别对舒张压高的老年性高血压效果更好。本品的毒副作用主要表现为头昏、头痛、面部潮红、心悸等，将尼群地平制成缓释制剂可使药物作用平缓，副作用降低。考虑将尼群地平做固体分散物处理，以提高其溶解度和溶出速度，再加入致孔剂及适量表面活性剂调节药物释放速度。
1 实验方法
1.1 标准曲线方程的建立
精密称取NDTP适量，用含0.3%十二烷基硫酸钠磷酸盐缓冲液制成2，4，6，8，10，12mg/ml的系列溶液，于236±1nm波长处于751型紫外分光光度仪上测定吸收度A，以A与浓度C作线性回归得标准曲线方程：C=0.05306+13.9901A(r=0.9999 n=6)。
, http://www.100md.com
1.2 释放度实验
采用中国药典1995年版二部附录溶出度试验第一法，在每个转篮中放入相当于约15mgNDTP的固体分散体，释放介质为pH7.5的磷酸盐缓冲液900ml，转篮转速为100r/min，浴温37±0.5℃，在预定的时间间隔内取样5ml，并补充同体积释放介质，将各时间点样品过滤，取续滤液3ml，测定吸光度A，根据标准曲线方程计算释放液的浓度，并求出药物累积释放百分率。同法进行NDTP缓释微丸释放度研究。
1.3 正交法筛选最优固体分散体处方
根据预实验结果，选用乙基纤维素(EC)与聚乙二醇(PEG6000)为联合载体，加入一定量的Tween 60组成该缓释固体分散体基本处方。采用正交设计的实验方法考察不同比例的载体及表面活性剂用量对释药的影响。采用L9(34)正交表进行实验安排。见表1、表2。
, 百拇医药
图1 NDTP缓释微丸释放曲线
表1 因素与水平 水平
药物∶载体
PEG6000(%)
Tween-60(%)
1
1∶4
10
0
2
1∶8
20
0.1
, http://www.100md.com
3
1∶12
30
0.2
表2 L9(34)正交设计表 NO.
A
B
C
NDTP：Polymer
PEG6000
Tween-60
1
, 百拇医药
1
1
1
2
1
2
2
3
1
3
3
4
2
1
, 百拇医药
2
5
2
2
3
6
2
3
1
7
3
1
3
8
, http://www.100md.com
3
2
1
9
3
3
2
表3 释放度实验结果 NO.
time(h)
t50(h)
0.5
1
2
, http://www.100md.com
3
4
5
6
8
10
1
1.51
1.79
2.64
6.73
10.00
10.50
, http://www.100md.com 15.89
20.11
26.27
2
1.75
2.17
5.26
8.99
16.01
17.36
24.11
29.21
34.87
, http://www.100md.com
16.11
3
4.31
8.95
12.88
17.96
20.17
30.34
32.56
40.10
43.99
11.20
4
, http://www.100md.com
10.65
12.97
18.61
35.27
29.25
44.01
49.27
54.39
56.64
6.82
5
7.59
13.81
, 百拇医药
21.00
32.36
41.01
45.86
49.60
54.21
57.20
6.37
6
11.11
17.98
29.86
38.29
, 百拇医药
43.44
47.87
51.08
54.99
57.31
5.66
7
15.19
20.01
35.45
50.02
60.77
69.06
, http://www.100md.com
74.71
76.85
79.08
2.98
8
20.91
35.45
45.69
55.47
66.96
72.75
77.98
80.12
, 百拇医药
83.61
2.78
9
35.89
54.21
69.75
75.20
77.27
80.19
82.69
84.38
88.95
0.93
, 百拇医药
2 结果与讨论
2.1 根据正交设计表制成NDTP缓释微丸，体外溶出结果见表3，方差分析表明：该固体分散体处方的三因素对释放结果均有影响，其中载体比例影响为显著(P<0.01)，而PEG6000和Tween-60的含量对释放结果不显著，其中处方8即A3B2C3，2小时释放45%，10小时释放83.61%具较好缓释效果，因而选定此处方为固体分散体的最佳处方。
2.2 NDTP缓释微丸的体外释放曲线见图1，表明所选处方使NDTP缓释微丸有较显著的缓释特征。
(2000-07-19收稿), 百拇医药
单位：北京市第六医院 100007
关键词：
首都医药000815 尼群地平(Nitrendipine，NTDP)是由Bayer公司开发的第二代钙拮抗剂，主治高血压，特别对舒张压高的老年性高血压效果更好。本品的毒副作用主要表现为头昏、头痛、面部潮红、心悸等，将尼群地平制成缓释制剂可使药物作用平缓，副作用降低。考虑将尼群地平做固体分散物处理，以提高其溶解度和溶出速度，再加入致孔剂及适量表面活性剂调节药物释放速度。
1 实验方法
1.1 标准曲线方程的建立
精密称取NDTP适量，用含0.3%十二烷基硫酸钠磷酸盐缓冲液制成2，4，6，8，10，12mg/ml的系列溶液，于236±1nm波长处于751型紫外分光光度仪上测定吸收度A，以A与浓度C作线性回归得标准曲线方程：C=0.05306+13.9901A(r=0.9999 n=6)。
, http://www.100md.com
1.2 释放度实验
采用中国药典1995年版二部附录溶出度试验第一法，在每个转篮中放入相当于约15mgNDTP的固体分散体，释放介质为pH7.5的磷酸盐缓冲液900ml，转篮转速为100r/min，浴温37±0.5℃，在预定的时间间隔内取样5ml，并补充同体积释放介质，将各时间点样品过滤，取续滤液3ml，测定吸光度A，根据标准曲线方程计算释放液的浓度，并求出药物累积释放百分率。同法进行NDTP缓释微丸释放度研究。
1.3 正交法筛选最优固体分散体处方
根据预实验结果，选用乙基纤维素(EC)与聚乙二醇(PEG6000)为联合载体，加入一定量的Tween 60组成该缓释固体分散体基本处方。采用正交设计的实验方法考察不同比例的载体及表面活性剂用量对释药的影响。采用L9(34)正交表进行实验安排。见表1、表2。
, 百拇医药
图1 NDTP缓释微丸释放曲线
表1 因素与水平 水平
药物∶载体
PEG6000(%)
Tween-60(%)
1
1∶4
10
0
2
1∶8
20
0.1
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3
1∶12
30
0.2
表2 L9(34)正交设计表 NO.
A
B
C
NDTP：Polymer
PEG6000
Tween-60
1
, 百拇医药
1
1
1
2
1
2
2
3
1
3
3
4
2
1
, 百拇医药
2
5
2
2
3
6
2
3
1
7
3
1
3
8
, http://www.100md.com
3
2
1
9
3
3
2
表3 释放度实验结果 NO.
time(h)
t50(h)
0.5
1
2
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3
4
5
6
8
10
1
1.51
1.79
2.64
6.73
10.00
10.50
, http://www.100md.com 15.89
20.11
26.27
2
1.75
2.17
5.26
8.99
16.01
17.36
24.11
29.21
34.87
, http://www.100md.com
16.11
3
4.31
8.95
12.88
17.96
20.17
30.34
32.56
40.10
43.99
11.20
4
, http://www.100md.com
10.65
12.97
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35.27
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44.01
49.27
54.39
56.64
6.82
5
7.59
13.81
, 百拇医药
21.00
32.36
41.01
45.86
49.60
54.21
57.20
6.37
6
11.11
17.98
29.86
38.29
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43.44
47.87
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54.99
57.31
5.66
7
15.19
20.01
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35.45
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55.47
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80.12
, 百拇医药
83.61
2.78
9
35.89
54.21
69.75
75.20
77.27
80.19
82.69
84.38
88.95
0.93
, 百拇医药
2 结果与讨论
2.1 根据正交设计表制成NDTP缓释微丸，体外溶出结果见表3，方差分析表明：该固体分散体处方的三因素对释放结果均有影响，其中载体比例影响为显著(P<0.01)，而PEG6000和Tween-60的含量对释放结果不显著，其中处方8即A3B2C3，2小时释放45%，10小时释放83.61%具较好缓释效果，因而选定此处方为固体分散体的最佳处方。
2.2 NDTP缓释微丸的体外释放曲线见图1，表明所选处方使NDTP缓释微丸有较显著的缓释特征。
(2000-07-19收稿), 百拇医药