木犀草素的半合成
作者：孙志忠 郝文辉 段树红 张素萍 邢有权 郑庆波1
单位：孙志忠 郝文辉 段树红 张素萍 邢有权 哈尔滨 150080 黑龙江大学化学化工学院；郑庆波 哈尔滨市穆斯林医院中药外治研究所
关键词：半合成；木犀草素；橙皮苷；橙皮素；圣草酚
中国现代应用药学990112摘要 目的：半合成具有止咳、祛痰及消炎作用的木犀草素。方法：从陈皮中提取橙皮苷，橙皮苷再经水解、脱甲基、脱氢三步合成木犀草素。结果：三步总收率为45.9%，同时还以较好收率合成了双氢黄酮化合物：橙皮素2和圣草酚3。结论：该工艺原料易得、工艺简单、收率高。
Partial-synthesis of Luteoin
Sun Zhizhong(Sun ZZ),Hao Wenhui(Hao WH),Duan Shuhong(Duan SH),et al(College of Chemistry and Chemical Engineering,Heilongjiang University,Harbin 150080))
, http://www.100md.com
ABSTRACT OBJECTIVE：Luteoin 4,which relieves a cough,makes expectoration easy and has antiphlogosis,was partial-synthesized.METHODS:Three steps including hydrolysis,demethylation and dehydrogenation from hesperidin,which was extracted from citrus,was reported in the partial-synthesis of luteoin.RESULTS:The overall yield was 45.9%,meanwhile,two flavanones:hesperitin 2 and eriodictyol 3,were prepared in good yield.CONCLUSION:This process was simple,easy to gain materials and the yield was high.
, 百拇医药
KEY WORDS partial-synthesis，luteoin，hesperidin，hesperitin，eridictyol
木犀草素(Luteoin)4，是从新疆治疗气管炎有效中草药全叶青兰(Dracocephalum integrifolium Bge.)以及安徽产的白毛夏枯草(Ajugadecumbens Thunb)中分离出来的有效成分[1]。其天然品已应用于临床治疗止咳、祛痰、消炎，有较好的疗效。但由于天然品提取率较低,临床应用有一定困难。我们曾报道采用自陈皮中提取的橙皮苷为原料半合成了木犀草素，总收率为35%[2]。本文拟采用新的合成路线经橙皮苷1水解、脱甲基、脱氢三步半合成木犀草素，其总收率为45.9% 。同时还利用该方法以较好收率半合成了具有药理活性的双氢黄酮：橙皮素2和圣草酚3[3，4]。该工艺原料易得、工艺简单、收率高，同时还能以较好收率半合成具有药理活性的双氢黄酮。其合成路线如下：
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在苷1的水解时，以甲醇/H2SO4混合液使苷水解，采用TLC跟踪，确定反应时间为7. 5h较好。在反应结束后，利用橙皮苷在甲醇中溶解度小，而橙皮素在甲醇中溶解度大的差异，使反应由混浊变澄清，并使最终的产物纯化，获得橙皮素2。操作简单，收率高为99%。
在由2合成圣草酚3的过程中，选择了以无水吡啶/无水AlCl3进行脱甲基化反应。由于该反应放热，如果无水AlCl3一次加入量太大，反应急剧放热，使反应温度难以控制。实验中发现采用分批加入无水AlCl3，并控制反应温度在70～115℃(文献25～95℃[3])，反应平稳，温度易于控制，收率高。实验中还发现当反应温度过低，反应时间将延长，而且反应不完全，收率较低。
在由3合成木犀草素4的过程中，文献[5]中采用NBS/过氧化苯甲酰脱氢经三步合成4，操作复杂，收率
, 百拇医药
孙志忠，男，35岁。1989年毕业于黑龙江大学化学系，硕士，副教授
低。利用3极易溶于吡啶中，采用I2/吡啶代替NBS/过氧化苯甲酰做脱氢剂一步即可合成4。反应在均相中进行，比较温和，而且游离羟基不需保护，操作简单，收率较高。在产物处理过程中，利用3和4在吡啶中溶解度不同，首先减压蒸出大部分吡啶，将析出物过滤，使未反应的3与产物4得以分离。产物经溶剂重结晶后，纯度较高，不需再利用柱色谱进行分离纯化。
实验部分
熔点采用X4显微熔点测定仪测定，温度计未校正；PEDSC-7差示扫描量热仪；BID-RAD型红外光谱测定仪；PE-2400碳氢氮元素分析仪；U-2000型紫外光谱测定仪；Bruker AC-80型核磁共振仪；TLC采用GF254(青岛海洋化工厂)，展开剂为：甲苯-甲酸乙酯-甲酸(5∶4∶1)。
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橙皮苷(1)按文献[6]方法提取。mp256～258℃(文献[6]258～260℃)。
橙皮素(2)
取1(50.0g，0.0818mol)加入到无水甲醇(1000ml)中，再加入浓硫酸(50ml)，在搅拌下加热回流，反应7.5h。将反应液倒入乙酸乙酯(4000ml)中，混合物分别用15%氯化钠(1000ml)溶液、水(3×1500ml)洗至无色，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥。蒸出乙酸乙酯，得黄色残渣。粗品用乙醇/水(70∶30)重结晶，得黄色针状结晶2(24.5g)，收率为99%。mp225～227℃(文献[7]227～228℃)。
UVλMeOHmax(nm)：288.2；IRυKBrmax(cm-1)：1640(C＝O)。元素分析(C16H14O6)：理论值(%)C 63.57，H 4.67；实测值(%)C 63.75，H 4.71
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圣草酚(3)
取2(8.0g，0.026mol)加入到无水吡啶(50ml)中，搅拌使全溶。加热至40℃左右，分批加入无水AlCl3(21.5g,0.16mol)，并控制反应温度在70～115℃。加完后，将反应温度控制在60～70℃，搅拌反应8h。减压蒸出吡啶，得红色残渣。冰浴冷却，加入10%盐酸(300ml)水溶液，使残渣水解。酸液用乙酸乙酯(3×120ml)萃取，萃取液用水(2×40ml)洗至中性，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出乙酸乙酯，得浅黄色粗品。粗品用50%乙醇重结晶，得近白色粉末3(6.8g)，收率为88.9%。
mp 267.8℃(文献[7] 267℃)。
UVλMeOHmax(nm)：288.5；IRυKBrmax(cm-1)：1641(C＝O)。元素分析(C15H12O6 .1/2H2O)：理论值(%)C 60.60，H 4.37；实测值(%)C 60.77，H 4.30。
, 百拇医药
木犀草素(4)
将3(2.9g，0.01mol)溶于无水吡啶(25ml)中，加入碘(2.5g，0.01mol)。在水浴中搅拌加热，保持温度90℃，搅拌10h。减压蒸出大部分吡啶，冷却，过滤，得粗品。将粗品溶于5%NaOH溶液中，过滤。滤液中加入等量的甲醇，然后用5%盐酸调节pH至5.3，析出黄色沉淀，过滤，水洗至中性。粗品干燥后用DMF/H2O(1∶1)重结晶，得淡黄色细针状结晶4(1.6g)，收率52.1%。
mp 336.7℃(文献[3] 333～335℃)。
UVλMeOHmax(nm)：254,268,349；IRυKBrmax(cm-1)：1600(C＝O)。元素分析(C15H10O6)：理论值(%)C 62.94，H 3.52；实测值(%)C 62.75，H 3.60。
, 百拇医药
1H-NMR(DMSO-d6 δppm):13.07(1H,s,C5-OH);10.1(3H,br,C3`,4`,7-OH);7.55(1H,d,J=8 Hz,C6`-H);7.47(1H,s,C2`-H);6.91(1H,d,J=8 Hz,C5`-H);6.77(1H,s,C3-H);6.52(1H,d,J=1.8 Hz,C8-H);6.29(1H,d,J=1.8 Hz,C6-H)。
参考文献
[1] 卢玉华,姬政，祁建新,等.木犀草素及山奈酚的全合成.药学学报，1980,15(8)∶477.
[2] 邢有权，孙志忠，郝文辉,等.木犀草素及其葡萄糖甙的半合成.中国医药工业杂志，1994,25(11)∶484.
, 百拇医药
[3] Jain,Vijiay K.Eriodictyol US 3,803,177.09 Apr 1974.
[4] 何晓树，杨福秋.高圣草素及其B环异构物的合成和结构特征.医药工业，1987,18(12)∶534.
[5] Horowitz Robert M,Gentili Bruno.Flavonoid Compounds of Citous.Ⅲ.Isolation and structure of eriodictyol Glycoside.J Am Chem Soc,1960,82(11)∶2803.
[6] 柯铭清.中草药有效成分理化与药理特性.长沙：湖南科学技术出版社，1982∶174.
[7] 伊思*海耳布伦，H*M*班布里.汉译海氏有机化合物辞典.北京：科学技术出版社，1965∶990；737.
收稿日期：1998-02-24, 百拇医药(孙志忠 郝文辉 段树红 张素萍 邢有权 郑庆波1)
单位：孙志忠 郝文辉 段树红 张素萍 邢有权 哈尔滨 150080 黑龙江大学化学化工学院；郑庆波 哈尔滨市穆斯林医院中药外治研究所
关键词：半合成；木犀草素；橙皮苷；橙皮素；圣草酚
中国现代应用药学990112摘要 目的：半合成具有止咳、祛痰及消炎作用的木犀草素。方法：从陈皮中提取橙皮苷，橙皮苷再经水解、脱甲基、脱氢三步合成木犀草素。结果：三步总收率为45.9%，同时还以较好收率合成了双氢黄酮化合物：橙皮素2和圣草酚3。结论：该工艺原料易得、工艺简单、收率高。
Partial-synthesis of Luteoin
Sun Zhizhong(Sun ZZ),Hao Wenhui(Hao WH),Duan Shuhong(Duan SH),et al(College of Chemistry and Chemical Engineering,Heilongjiang University,Harbin 150080))
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ABSTRACT OBJECTIVE：Luteoin 4,which relieves a cough,makes expectoration easy and has antiphlogosis,was partial-synthesized.METHODS:Three steps including hydrolysis,demethylation and dehydrogenation from hesperidin,which was extracted from citrus,was reported in the partial-synthesis of luteoin.RESULTS:The overall yield was 45.9%,meanwhile,two flavanones:hesperitin 2 and eriodictyol 3,were prepared in good yield.CONCLUSION:This process was simple,easy to gain materials and the yield was high.
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KEY WORDS partial-synthesis，luteoin，hesperidin，hesperitin，eridictyol
木犀草素(Luteoin)4，是从新疆治疗气管炎有效中草药全叶青兰(Dracocephalum integrifolium Bge.)以及安徽产的白毛夏枯草(Ajugadecumbens Thunb)中分离出来的有效成分[1]。其天然品已应用于临床治疗止咳、祛痰、消炎，有较好的疗效。但由于天然品提取率较低,临床应用有一定困难。我们曾报道采用自陈皮中提取的橙皮苷为原料半合成了木犀草素，总收率为35%[2]。本文拟采用新的合成路线经橙皮苷1水解、脱甲基、脱氢三步半合成木犀草素，其总收率为45.9% 。同时还利用该方法以较好收率半合成了具有药理活性的双氢黄酮：橙皮素2和圣草酚3[3，4]。该工艺原料易得、工艺简单、收率高，同时还能以较好收率半合成具有药理活性的双氢黄酮。其合成路线如下：
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在苷1的水解时，以甲醇/H2SO4混合液使苷水解，采用TLC跟踪，确定反应时间为7. 5h较好。在反应结束后，利用橙皮苷在甲醇中溶解度小，而橙皮素在甲醇中溶解度大的差异，使反应由混浊变澄清，并使最终的产物纯化，获得橙皮素2。操作简单，收率高为99%。
在由2合成圣草酚3的过程中，选择了以无水吡啶/无水AlCl3进行脱甲基化反应。由于该反应放热，如果无水AlCl3一次加入量太大，反应急剧放热，使反应温度难以控制。实验中发现采用分批加入无水AlCl3，并控制反应温度在70～115℃(文献25～95℃[3])，反应平稳，温度易于控制，收率高。实验中还发现当反应温度过低，反应时间将延长，而且反应不完全，收率较低。
在由3合成木犀草素4的过程中，文献[5]中采用NBS/过氧化苯甲酰脱氢经三步合成4，操作复杂，收率
, 百拇医药
孙志忠，男，35岁。1989年毕业于黑龙江大学化学系，硕士，副教授
低。利用3极易溶于吡啶中，采用I2/吡啶代替NBS/过氧化苯甲酰做脱氢剂一步即可合成4。反应在均相中进行，比较温和，而且游离羟基不需保护，操作简单，收率较高。在产物处理过程中，利用3和4在吡啶中溶解度不同，首先减压蒸出大部分吡啶，将析出物过滤，使未反应的3与产物4得以分离。产物经溶剂重结晶后，纯度较高，不需再利用柱色谱进行分离纯化。
实验部分
熔点采用X4显微熔点测定仪测定，温度计未校正；PEDSC-7差示扫描量热仪；BID-RAD型红外光谱测定仪；PE-2400碳氢氮元素分析仪；U-2000型紫外光谱测定仪；Bruker AC-80型核磁共振仪；TLC采用GF254(青岛海洋化工厂)，展开剂为：甲苯-甲酸乙酯-甲酸(5∶4∶1)。
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橙皮苷(1)按文献[6]方法提取。mp256～258℃(文献[6]258～260℃)。
橙皮素(2)
取1(50.0g，0.0818mol)加入到无水甲醇(1000ml)中，再加入浓硫酸(50ml)，在搅拌下加热回流，反应7.5h。将反应液倒入乙酸乙酯(4000ml)中，混合物分别用15%氯化钠(1000ml)溶液、水(3×1500ml)洗至无色，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥。蒸出乙酸乙酯，得黄色残渣。粗品用乙醇/水(70∶30)重结晶，得黄色针状结晶2(24.5g)，收率为99%。mp225～227℃(文献[7]227～228℃)。
UVλMeOHmax(nm)：288.2；IRυKBrmax(cm-1)：1640(C＝O)。元素分析(C16H14O6)：理论值(%)C 63.57，H 4.67；实测值(%)C 63.75，H 4.71
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圣草酚(3)
取2(8.0g，0.026mol)加入到无水吡啶(50ml)中，搅拌使全溶。加热至40℃左右，分批加入无水AlCl3(21.5g,0.16mol)，并控制反应温度在70～115℃。加完后，将反应温度控制在60～70℃，搅拌反应8h。减压蒸出吡啶，得红色残渣。冰浴冷却，加入10%盐酸(300ml)水溶液，使残渣水解。酸液用乙酸乙酯(3×120ml)萃取，萃取液用水(2×40ml)洗至中性，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出乙酸乙酯，得浅黄色粗品。粗品用50%乙醇重结晶，得近白色粉末3(6.8g)，收率为88.9%。
mp 267.8℃(文献[7] 267℃)。
UVλMeOHmax(nm)：288.5；IRυKBrmax(cm-1)：1641(C＝O)。元素分析(C15H12O6 .1/2H2O)：理论值(%)C 60.60，H 4.37；实测值(%)C 60.77，H 4.30。
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木犀草素(4)
将3(2.9g，0.01mol)溶于无水吡啶(25ml)中，加入碘(2.5g，0.01mol)。在水浴中搅拌加热，保持温度90℃，搅拌10h。减压蒸出大部分吡啶，冷却，过滤，得粗品。将粗品溶于5%NaOH溶液中，过滤。滤液中加入等量的甲醇，然后用5%盐酸调节pH至5.3，析出黄色沉淀，过滤，水洗至中性。粗品干燥后用DMF/H2O(1∶1)重结晶，得淡黄色细针状结晶4(1.6g)，收率52.1%。
mp 336.7℃(文献[3] 333～335℃)。
UVλMeOHmax(nm)：254,268,349；IRυKBrmax(cm-1)：1600(C＝O)。元素分析(C15H10O6)：理论值(%)C 62.94，H 3.52；实测值(%)C 62.75，H 3.60。
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1H-NMR(DMSO-d6 δppm):13.07(1H,s,C5-OH);10.1(3H,br,C3`,4`,7-OH);7.55(1H,d,J=8 Hz,C6`-H);7.47(1H,s,C2`-H);6.91(1H,d,J=8 Hz,C5`-H);6.77(1H,s,C3-H);6.52(1H,d,J=1.8 Hz,C8-H);6.29(1H,d,J=1.8 Hz,C6-H)。
参考文献
[1] 卢玉华,姬政，祁建新,等.木犀草素及山奈酚的全合成.药学学报，1980,15(8)∶477.
[2] 邢有权，孙志忠，郝文辉,等.木犀草素及其葡萄糖甙的半合成.中国医药工业杂志，1994,25(11)∶484.
, 百拇医药
[3] Jain,Vijiay K.Eriodictyol US 3,803,177.09 Apr 1974.
[4] 何晓树，杨福秋.高圣草素及其B环异构物的合成和结构特征.医药工业，1987,18(12)∶534.
[5] Horowitz Robert M,Gentili Bruno.Flavonoid Compounds of Citous.Ⅲ.Isolation and structure of eriodictyol Glycoside.J Am Chem Soc,1960,82(11)∶2803.
[6] 柯铭清.中草药有效成分理化与药理特性.长沙：湖南科学技术出版社，1982∶174.
[7] 伊思*海耳布伦，H*M*班布里.汉译海氏有机化合物辞典.北京：科学技术出版社，1965∶990；737.
收稿日期：1998-02-24, 百拇医药(孙志忠 郝文辉 段树红 张素萍 邢有权 郑庆波1)