自发性高血压大鼠胸主动脉的结构重建及力学特性
作者：姜宗来 冀凯宏 杨向群 章建梁
单位：姜宗来(第二军医大学 生物医学工程研究所，上海 200433)；冀凯宏(第二军医大学 组胚教研室，上海 200433；杨向群(第二军医大学 解剖学教研室，上海 200433)；章建梁(第二军医大学 长海医院心血管内科)
关键词：自发性高血压大鼠；主动脉；张开角；可扩张性；血管重建
生物医学工程学杂志000119 摘 要：选取自发性高血压大鼠SHR在高血压形成前后的不同时相点，采用组织形态学方法结合计算机图像分析，对SHR大鼠胸主动脉几何形态及纤维结构进行了形态定量学研究，测定了SHR胸主动脉零应力状态张开角的变化及压力-直径关系。结果表明，随着血压增高，SHR主动脉几何形态及各种显微结构指标均显著增大；高血压形成和发展阶段，SHR主动脉零应力状态张开角增大；高血压主动脉结构重建例如管壁增厚，胶原纤维不成比例地增加可能导致主动脉可扩张性降低；主动脉的结构重建和力学特性的改变构成了高血压心血管并发症的重要基础。
, 百拇医药
Remodeling and Biomechanical Properties of Thoracic
Aorta in Spontaneously Hypertensive Rats
Jiang Zonglai i Kaihong Yang Xiangqun Zhang Jianliang
(Institute of Biomedical Engineering Second Military Medical University, Shanghai 200433)
Abstract：Morphometry and microstructure of thoracic aorta of spontaneously hypertensive rats (SHR) at different periods before and after hypertension were studied quantitatively by histological method and computer image analysis. We also observed the changes of opening angle in the zero-stress state and the relationship between pressure and diameter in SHR during established hypertension. The results showed that with blood pressure chronically increasing, there was a significant increase in morphometric parameters and microstructure parameters of the thoracic aorta in SHR. The zero-stress state of opening angle in SHR during established hypertension increased significantly. These reults suggest that aortic structural remodeling in hypertension such as thickness of vascular wall and disproportional increase of collagen may lead to decrease in distensibility of the aorta in SHR. The structural remodeling and changes of mechanical properties in aorta may contribute to the important pathophysiology of hypertension-induced complications.
, 百拇医药
Key words：SHR Aorta Opening angle Distensibility Remodeling▲
高血压血管重建包括结构重建和功能重建，血管生物学特性的改变是血管功能重建的主要表现之一。血管结构重建和生物力学特性的改变究竟有何种关系是当前人们关注的问题。从血管零应力状态的角度来探讨高血压血管结构重建和力学特性的关系还不多见。本文在测定了高血压形成前和高血压稳定后SHR胸主动脉结构重建的基础上，离体状态下测定了胸主动脉零应力状态张开角的变化及压力-直径关系，探讨了高血压主动脉结构重建与力学特性改变的关系。
1 材料与方法
1.1 动物与分组
自发性高血压大鼠(spontaneously hyper-tensive rat, SHR)36只，雄性，按鼠龄4周、16周和26周随机分为3组，每组12只。每组再随机分为2小组各6只，分别做主动脉形态结构分析和力学特性分析。选用同龄同种系正常血压的京都种大鼠(Wistar-Kyoto,WKY)36只作为对照组，动物同样随机分为4周、16周和26周3组，每组12只。动物由上海市高血压研究所提供，本校药理教研室动物房按纯系动物要求专人饲养。动物4～5只一笼群养，12 h光照/黑蝉，室温23 ℃～25 ℃，自由摄食进水，标准大鼠饲料由第二军医大学动物所提供。
, 百拇医药
1.2 实验方法与步骤
1.2.1 大鼠血压体重测量 将动物称重、编号，每二周测量一次大鼠体重。MRB-ⅢA电脑大鼠血压心率测量仪(上海市高血压研究所)测量清醒大鼠尾动脉收缩压(4周大鼠除外)。正式实验前测量并记录大鼠体重后，麻醉状态下颈总动脉切开插管，SC-513E心电图机(日本光电株式会社)测定各组动物的颈动脉收缩压。
1.2.2 取材、纤维染色及含量分析 主动脉胸部远侧端插管，用4%多聚甲醛1%戊二醛以实验前所测的颈动脉收缩压压力灌注固定30 min后，分离主动脉胸部周围结缔组织，在膈肌上1 cm处取主动脉胸部一段，长度约1 cm。常规石蜡包埋切片，片厚3 um。分别以酸性茜素蓝染平滑肌，苯胺蓝染胶原纤维，Weigert间苯二酚复红染弹性纤维。每个血管环在周向相互垂直位置取4处包含血管壁各层的测量点，光镜下用计算机图像分析系统测定血管壁厚、内径、外径、中膜平滑肌、胶原纤维及弹性纤维相对面积。
, 百拇医药
1.2.3 主动脉零应力状态的测量 动物断头处死后，以记号笔原位标记主动脉前壁，在胸主动脉起始处取下长度约1 cm的一段血管置于4 ℃氧合(95% O2～5%CO2)Krebs液(pH=7.4)中，将动脉里血冲洗干净后移至氧饱和的20 ℃ Krebs液，沿动脉长轴连续横切成6～8个血管环，在体视显秘镜下拍摄无载荷状态下的血管环。然后将这些血管环从标记腹侧壁沿径向剪开，血管环瞬时张开呈扇形。待20 min后再照相记录血管的零位应力状态。用计算机图像分析系统在照相底片上测量主动脉张开角，以主动脉环内膜中点为顶点，分别向两个断端的内膜处画线，测量两条连线之间的夹角，即为张开角。测两次取平均值。
1.2.4 主动脉的压力-直径关系(P-D关系) 动物断头处死后，标记主动脉在体长度，结扎两侧肋间动脉后取下，将血管两端固定在生物软组织实验台(重庆大学生物工程院研制)上，拉伸动脉段至在体长度，血管一端接压力传感器，压力由动态电阻应变仪放大输入至计算机。再用注射器将Krebs液以恒定速度向动脉内注入和抽出液体，对血管进行0～26KPa范围的加载和卸载，反复5次预调后，再采集2～3个相同压力范围的加载和卸载循环作为P-D的正式数据。由计算机图像分析系统实时记录压力和血管外径。采10个点/min，取平均值。
, 百拇医药
1.2.5 统计学分析 实验结果用均数±标准差(MEAN±SD)表示，用不配对t检验进行显著性分析，多组之间先进行方差分析(ANOVA)，然后再进行两两比较(Newman-Keuls检验)。
2 结 果
2.1 大鼠的血压和体重
4周时，SHR与WKY血压基本相同(P>0.05)。16周时，SHR血压达到高血压水平，16周和26周SHR的血压均显著高于WKY(P<0.01)，见图1。图2显示了SHR和WKY的体重随年龄变化增长的速度基本相同。
图1 不同年龄组SHR和WKY尾动脉收缩压的变化
Fig 1 Changes in tail systolic blood pressure (SBP) with age in SHR and WKY
, 百拇医药
图2 不同年龄组SHR和WKY体重变化
Fig 2 Changes in body weight with age in SHR and WKY
2.2 大鼠主动脉的几何形态学及显微结构成分
4周SHR胸主动脉的外径、内径、壁厚、壁厚/内径及壁面积与WKY比较均无显著差异(P>0.05)，平滑肌、胶原纤维和弹性纤维相对面积也无显著性差异(P>0.05)。在高血压16周和26周不同时相点上，SHR胸主动脉以上各种指标显著大于WKY(P<0.01)，见表1、图3。
表1 不同年龄组SHR和WKY主动脉的几何形态学变化
Table 1 Morphometric parameters of the thoracic aorta of different age groups in SHR and WKY(values are MEAN±SD)
, 百拇医药
4w
16w
26w
Outer diameter(102μm)
SHR
12.0±1.1
18.3±1.7*
18.3±1.5*
WKY
12.2±1.0
15.3±1.4
, 百拇医药
17.2±1.6
Lumen diameter(102μm)
SHR
10.7±0.8
16.3±1.2*
16.2±1.7
WKY
10.9±0.7
13.8±1.4
15.6±1.5
Wall thickness (μm)
, 百拇医药
SHR
65.7±5.8
105.0±9.7*
105.3±12.1*
WKY
65.4±6.0
75.8±5.4
78.5±6.9
Wall-lumen ratio
SHR
0.06±0.0
, http://www.100md.com 0.06±0.0*
0.07±0.01*
WKY
0.06±0.0
0.05±0.00
0.05±0.01
Area of wall(105μm2)
SHR
2.3±0.2
5.4±0.3*
5.7±0.4*
, 百拇医药
WKY
2.4±0.2
3.4±0.2
4.1±0.3
*与WKY相比有显著差异，P<0.01；*Compared with WKY,P<0.01
图3 不同年龄组SHR和WKY主动脉显微结构成分变化
Fig 3 Changes of microstructure in the aorta of different age groups in SHR and WKY
2.3 大鼠主动脉的零应力状态
, 百拇医药
以血管的张开角表示其零应力状态特征。SHR与WKY比较，4周时，SHR胸主动脉张开角与WKY没有显著差别；16周和26周，SHR张开角显著大于WKY(P<0.01，t检验)。从4周到26周SHR和WKY张开角均增大显著(P<0.05，方差分析)，见图4。
2.4 大鼠主动脉的P-D关系
由于血管直径随动物个体的不同存在差异，为了便于数学处理，采用无量纲化方 法，引入直径变化比D/D6[1]。其中D是SHR和WKY主动脉在不同压力下的直径；D6为SHR和WKY在压力为6KPa时主动脉的直径。图5为SHR和WKY主动脉的P-D关系，纵坐标为主动脉直径变化比D/D6，横坐标为压力P。由该图可见，随压力P的增大，P-D曲线的斜率越来越小，反映出血管的可扩张性越来越小。待压力达到约21 kPa时，SHR与WKY P-D曲线的斜率接近于零，即主动脉达到最大扩张。对于同样长度的血管段来说，在同样压力P的作用下，WKY的P-D曲线的斜率大于SHR，这说明SHR血管弹性较WKY差。
, 百拇医药
图4 不同年龄组SHR和WKY主动脉张开角变化
Fig 4 Changes of opening angle in the aorta of different age groups in SHR and WKY
图5 SHR和WKY主动脉的压力-直径关系曲线
Fig 5 Relationship between pressure and diameter of the aorta in SHR and WKY
SHR与WKY主动脉P-D均具有非线性特征，应用曲线方法进行拟合，得出：
D/D6＝A-β-1 (1)
, http://www.100md.com
当6KPa6/β，方程(1)可以写成：
D/D6=A-D6(αP)-1 (2)
其中：常数A为动脉压趋向于最大时的直径比；α为血管弹性变形系数，表示动脉压每改变1KPa，相应的血管直径在D6基础上的变化的实际值，该系数在分析动脉血流量时常用。16周SHR和WKY主动脉的力学性常数见表2：
表2 16周SHR和WKY主动脉的力学特性常数
Table 2 The mechanical property parameters of the aorta at 16 weeks of age in SHR and WKY
, 百拇医药 A
β
103Pa
α
10-6m。Pa-1
Correlation coefficient
r
SHR
1.413
2.621
0.725
0.959
, 百拇医药
WKY
1.462
2.993
0.735
0.937
相关系数检验P<0.01
Significance test for coorelation coefficient, P<0.01
由表2可知，16周SHR和WKY主动脉的力学特性常数有差异。WKY主动脉的α值大于SHR，说明动脉压每改变1 kPa时，WKY主动脉直径在D6的基础上变化的实际值大于SHR，这也表明WKY主动脉弹性较SHR好，可扩张性相对较大。
, http://www.100md.com 3 讨 论
(1)应力、生长和重建：血液在血管中流动时，血压在血管壁上产生应力。在正常的生理范围内，血管是在最佳应力状态下运行的，这种适应性根源于血管应力生长的相互作用[2]。血管去除外加负载后，其内外压力和纵向压力为零，此状态称为无负载状态(no-load state)，然而血管壁内的残余应力仍然存在，若将血管壁纵向切开，血管环会自动张开呈不同弧度，这种血管环释放残余应力后的状态称为零应力状态(zero-stress state)，血管零应力状态常用张开角来描述[3]。Fung在描述血管零应力状态的基础上又提出了一个新的应力-生长法则，即包括细胞和细胞外间质的生长和消蚀在内的血管重建过程与血管中的应力状态密切相关[3]。血管的生长决定于应力和应变。该法则可以用一个方程式来表示：m=C(s-a)k1(b-s)k2(c-s)k3。其中：m是生长速率，s是应力，C、k1、k2、k3、a、b和c是常数。取a点为正常的生理状态，在平衡点a的附近，m正比于s-a。生理状态即s=a时，应力和生长达到平衡，血管形态保持相对稳定。高血压时，这种平衡关系被打破，应力s增大，则m增大，即组织的生长率随加于组织的应力而变化，导致血管中膜平滑肌、胶原纤维和弹性纤维过度以生长并表现出非均匀性，张开角增大。张开角的变化是由m的累积作用造成的。由此可见，平衡的生理状态时，生长率为零，若 应力大于这些平衡点时，组织就会生长，高血压时高应力状态，生长则表现出非均匀性重建，而这种重建又导致血管组织内部的应力重新分布，应力-生长-重建紧密联系。
, 百拇医药
结合主动脉重建指标还可以看出，16周和26周的SHR壁厚/内径值均显著大于WKY。已知壁厚/内径的比值是血管壁应力分布分析中的重要参数，它的增大反映了4周～26周血压升高的过程中，在由于生长造成的本身应力场的改变和外部应力增高的作用下，SHR血管壁应力分布不一致，导致内外壁生长的速度不均匀，内壁生长速度大于外壁，造成内壁的周向应变大于外壁，由于非线性的应力-应变关系，因而内壁的应力增大，张开角增大。WKY主动脉正常生长的过程中，内径外径成比例相应增长，即内外壁生长的速度是一致的，因此壁厚/内径不变。WKY从4周～26周张开角的增大(P<0.05，方差分析)，则反映了主动脉的正常生理过程中的血管重建。而对SHR而言，主动脉的重建是年龄增长和血压逐步升高综合作用的结果，其中，高血压是更主要的因素。
(2)研究表明：主动脉弹性降低将导致血流特点及心脏负荷发生变化，主动脉结构和功能异常对心室肥厚的发生和结构重建产生直接的影响[4]。本文实验结果表明，在同一压力下，SHR主动脉的扩张性均较WKY明显下降，同时SHR最大扩张性降低，说明SHR主动脉较WKY弹性下降，硬度增高。高血压导致的主动脉结构重建可以从一个侧面来解释这一功能的改变。SHR血压发展的过程中，主动脉各种显微结构成分重建导致主动脉肥厚。已知血管壁的平滑肌、胶原纤维和弹性纤维的含量和空间构型是决定血管功能和生物力学性质的重要因素。动脉的力学特性与管壁的胶原纤维与弹性纤维含量比(C/E比值)密切相关，C/E比值常作为反映血管的硬度指标，C/E比值高，弹性模量大，动脉管壁硬度就大[5-6]。本文结果中，高血压时期的16周SHR的C/E值为0.94，WKY的C/E为0.84，SHR的C/E值显著大于WKY(P<0.05)，说明SHR主动脉胶原纤维含量相对较多，弹性模量较大，因此血管的硬度增加，弹性降低。长期的动脉高压导致主动脉僵硬程度增高又势必造成应力对血管壁的直接作用增加，从而可能改变血管壁的通透性，使血液某些成分进入血管壁，促进动脉粥样硬化病变的形成[7]。可见，动脉压力对血管壁的作用以及高血压引起血管壁本身力学特性的改变是动脉粥样硬化发病机理中的一个方面。
, 百拇医药
可以看出，高血压主动脉的结构重建与其生物力学特性的改变有密切的联系。SHR主动脉零应力状态下张开角增大体现出高血压血管壁的非均匀生长。应力增高引起的高血压主动脉结构重建又直接导致血管功能发生改变，例如主动脉弹性降低，硬度增高。这一功能的改变削弱了主动脉的弹性腔作用，导致心室收缩末期张力增高。如果这种情况长期未能得到改善，则最终引起心脏肥厚和心功能不全，并且加速动脉粥样硬化的发展，导致血压进一步升高，出现各靶器官的损害，造成恶性循环。所以，对高血压的治疗不仅要使血压降低到正常水平，重要的是改善血管的结构，同时恢复血管的功能。■
基金项目：家自然科学基金资助项目(39672072)
参考文献：
[1]姜宗来，何光篪，王公瑞.狗冠状动脉的生物力学特性Ⅱ、心外膜下各级分支的压力-直径关系.中国生物医学工程学报，1992；11∶7
, 百拇医药
[2]Liu SQ, Fung YC. Zero-stress state of arteries. J Biomech Eng, 1988;110∶82
[3]Fung YC. Biomechanics. Motion, Flow, Stress, and Growth. New York:Spring-verlag,1990∶499-537
[4Safar ME, Toto MOukouo JJ, Bouthier JA et al.Arterial hemodynamics, cardiac hypertrophy, and antihypertensive treatment. Circulation, 1987;75∶Ⅰ-156
[5]姜宗来，何光篪.犬冠状动脉及有关动、静脉显微结构成分的定量分析.解剖学报，1990；21∶350
[6]Fischer GM, Liaurad JG. Collagen and elastic content in canine arteries from functions different vascular beds. Circ Res, 1966;19∶396
[7]姜宗来，何光篪.狗冠状动脉的生物力学特性Ⅲ.静态弹性模量与血管结构及其临床意义.第三军医大学学报，1989；11(4)∶252
收稿日期：1998-10-26, http://www.100md.com
单位：姜宗来(第二军医大学 生物医学工程研究所，上海 200433)；冀凯宏(第二军医大学 组胚教研室，上海 200433；杨向群(第二军医大学 解剖学教研室，上海 200433)；章建梁(第二军医大学 长海医院心血管内科)
关键词：自发性高血压大鼠；主动脉；张开角；可扩张性；血管重建
生物医学工程学杂志000119 摘 要：选取自发性高血压大鼠SHR在高血压形成前后的不同时相点，采用组织形态学方法结合计算机图像分析，对SHR大鼠胸主动脉几何形态及纤维结构进行了形态定量学研究，测定了SHR胸主动脉零应力状态张开角的变化及压力-直径关系。结果表明，随着血压增高，SHR主动脉几何形态及各种显微结构指标均显著增大；高血压形成和发展阶段，SHR主动脉零应力状态张开角增大；高血压主动脉结构重建例如管壁增厚，胶原纤维不成比例地增加可能导致主动脉可扩张性降低；主动脉的结构重建和力学特性的改变构成了高血压心血管并发症的重要基础。
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Remodeling and Biomechanical Properties of Thoracic
Aorta in Spontaneously Hypertensive Rats
Jiang Zonglai i Kaihong Yang Xiangqun Zhang Jianliang
(Institute of Biomedical Engineering Second Military Medical University, Shanghai 200433)
Abstract：Morphometry and microstructure of thoracic aorta of spontaneously hypertensive rats (SHR) at different periods before and after hypertension were studied quantitatively by histological method and computer image analysis. We also observed the changes of opening angle in the zero-stress state and the relationship between pressure and diameter in SHR during established hypertension. The results showed that with blood pressure chronically increasing, there was a significant increase in morphometric parameters and microstructure parameters of the thoracic aorta in SHR. The zero-stress state of opening angle in SHR during established hypertension increased significantly. These reults suggest that aortic structural remodeling in hypertension such as thickness of vascular wall and disproportional increase of collagen may lead to decrease in distensibility of the aorta in SHR. The structural remodeling and changes of mechanical properties in aorta may contribute to the important pathophysiology of hypertension-induced complications.
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Key words：SHR Aorta Opening angle Distensibility Remodeling▲
高血压血管重建包括结构重建和功能重建，血管生物学特性的改变是血管功能重建的主要表现之一。血管结构重建和生物力学特性的改变究竟有何种关系是当前人们关注的问题。从血管零应力状态的角度来探讨高血压血管结构重建和力学特性的关系还不多见。本文在测定了高血压形成前和高血压稳定后SHR胸主动脉结构重建的基础上，离体状态下测定了胸主动脉零应力状态张开角的变化及压力-直径关系，探讨了高血压主动脉结构重建与力学特性改变的关系。
1 材料与方法
1.1 动物与分组
自发性高血压大鼠(spontaneously hyper-tensive rat, SHR)36只，雄性，按鼠龄4周、16周和26周随机分为3组，每组12只。每组再随机分为2小组各6只，分别做主动脉形态结构分析和力学特性分析。选用同龄同种系正常血压的京都种大鼠(Wistar-Kyoto,WKY)36只作为对照组，动物同样随机分为4周、16周和26周3组，每组12只。动物由上海市高血压研究所提供，本校药理教研室动物房按纯系动物要求专人饲养。动物4～5只一笼群养，12 h光照/黑蝉，室温23 ℃～25 ℃，自由摄食进水，标准大鼠饲料由第二军医大学动物所提供。
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1.2 实验方法与步骤
1.2.1 大鼠血压体重测量 将动物称重、编号，每二周测量一次大鼠体重。MRB-ⅢA电脑大鼠血压心率测量仪(上海市高血压研究所)测量清醒大鼠尾动脉收缩压(4周大鼠除外)。正式实验前测量并记录大鼠体重后，麻醉状态下颈总动脉切开插管，SC-513E心电图机(日本光电株式会社)测定各组动物的颈动脉收缩压。
1.2.2 取材、纤维染色及含量分析 主动脉胸部远侧端插管，用4%多聚甲醛1%戊二醛以实验前所测的颈动脉收缩压压力灌注固定30 min后，分离主动脉胸部周围结缔组织，在膈肌上1 cm处取主动脉胸部一段，长度约1 cm。常规石蜡包埋切片，片厚3 um。分别以酸性茜素蓝染平滑肌，苯胺蓝染胶原纤维，Weigert间苯二酚复红染弹性纤维。每个血管环在周向相互垂直位置取4处包含血管壁各层的测量点，光镜下用计算机图像分析系统测定血管壁厚、内径、外径、中膜平滑肌、胶原纤维及弹性纤维相对面积。
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1.2.3 主动脉零应力状态的测量 动物断头处死后，以记号笔原位标记主动脉前壁，在胸主动脉起始处取下长度约1 cm的一段血管置于4 ℃氧合(95% O2～5%CO2)Krebs液(pH=7.4)中，将动脉里血冲洗干净后移至氧饱和的20 ℃ Krebs液，沿动脉长轴连续横切成6～8个血管环，在体视显秘镜下拍摄无载荷状态下的血管环。然后将这些血管环从标记腹侧壁沿径向剪开，血管环瞬时张开呈扇形。待20 min后再照相记录血管的零位应力状态。用计算机图像分析系统在照相底片上测量主动脉张开角，以主动脉环内膜中点为顶点，分别向两个断端的内膜处画线，测量两条连线之间的夹角，即为张开角。测两次取平均值。
1.2.4 主动脉的压力-直径关系(P-D关系) 动物断头处死后，标记主动脉在体长度，结扎两侧肋间动脉后取下，将血管两端固定在生物软组织实验台(重庆大学生物工程院研制)上，拉伸动脉段至在体长度，血管一端接压力传感器，压力由动态电阻应变仪放大输入至计算机。再用注射器将Krebs液以恒定速度向动脉内注入和抽出液体，对血管进行0～26KPa范围的加载和卸载，反复5次预调后，再采集2～3个相同压力范围的加载和卸载循环作为P-D的正式数据。由计算机图像分析系统实时记录压力和血管外径。采10个点/min，取平均值。
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1.2.5 统计学分析 实验结果用均数±标准差(MEAN±SD)表示，用不配对t检验进行显著性分析，多组之间先进行方差分析(ANOVA)，然后再进行两两比较(Newman-Keuls检验)。
2 结 果
2.1 大鼠的血压和体重
4周时，SHR与WKY血压基本相同(P>0.05)。16周时，SHR血压达到高血压水平，16周和26周SHR的血压均显著高于WKY(P<0.01)，见图1。图2显示了SHR和WKY的体重随年龄变化增长的速度基本相同。
图1 不同年龄组SHR和WKY尾动脉收缩压的变化
Fig 1 Changes in tail systolic blood pressure (SBP) with age in SHR and WKY
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图2 不同年龄组SHR和WKY体重变化
Fig 2 Changes in body weight with age in SHR and WKY
2.2 大鼠主动脉的几何形态学及显微结构成分
4周SHR胸主动脉的外径、内径、壁厚、壁厚/内径及壁面积与WKY比较均无显著差异(P>0.05)，平滑肌、胶原纤维和弹性纤维相对面积也无显著性差异(P>0.05)。在高血压16周和26周不同时相点上，SHR胸主动脉以上各种指标显著大于WKY(P<0.01)，见表1、图3。
表1 不同年龄组SHR和WKY主动脉的几何形态学变化
Table 1 Morphometric parameters of the thoracic aorta of different age groups in SHR and WKY(values are MEAN±SD)
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4w
16w
26w
Outer diameter(102μm)
SHR
12.0±1.1
18.3±1.7*
18.3±1.5*
WKY
12.2±1.0
15.3±1.4
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17.2±1.6
Lumen diameter(102μm)
SHR
10.7±0.8
16.3±1.2*
16.2±1.7
WKY
10.9±0.7
13.8±1.4
15.6±1.5
Wall thickness (μm)
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SHR
65.7±5.8
105.0±9.7*
105.3±12.1*
WKY
65.4±6.0
75.8±5.4
78.5±6.9
Wall-lumen ratio
SHR
0.06±0.0
, http://www.100md.com 0.06±0.0*
0.07±0.01*
WKY
0.06±0.0
0.05±0.00
0.05±0.01
Area of wall(105μm2)
SHR
2.3±0.2
5.4±0.3*
5.7±0.4*
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WKY
2.4±0.2
3.4±0.2
4.1±0.3
*与WKY相比有显著差异，P<0.01；*Compared with WKY,P<0.01
图3 不同年龄组SHR和WKY主动脉显微结构成分变化
Fig 3 Changes of microstructure in the aorta of different age groups in SHR and WKY
2.3 大鼠主动脉的零应力状态
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以血管的张开角表示其零应力状态特征。SHR与WKY比较，4周时，SHR胸主动脉张开角与WKY没有显著差别；16周和26周，SHR张开角显著大于WKY(P<0.01，t检验)。从4周到26周SHR和WKY张开角均增大显著(P<0.05，方差分析)，见图4。
2.4 大鼠主动脉的P-D关系
由于血管直径随动物个体的不同存在差异，为了便于数学处理，采用无量纲化方 法，引入直径变化比D/D6[1]。其中D是SHR和WKY主动脉在不同压力下的直径；D6为SHR和WKY在压力为6KPa时主动脉的直径。图5为SHR和WKY主动脉的P-D关系，纵坐标为主动脉直径变化比D/D6，横坐标为压力P。由该图可见，随压力P的增大，P-D曲线的斜率越来越小，反映出血管的可扩张性越来越小。待压力达到约21 kPa时，SHR与WKY P-D曲线的斜率接近于零，即主动脉达到最大扩张。对于同样长度的血管段来说，在同样压力P的作用下，WKY的P-D曲线的斜率大于SHR，这说明SHR血管弹性较WKY差。
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图4 不同年龄组SHR和WKY主动脉张开角变化
Fig 4 Changes of opening angle in the aorta of different age groups in SHR and WKY
图5 SHR和WKY主动脉的压力-直径关系曲线
Fig 5 Relationship between pressure and diameter of the aorta in SHR and WKY
SHR与WKY主动脉P-D均具有非线性特征，应用曲线方法进行拟合，得出：
D/D6＝A-β-1 (1)
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当6KPa
D/D6=A-D6(αP)-1 (2)
其中：常数A为动脉压趋向于最大时的直径比；α为血管弹性变形系数，表示动脉压每改变1KPa，相应的血管直径在D6基础上的变化的实际值，该系数在分析动脉血流量时常用。16周SHR和WKY主动脉的力学性常数见表2：
表2 16周SHR和WKY主动脉的力学特性常数
Table 2 The mechanical property parameters of the aorta at 16 weeks of age in SHR and WKY
, 百拇医药 A
β
103Pa
α
10-6m。Pa-1
Correlation coefficient
r
SHR
1.413
2.621
0.725
0.959
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WKY
1.462
2.993
0.735
0.937
相关系数检验P<0.01
Significance test for coorelation coefficient, P<0.01
由表2可知，16周SHR和WKY主动脉的力学特性常数有差异。WKY主动脉的α值大于SHR，说明动脉压每改变1 kPa时，WKY主动脉直径在D6的基础上变化的实际值大于SHR，这也表明WKY主动脉弹性较SHR好，可扩张性相对较大。
, http://www.100md.com 3 讨 论
(1)应力、生长和重建：血液在血管中流动时，血压在血管壁上产生应力。在正常的生理范围内，血管是在最佳应力状态下运行的，这种适应性根源于血管应力生长的相互作用[2]。血管去除外加负载后，其内外压力和纵向压力为零，此状态称为无负载状态(no-load state)，然而血管壁内的残余应力仍然存在，若将血管壁纵向切开，血管环会自动张开呈不同弧度，这种血管环释放残余应力后的状态称为零应力状态(zero-stress state)，血管零应力状态常用张开角来描述[3]。Fung在描述血管零应力状态的基础上又提出了一个新的应力-生长法则，即包括细胞和细胞外间质的生长和消蚀在内的血管重建过程与血管中的应力状态密切相关[3]。血管的生长决定于应力和应变。该法则可以用一个方程式来表示：m=C(s-a)k1(b-s)k2(c-s)k3。其中：m是生长速率，s是应力，C、k1、k2、k3、a、b和c是常数。取a点为正常的生理状态，在平衡点a的附近，m正比于s-a。生理状态即s=a时，应力和生长达到平衡，血管形态保持相对稳定。高血压时，这种平衡关系被打破，应力s增大，则m增大，即组织的生长率随加于组织的应力而变化，导致血管中膜平滑肌、胶原纤维和弹性纤维过度以生长并表现出非均匀性，张开角增大。张开角的变化是由m的累积作用造成的。由此可见，平衡的生理状态时，生长率为零，若 应力大于这些平衡点时，组织就会生长，高血压时高应力状态，生长则表现出非均匀性重建，而这种重建又导致血管组织内部的应力重新分布，应力-生长-重建紧密联系。
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结合主动脉重建指标还可以看出，16周和26周的SHR壁厚/内径值均显著大于WKY。已知壁厚/内径的比值是血管壁应力分布分析中的重要参数，它的增大反映了4周～26周血压升高的过程中，在由于生长造成的本身应力场的改变和外部应力增高的作用下，SHR血管壁应力分布不一致，导致内外壁生长的速度不均匀，内壁生长速度大于外壁，造成内壁的周向应变大于外壁，由于非线性的应力-应变关系，因而内壁的应力增大，张开角增大。WKY主动脉正常生长的过程中，内径外径成比例相应增长，即内外壁生长的速度是一致的，因此壁厚/内径不变。WKY从4周～26周张开角的增大(P<0.05，方差分析)，则反映了主动脉的正常生理过程中的血管重建。而对SHR而言，主动脉的重建是年龄增长和血压逐步升高综合作用的结果，其中，高血压是更主要的因素。
(2)研究表明：主动脉弹性降低将导致血流特点及心脏负荷发生变化，主动脉结构和功能异常对心室肥厚的发生和结构重建产生直接的影响[4]。本文实验结果表明，在同一压力下，SHR主动脉的扩张性均较WKY明显下降，同时SHR最大扩张性降低，说明SHR主动脉较WKY弹性下降，硬度增高。高血压导致的主动脉结构重建可以从一个侧面来解释这一功能的改变。SHR血压发展的过程中，主动脉各种显微结构成分重建导致主动脉肥厚。已知血管壁的平滑肌、胶原纤维和弹性纤维的含量和空间构型是决定血管功能和生物力学性质的重要因素。动脉的力学特性与管壁的胶原纤维与弹性纤维含量比(C/E比值)密切相关，C/E比值常作为反映血管的硬度指标，C/E比值高，弹性模量大，动脉管壁硬度就大[5-6]。本文结果中，高血压时期的16周SHR的C/E值为0.94，WKY的C/E为0.84，SHR的C/E值显著大于WKY(P<0.05)，说明SHR主动脉胶原纤维含量相对较多，弹性模量较大，因此血管的硬度增加，弹性降低。长期的动脉高压导致主动脉僵硬程度增高又势必造成应力对血管壁的直接作用增加，从而可能改变血管壁的通透性，使血液某些成分进入血管壁，促进动脉粥样硬化病变的形成[7]。可见，动脉压力对血管壁的作用以及高血压引起血管壁本身力学特性的改变是动脉粥样硬化发病机理中的一个方面。
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可以看出，高血压主动脉的结构重建与其生物力学特性的改变有密切的联系。SHR主动脉零应力状态下张开角增大体现出高血压血管壁的非均匀生长。应力增高引起的高血压主动脉结构重建又直接导致血管功能发生改变，例如主动脉弹性降低，硬度增高。这一功能的改变削弱了主动脉的弹性腔作用，导致心室收缩末期张力增高。如果这种情况长期未能得到改善，则最终引起心脏肥厚和心功能不全，并且加速动脉粥样硬化的发展，导致血压进一步升高，出现各靶器官的损害，造成恶性循环。所以，对高血压的治疗不仅要使血压降低到正常水平，重要的是改善血管的结构，同时恢复血管的功能。■
基金项目：家自然科学基金资助项目(39672072)
参考文献：
[1]姜宗来，何光篪，王公瑞.狗冠状动脉的生物力学特性Ⅱ、心外膜下各级分支的压力-直径关系.中国生物医学工程学报，1992；11∶7
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[2]Liu SQ, Fung YC. Zero-stress state of arteries. J Biomech Eng, 1988;110∶82
[3]Fung YC. Biomechanics. Motion, Flow, Stress, and Growth. New York:Spring-verlag,1990∶499-537
[4Safar ME, Toto MOukouo JJ, Bouthier JA et al.Arterial hemodynamics, cardiac hypertrophy, and antihypertensive treatment. Circulation, 1987;75∶Ⅰ-156
[5]姜宗来，何光篪.犬冠状动脉及有关动、静脉显微结构成分的定量分析.解剖学报，1990；21∶350
[6]Fischer GM, Liaurad JG. Collagen and elastic content in canine arteries from functions different vascular beds. Circ Res, 1966;19∶396
[7]姜宗来，何光篪.狗冠状动脉的生物力学特性Ⅲ.静态弹性模量与血管结构及其临床意义.第三军医大学学报，1989；11(4)∶252
收稿日期：1998-10-26, http://www.100md.com