聚己内酯在体内的降解、吸收和排泄
作者：宋存先 王彭延 孙洪范 施化莲 杨菁 崔秀敏 史瑞文
单位：宋存先(中国协和医科大学 生物医学工程研究所，天津 300192)；王彭延(中国协和医科大学 生物医学工程研究所，天津 300192)；孙洪范(中国协和医科大学 生物医学工程研究所，天津 300192)；施化莲(中国协和医科大学 生物医学工程研究所，天津 300192)；杨菁(中国协和医科大学 生物医学工程研究所，天津 300192)；崔秀敏(中国协和医科大学 生物医学工程研究所，天津 300192)；史瑞文(中国协和医科大学 生物医学工程研究所，天津 300192)
关键词：聚己内酯；生物降解；缓释体系；长效避孕；皮下埋植剂
生物医学工程学杂志000108 摘 要：研究了聚己内酯(PCL)在大鼠体内的降解，结果表明起始分子量6.6万的聚己内酯胶囊在体内可完整存在两年，两年中分子量逐渐下降，两年后降解为低分子量。用氚标记低分子量聚己内酯植入大鼠皮下，测定其吸收和排泄，结果表明植入15 d后在血中开始测出放射性，同时在粪尿中开始出现放射性排出物。165 d后血中放射性基本消失，从粪尿中累积排出给入量的92%，植入后60 d及165 d各脏器中放射性分布全部接近本底水平。证明该材料不在体内积蓄，排泄完全。
, 百拇医药
The in Vivo Degradation, Adsorption and
Excretion of Poly(ε-caprolactone)
Song Cunxian Wang Pengyan Sun Hongfan Shi Hualian
Yang Qing Cui Xiumin Shi Ruiwen
(Institute of Biomedical Engineering, Peking Union Medical College, Tianjin 300192)
Abstract：The in vivo degradation of poly(ε-caprolactone(PCL) was studied in rats. The results showed that the PCL capsules with an initial molecualr weight of 66,000 stayed intact in vivo for 2 years, although the molecular weight of the capsules gradually declined during the two-year implantation. It then degraded into low molecular wight pieces with the extension of the implantation. Tritium-labeled low molecular weight PCL was subcutaneously implanted in rats to further investigate the absorption and excretion of the material. The radioactivity was first detected in blood 15 days post the implantation. At the same time radioactive excreta were recovered from feces and urine. An accumulative 92% of the implanted radioactive dosage was excreted from feces and urine 135 days post the implantation. In the meanwhile, the blood radioactivity dropped to the background level. Radioactivity in the organs was all close to the background level indicating that the material did not cumulate in body tissue and could be completely excreted.
, 百拇医药
Key words：Poly(ε-caprolactone) Biodegradation Sustained release Long-acting contraception Subcutaneous implant▲
1 前 言
聚己内酯具有生物降解性、药物透过性、生物相容性以及原料易得等优点，是被广泛研究的生物降解性控释载体，用聚己内酯制成的左炔诺孕酮长效埋植剂Capronor[1]在美国已经完成了Ⅱ期临床，但Capronor使用了液态增释剂，引起药物的泄漏和保存不稳定等问题。我们用含10% Pluronic F68(F68)的聚己内酯制成长效抗生育埋植剂CaproF，F68在体液中被溶出后形成多微孔结构，使药物释放速率比单纯的聚己内酯提高了30%，因而不用液态增释剂即可达到与Capronor相同的药物释放性能，同时克服了Capronor保存不稳定的问题。我们对CaproF体外、体内药物释放动力学和药代动力学的研究证明了它具有长期稳定释放药物的作用，在体内可维持两年稳定的血药浓度，本课题旨在研究聚己内酯埋植剂的降解和是否能完全被排出体外。
, 百拇医药
2 材料与方法
2.1 材料
聚己内酯：实验室合成，分子量6.6万，制成长3.0 cm的胶囊状埋植剂，方法见文献[2]。
3H-聚己内酯：由中国原子能科学研究院提供，分子量为3 000的聚己内酯经氚气曝射2个星期后除尽游离氚得3H-聚己内酯的氯仿-甲醇溶液，比浓度0.78mci/ml，比活度0.93 mci/mg，总放射性强度为4.65 mci，放化纯度≥95%。
乙二醇乙醚：天津化学试剂一厂，化学纯
2.2 实验方法
2.2.1 聚己内酯胶囊体内降解的测定 主要研究内容包括测定分子量随时间的下降和观察形状的变化。采用雌性Wistar大鼠，体重200 g左右，随机分组，每组6只，每只大鼠背部皮下经套针注射法植入聚己内酯胶囊一根。定期处死一组动物，手术取出胶囊，观察外形并用特性粘度法测定分子量。采用乌式粘度计，三氯甲烷溶液30 ℃±0.1 ℃测定特性粘度：
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[η]=[2(ηsp-1nηr)]1/2/C
由特性粘度[η]计算平均分子量M：
[η]=1.298×10-4×M0.828
2.2.2 低分子量聚己内酯的吸收和排泄实验 健康性成熟雌性Wistar大鼠，由中国人民解放军军事医学科学院第四研究所提供。体重185±3 g，11只分别置5个代谢笼内。
3H-聚己内酯的植入：以乙二醇乙醚为溶剂温热配制成650 μci/mlr的3H-聚己内酯，大鼠背部剪毛，生理盐水洗净，皮下注射植入，剂量0.1 ml(65mci)/只。
尿粪样品的收集和处理：于植入后每天分别收集尿及粪，共收集135 d，分9个时间段测定放射性，每次将该时间段内每天收集的粪加在一起，红外线干燥研磨混匀取10 mg，加甲酸及H2O2各0.2 ml，辛醇二滴，于80 ℃水溶消化1 h后，自然冷至室温，加甲苯-无水乙醇闪烁液测量。尿亦加在一起混匀，取200 μl，直接加闪烁液测放射性。
, 百拇医药
血浆样品的处理：定时于大鼠眼后静脉丛取血，3 000 r/min离心15 min，取血浆10 μl，加甲酸及H2O2各0.1 ml，辛酸一滴，消化后加甲苯闪烁液测其放射性。
组织脏器处理：于植入后60 d解剖动物5只，165 d后解剖6只，取心、肝、脾、肺、肾、胃、十二指肠、脑、卵巢及子宫，取湿重组织各10 mg，加甲酸及H2O2各0.1 ml及辛酯一滴，消化后加甲苯-无水乙醇闪烁液测其放射性。
放射性测量：用Beckman Ls-9800液体闪烁谱仪，每个样品加闪烁液5 ml，以H数为自动淬灭校正，直接得每分钟衰变数Dpm。
3 实验结果
3.1 聚己内酯埋植剂植入体内后分子量随时间的变化
, 百拇医药
分子量随时间的变化示于图1。从图1可看到，PCL在体内分子量随植入时间延长而逐渐下降，分子量的对数值与时间成直线关系，说明降解机理属于酯键水解断裂[1]。植入480 d时，分子量由6.6万降为2.4万，两年时降为1.5万，30个月时降为0.8万。植入部位拍摄的照片表明12个月和16个月时，胶囊的外形仍完好，周围有轻微的结缔组织附着层；两年时大部分胶囊仍完好，部分出现轻微的裂痕，用手触之易碎。30个月变为碎片，36个月时无法回收。
图1 大鼠体内PCL的分子量随时间的变化
Fig 1 Molecular weight change of PCL in vivo
3.2 3H-聚己内酯大鼠皮下包埋后的吸收、分布和排泄
, 百拇医药
3.2.1 血中放射性浓度与时间的关系 大鼠背部皮下植入后于不同时间自眼后静脉丝取血测其放射性，共做12个时间点，结果示于表1。结果表明，植入后15 d血浆中即可测出放射性，为811±108 Dpm，植入后第45 d放射性达高峰2253±130 Dpm，135 d时明显下降，直到165 d后下降至本底水平。
表1 3H-聚己内酯大鼠皮下埋植后不同时间血中检测出的放射性浓度
Table 1 The blood radioactivity in rats after subcutaneous implantation of 3H-labeled PCL Time(day) post implantation
Blood radioactivity(DPM)
15
, 百拇医药
811±100
25
1141±230
35
1883±271
45
2253±210
65
2140±283
75
1693±294
95
1478±196
, http://www.100md.com
115
1204±233
135
343±83
145
281±73
155
210±58
165
130±28
3.2.2 脏器放射性分布[3] 结果见表2。表2 3H-聚己内酯大鼠皮下埋植后脏器中放射性分布(
±s,n=5)
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Table 2 The body distribution of radioactivity after implantation of 3H-labeled PCL in rats(±s,n=5) Organs
60 days postimplantation
165 days post
implantation
heart
159±35
139±30
liver
, 百拇医药
185±82
129±20
spleen
120±51
109±17
lung
81±20
114±14
kidney
100±45
110±17
stomach
, http://www.100md.com 133±30
59±10
intestine
100±27
79±13
brain
75±18
23±7
ovary
10±4
30±1
uterus
19±3
, http://www.100md.com
14±3
结果表明3H-聚己内酯大鼠皮下植入后60 d及165 d在各脏器中的分布基本一致，大部分测量结果在本底水平，脏器中放射性极少。
3.2.3 粪、尿中的放射性排泄 大鼠植入后置代谢笼中，每天分别收集尿和粪，于一定时间测其放射性，共测9次，结果示于表3。由表3可见，3H-聚己内酯大鼠背部皮下植入后15 d在粪尿中即出现排泄，植入后65 d即排出给予量的56.4%，表明排泄较快，135 d后尿、粪总排泄率为91.7%，可见排泄比较完全。表3 3H-聚己内酯大鼠皮下植入后不同时间放射性排泄
Table 3 Radioactive excretion after subcutaneous implantation of 3H-labeled PCL in rats Time
, http://www.100md.com
(day)
Cumulate excretion(%)(n=5)
Urine
Feces
Total
15
1.40
16.84
18.24
25
1.54
18.10
, http://www.100md.com
19.64
30
2.42
33.93
36.35
40
2.72
39.71
42.43
60
2.85
53.57
56.42
, 百拇医药
75
3.10
56.57
59.67
95
3.39
86.12
89.51
115
3.50
87.66
91.16
135
, http://www.100md.com
3.80
87.88
91.68
4 讨 论
Pitt和Schindler[1]提出聚己内酯在体内的降解分两个阶段进行，第一阶段表现为分子量不断下降，但不发生形变和失重。第二阶段是指分子量降至5000以后，材料开始变为碎片并发生失重，此后逐渐被肌体吸收和排泄。Pitt的研究还发现PCL在体内第一阶段分子量下降速度与体外在40 ℃水中的水解速度完全相同，其降解动力学符合酯类水解的一级速率方程，因此可确定聚己内酯在体内的降解机理主要是酯链水解导致的大分子链断开，表现为分子量下降。
我们的研究结果也表明，聚己内酯植入体内后分子量下降与时间成直线关系，降解速率符合酯类水解的一级速度定律。我们还观察到，分子量为2.4万时(480 d)胶囊仍完整并具有一定强度；当分子量降为1.5万(720 d)时，胶囊的外形基本未发生变化，但开始出现裂痕；当分子量小于0.8万时胶囊完全失去强度并变为碎片，上述观察符合Pitt等人提出的第一阶段降解规律。如果要制作有效期为两年的长效抗生育埋植剂，应保证胶囊在体内两年中保持形状不破碎。基于以上事实，我们认为制作埋植剂的PCL的起始分子量应大于6.6万，才能使胶囊植入体内两年后的分子量高于1.5万。
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Pitt等人在细胞水平上观察了低分子量聚己内酯在体内被吸收的过程，结果表明聚己内酯的碎片最后是被吞噬细胞和巨细胞吞噬而消化吸收的。研究结论认为，聚己内酯第二阶段的降解机制主要在细胞内吞噬。本研究用3H标记的低分子量(分子量3000左右)PCL植入大鼠皮下，进行了5个月的试验观察，通过跟踪血液中放射性浓度、脏器中的放射性分布以及收集从粪尿中排出的放射性总量，确定在体内降解为低分子量以后PCL的吸收和排出情况。结果表明，分子量3000的3H-聚己内酯皮下植入后，15 d开始在血浆中测得放射性，45 d后血中放射性达最高峰，135 d后显著下降，165 d后基本消失。排泄实验表明，在血中出现放射性的同时即在尿粪中出现放射性，表明排泄很快，65 d后即排除出了给予量的56.4%，135 d在尿粪中排出了植入量的91.7%，表明排泄较完全，此时血中的放射性浓度明显下降，两者有一致性。上述结果从另一个侧面证明了PCL在体内被吸收和消化后很快被排出体外。3H-聚己内酯植入后60 d解剖结果表明，只有个别脏器可检出非常低的放射性剂量，如肝为185±51 Dpm，心为159±45 Dpm，其余脏器均接近或低于本底水平(110 Dpm)。植入165 d后所有脏器的放射性几乎全部接近或低于本底水平，说明该材料不在脏器中分布和积蓄。
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5 结 论
聚己内酯在体内的降解分两个阶段进行，第一阶段只表现为分子量下降而不发生失重和形变，起始分子量大于6.6万的聚己内酯可在体内完整存在两年，两年后分子量继续下降并逐渐变为碎片；第二阶段低分子量聚己内酯参加体内代谢后主要从粪尿排出，排泄速度较快，排泄比较完全；不在脏器中分布和积蓄。■
基金项目：国家计划生育委员会八五科技攻关项目(85-918-02-06A)
参考文献：
[1]Pitt CG, Schinder A. Capronor-A Biodegradable Delivery System for Levonorgestrel. In. Zatachini GL ed. Long-acting Contraceptive Delivery Systems, Harpen and Row, Philadelphia, 1984∶84-63
[2]宋存先，史瑞文，崔秀敏等.多微孔长效缓释药物胶囊：Ⅰ.聚己内酯微孔管的制备和体外药物释放评价.中国生物医学工程学报，1991；10(3)∶196
[3]Wilf M, Wilf W. Body distribution of drugs. Radio Pharmacy, London, 1975∶639
收稿日期：1998-10-12, 百拇医药
单位：宋存先(中国协和医科大学 生物医学工程研究所，天津 300192)；王彭延(中国协和医科大学 生物医学工程研究所，天津 300192)；孙洪范(中国协和医科大学 生物医学工程研究所，天津 300192)；施化莲(中国协和医科大学 生物医学工程研究所，天津 300192)；杨菁(中国协和医科大学 生物医学工程研究所，天津 300192)；崔秀敏(中国协和医科大学 生物医学工程研究所，天津 300192)；史瑞文(中国协和医科大学 生物医学工程研究所，天津 300192)
关键词：聚己内酯；生物降解；缓释体系；长效避孕；皮下埋植剂
生物医学工程学杂志000108 摘 要：研究了聚己内酯(PCL)在大鼠体内的降解，结果表明起始分子量6.6万的聚己内酯胶囊在体内可完整存在两年，两年中分子量逐渐下降，两年后降解为低分子量。用氚标记低分子量聚己内酯植入大鼠皮下，测定其吸收和排泄，结果表明植入15 d后在血中开始测出放射性，同时在粪尿中开始出现放射性排出物。165 d后血中放射性基本消失，从粪尿中累积排出给入量的92%，植入后60 d及165 d各脏器中放射性分布全部接近本底水平。证明该材料不在体内积蓄，排泄完全。
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The in Vivo Degradation, Adsorption and
Excretion of Poly(ε-caprolactone)
Song Cunxian Wang Pengyan Sun Hongfan Shi Hualian
Yang Qing Cui Xiumin Shi Ruiwen
(Institute of Biomedical Engineering, Peking Union Medical College, Tianjin 300192)
Abstract：The in vivo degradation of poly(ε-caprolactone(PCL) was studied in rats. The results showed that the PCL capsules with an initial molecualr weight of 66,000 stayed intact in vivo for 2 years, although the molecular weight of the capsules gradually declined during the two-year implantation. It then degraded into low molecular wight pieces with the extension of the implantation. Tritium-labeled low molecular weight PCL was subcutaneously implanted in rats to further investigate the absorption and excretion of the material. The radioactivity was first detected in blood 15 days post the implantation. At the same time radioactive excreta were recovered from feces and urine. An accumulative 92% of the implanted radioactive dosage was excreted from feces and urine 135 days post the implantation. In the meanwhile, the blood radioactivity dropped to the background level. Radioactivity in the organs was all close to the background level indicating that the material did not cumulate in body tissue and could be completely excreted.
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Key words：Poly(ε-caprolactone) Biodegradation Sustained release Long-acting contraception Subcutaneous implant▲
1 前 言
聚己内酯具有生物降解性、药物透过性、生物相容性以及原料易得等优点，是被广泛研究的生物降解性控释载体，用聚己内酯制成的左炔诺孕酮长效埋植剂Capronor[1]在美国已经完成了Ⅱ期临床，但Capronor使用了液态增释剂，引起药物的泄漏和保存不稳定等问题。我们用含10% Pluronic F68(F68)的聚己内酯制成长效抗生育埋植剂CaproF，F68在体液中被溶出后形成多微孔结构，使药物释放速率比单纯的聚己内酯提高了30%，因而不用液态增释剂即可达到与Capronor相同的药物释放性能，同时克服了Capronor保存不稳定的问题。我们对CaproF体外、体内药物释放动力学和药代动力学的研究证明了它具有长期稳定释放药物的作用，在体内可维持两年稳定的血药浓度，本课题旨在研究聚己内酯埋植剂的降解和是否能完全被排出体外。
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2 材料与方法
2.1 材料
聚己内酯：实验室合成，分子量6.6万，制成长3.0 cm的胶囊状埋植剂，方法见文献[2]。
3H-聚己内酯：由中国原子能科学研究院提供，分子量为3 000的聚己内酯经氚气曝射2个星期后除尽游离氚得3H-聚己内酯的氯仿-甲醇溶液，比浓度0.78mci/ml，比活度0.93 mci/mg，总放射性强度为4.65 mci，放化纯度≥95%。
乙二醇乙醚：天津化学试剂一厂，化学纯
2.2 实验方法
2.2.1 聚己内酯胶囊体内降解的测定 主要研究内容包括测定分子量随时间的下降和观察形状的变化。采用雌性Wistar大鼠，体重200 g左右，随机分组，每组6只，每只大鼠背部皮下经套针注射法植入聚己内酯胶囊一根。定期处死一组动物，手术取出胶囊，观察外形并用特性粘度法测定分子量。采用乌式粘度计，三氯甲烷溶液30 ℃±0.1 ℃测定特性粘度：
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[η]=[2(ηsp-1nηr)]1/2/C
由特性粘度[η]计算平均分子量M：
[η]=1.298×10-4×M0.828
2.2.2 低分子量聚己内酯的吸收和排泄实验 健康性成熟雌性Wistar大鼠，由中国人民解放军军事医学科学院第四研究所提供。体重185±3 g，11只分别置5个代谢笼内。
3H-聚己内酯的植入：以乙二醇乙醚为溶剂温热配制成650 μci/mlr的3H-聚己内酯，大鼠背部剪毛，生理盐水洗净，皮下注射植入，剂量0.1 ml(65mci)/只。
尿粪样品的收集和处理：于植入后每天分别收集尿及粪，共收集135 d，分9个时间段测定放射性，每次将该时间段内每天收集的粪加在一起，红外线干燥研磨混匀取10 mg，加甲酸及H2O2各0.2 ml，辛醇二滴，于80 ℃水溶消化1 h后，自然冷至室温，加甲苯-无水乙醇闪烁液测量。尿亦加在一起混匀，取200 μl，直接加闪烁液测放射性。
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血浆样品的处理：定时于大鼠眼后静脉丛取血，3 000 r/min离心15 min，取血浆10 μl，加甲酸及H2O2各0.1 ml，辛酸一滴，消化后加甲苯闪烁液测其放射性。
组织脏器处理：于植入后60 d解剖动物5只，165 d后解剖6只，取心、肝、脾、肺、肾、胃、十二指肠、脑、卵巢及子宫，取湿重组织各10 mg，加甲酸及H2O2各0.1 ml及辛酯一滴，消化后加甲苯-无水乙醇闪烁液测其放射性。
放射性测量：用Beckman Ls-9800液体闪烁谱仪，每个样品加闪烁液5 ml，以H数为自动淬灭校正，直接得每分钟衰变数Dpm。
3 实验结果
3.1 聚己内酯埋植剂植入体内后分子量随时间的变化
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分子量随时间的变化示于图1。从图1可看到，PCL在体内分子量随植入时间延长而逐渐下降，分子量的对数值与时间成直线关系，说明降解机理属于酯键水解断裂[1]。植入480 d时，分子量由6.6万降为2.4万，两年时降为1.5万，30个月时降为0.8万。植入部位拍摄的照片表明12个月和16个月时，胶囊的外形仍完好，周围有轻微的结缔组织附着层；两年时大部分胶囊仍完好，部分出现轻微的裂痕，用手触之易碎。30个月变为碎片，36个月时无法回收。
图1 大鼠体内PCL的分子量随时间的变化
Fig 1 Molecular weight change of PCL in vivo
3.2 3H-聚己内酯大鼠皮下包埋后的吸收、分布和排泄
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3.2.1 血中放射性浓度与时间的关系 大鼠背部皮下植入后于不同时间自眼后静脉丝取血测其放射性，共做12个时间点，结果示于表1。结果表明，植入后15 d血浆中即可测出放射性，为811±108 Dpm，植入后第45 d放射性达高峰2253±130 Dpm，135 d时明显下降，直到165 d后下降至本底水平。
表1 3H-聚己内酯大鼠皮下埋植后不同时间血中检测出的放射性浓度
Table 1 The blood radioactivity in rats after subcutaneous implantation of 3H-labeled PCL Time(day) post implantation
Blood radioactivity(DPM)
15
, 百拇医药
811±100
25
1141±230
35
1883±271
45
2253±210
65
2140±283
75
1693±294
95
1478±196
, http://www.100md.com
115
1204±233
135
343±83
145
281±73
155
210±58
165
130±28
3.2.2 脏器放射性分布[3] 结果见表2。表2 3H-聚己内酯大鼠皮下埋植后脏器中放射性分布(
±s,n=5), http://www.100md.com
Table 2 The body distribution of radioactivity after implantation of 3H-labeled PCL in rats(
±s,n=5) Organs60 days postimplantation
165 days post
implantation
heart
159±35
139±30
liver
, 百拇医药
185±82
129±20
spleen
120±51
109±17
lung
81±20
114±14
kidney
100±45
110±17
stomach
, http://www.100md.com 133±30
59±10
intestine
100±27
79±13
brain
75±18
23±7
ovary
10±4
30±1
uterus
19±3
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14±3
结果表明3H-聚己内酯大鼠皮下植入后60 d及165 d在各脏器中的分布基本一致，大部分测量结果在本底水平，脏器中放射性极少。
3.2.3 粪、尿中的放射性排泄 大鼠植入后置代谢笼中，每天分别收集尿和粪，于一定时间测其放射性，共测9次，结果示于表3。由表3可见，3H-聚己内酯大鼠背部皮下植入后15 d在粪尿中即出现排泄，植入后65 d即排出给予量的56.4%，表明排泄较快，135 d后尿、粪总排泄率为91.7%，可见排泄比较完全。表3 3H-聚己内酯大鼠皮下植入后不同时间放射性排泄
Table 3 Radioactive excretion after subcutaneous implantation of 3H-labeled PCL in rats Time
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(day)
Cumulate excretion(%)(n=5)
Urine
Feces
Total
15
1.40
16.84
18.24
25
1.54
18.10
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19.64
30
2.42
33.93
36.35
40
2.72
39.71
42.43
60
2.85
53.57
56.42
, 百拇医药
75
3.10
56.57
59.67
95
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86.12
89.51
115
3.50
87.66
91.16
135
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87.88
91.68
4 讨 论
Pitt和Schindler[1]提出聚己内酯在体内的降解分两个阶段进行，第一阶段表现为分子量不断下降，但不发生形变和失重。第二阶段是指分子量降至5000以后，材料开始变为碎片并发生失重，此后逐渐被肌体吸收和排泄。Pitt的研究还发现PCL在体内第一阶段分子量下降速度与体外在40 ℃水中的水解速度完全相同，其降解动力学符合酯类水解的一级速率方程，因此可确定聚己内酯在体内的降解机理主要是酯链水解导致的大分子链断开，表现为分子量下降。
我们的研究结果也表明，聚己内酯植入体内后分子量下降与时间成直线关系，降解速率符合酯类水解的一级速度定律。我们还观察到，分子量为2.4万时(480 d)胶囊仍完整并具有一定强度；当分子量降为1.5万(720 d)时，胶囊的外形基本未发生变化，但开始出现裂痕；当分子量小于0.8万时胶囊完全失去强度并变为碎片，上述观察符合Pitt等人提出的第一阶段降解规律。如果要制作有效期为两年的长效抗生育埋植剂，应保证胶囊在体内两年中保持形状不破碎。基于以上事实，我们认为制作埋植剂的PCL的起始分子量应大于6.6万，才能使胶囊植入体内两年后的分子量高于1.5万。
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Pitt等人在细胞水平上观察了低分子量聚己内酯在体内被吸收的过程，结果表明聚己内酯的碎片最后是被吞噬细胞和巨细胞吞噬而消化吸收的。研究结论认为，聚己内酯第二阶段的降解机制主要在细胞内吞噬。本研究用3H标记的低分子量(分子量3000左右)PCL植入大鼠皮下，进行了5个月的试验观察，通过跟踪血液中放射性浓度、脏器中的放射性分布以及收集从粪尿中排出的放射性总量，确定在体内降解为低分子量以后PCL的吸收和排出情况。结果表明，分子量3000的3H-聚己内酯皮下植入后，15 d开始在血浆中测得放射性，45 d后血中放射性达最高峰，135 d后显著下降，165 d后基本消失。排泄实验表明，在血中出现放射性的同时即在尿粪中出现放射性，表明排泄很快，65 d后即排除出了给予量的56.4%，135 d在尿粪中排出了植入量的91.7%，表明排泄较完全，此时血中的放射性浓度明显下降，两者有一致性。上述结果从另一个侧面证明了PCL在体内被吸收和消化后很快被排出体外。3H-聚己内酯植入后60 d解剖结果表明，只有个别脏器可检出非常低的放射性剂量，如肝为185±51 Dpm，心为159±45 Dpm，其余脏器均接近或低于本底水平(110 Dpm)。植入165 d后所有脏器的放射性几乎全部接近或低于本底水平，说明该材料不在脏器中分布和积蓄。
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5 结 论
聚己内酯在体内的降解分两个阶段进行，第一阶段只表现为分子量下降而不发生失重和形变，起始分子量大于6.6万的聚己内酯可在体内完整存在两年，两年后分子量继续下降并逐渐变为碎片；第二阶段低分子量聚己内酯参加体内代谢后主要从粪尿排出，排泄速度较快，排泄比较完全；不在脏器中分布和积蓄。■
基金项目：国家计划生育委员会八五科技攻关项目(85-918-02-06A)
参考文献：
[1]Pitt CG, Schinder A. Capronor-A Biodegradable Delivery System for Levonorgestrel. In. Zatachini GL ed. Long-acting Contraceptive Delivery Systems, Harpen and Row, Philadelphia, 1984∶84-63
[2]宋存先，史瑞文，崔秀敏等.多微孔长效缓释药物胶囊：Ⅰ.聚己内酯微孔管的制备和体外药物释放评价.中国生物医学工程学报，1991；10(3)∶196
[3]Wilf M, Wilf W. Body distribution of drugs. Radio Pharmacy, London, 1975∶639
收稿日期：1998-10-12, 百拇医药