两种剂量重组干扰素-α2a治疗慢性丙型肝炎随机对照研究
作者：姚光弼 计焱焱 张利民 徐道振 高健 陆志檬 邬祥惠 张清波 胡德昌
单位：200040 上海静安区中心医院(姚光弼、计焱焱、张利民)；北京地坛医院(徐道振)；上海第二医科大学瑞金医院(高健、陆志檬)；上海医科大学华山医院(邬祥惠、张清波)；上海医科大学中山医院(胡德昌)
关键词：
中华内科杂志/980208
【摘要】 目的 比较两种剂量的重组干扰素-α2a(rIFN-α2a)对慢性丙型肝炎的疗效。方法 68例经血清学和肝组织学证实的慢性丙型肝炎病人，随机分成两组，其中63例完成全疗程，5例中途退出。A组30例，用rIFN-α2a注射，600万单位每周3次，12周，继之为300万单位每周3次，12周。B组33例，IFN-α2a 300万单位每周3次，共24周。结果 治疗结束时，A组的ALT复常率为60.0%，丙型肝炎病毒(HCV)RNA的阴转率为53.3%。B组的ALT复常率和HCV RNA阴转率分别为72.7%和61.3%。停药6个月后，A组的ALT复常率和HCV RNA阴转率分别为56.7%和63.3%；B组分别为69.7%和54.8%。6例病人在治疗过程中出现干扰素中和抗体，4例显效，2例无效。rIFN-α2a的不良反应与文献报告相同，但绝大多数病人能耐受。本组中，1例因疗程中病情加重，1例白细胞明显降低，1例持续发热而中止治疗。结论 两种剂量的疗效差异无显著性(P>0.05)。HCV基因型和疗效关系不大，肝组织学病变较轻者疗效较好。
, 百拇医药
Two doses of recombinant interferon alpha 2a in treating chronic hepatitis C: a randomized comparative study Yao Guangbi*, Ji Yanyan, Zhang Limin, et al. *Shanghai Jing An Qu Central Hospital, Shanghai 200040
【Abstract】 Objective To compare the efficacy of a dose of 3MU of recombinant interferon alpha 2a (rIFN-α2a) three times a week for 6 months with a starting dose of 6MU three times a week for 3 months and subsequent reduction to 3MU three times a week for another 3 months. Methods Sixty-eight serologically and histologically proven chronic hepatitis C patients with elevated serum ALT were randomized into two groups. 63 patients completed the full course of treatment. 5 patients were withdrawn from the trial, 2 due to personal reasons and 3 due to aggravation of the disease or leucopenia during treatment. 30 patients received 6MU rIFN-α2a three times a week for 3 months followed by 3MU three times a week for another 3 months (group A). 33 patients received 3MU rIFN-α2a three times a week for 6 months (group B). The sex, age, serum bilirubin, ALT and AST levels were well matched in the two groups. Results At the end of 6th month the complete and partial response rates in group A were 60.0% and 16.7% respectively, the clearance of serum hepatitis C virus (HCV) RNA was 53.3%. In group B, the complete and partial response rates were 72.7% and 3.0%, and the clearance of HCV RNA was 61.3%. These patients were followed up 6 months after stopping treatment. In group A, the rates of complete normalization of ALT and clearance of serum HCV RNA were 56.7% and 63.3% respectively. In group B, the rates of normalization of ALT and clearance of HCV RNA were 69.7% and 54.8%. Six patients developed neutralization antibodies to rIFN-α2a during treatment, four of them responded to the treatment. Adverse drug reactions (ADR) were common but most of them were tolerable. The incidence of ADR were similar in both groups. Conclusion The efficacy between the two dosage groups showed no statistical significance. The response rate of treatment were similar in patients with HCV genotype 1b and 2a.
, 百拇医药
【Key words】 Hepatitis C Interferon alfa-2a
α-干扰素(IFN-α)为治疗慢性丙型肝炎的有效药物，但疗效还不够理想，近期疗效平均为50%左右，远期疗效仅约30%。国内外都在研究如何提高疗效的用药方案。最近的研究提示，在治疗开始时如应用较大剂量，可能获得较佳疗效。我们按临床试验管理规范(GCP)的准则，比较了两种剂量的重组干扰素(rIFN)-α2a对慢性丙型肝炎的疗效。
对象与方法
一、病例选择
凡年龄为18～60岁，病程大于6个月，血清丙型肝炎病毒抗体(抗-HCV)阳性，血清ALT大于正常值2倍以上，临床诊断为慢性丙型肝炎，并经肝活检证实者，为入选对象。肝硬化、自身免疫性肝炎、HBsAg阳性及人类免疫缺陷病毒抗体(抗-HIV)阳性者均予排除。
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二、治疗方法
将病人随机分成两组：A组为rIFN-α2a(罗扰素)600万单位，1周3次，共12周，以后改为300万单位1周3次，共12周，整个疗程为24周。B组为rIFN-α2a(罗扰素)300万单位，1周3次，共24周。给药方法均为皮下注射。病人在治疗前均书面或口头签署知情同意书。每2～4周有专职监督员到各医院核查。
三、观察项目
(1)临床症状，体征和心电图检查；(2)肝功能：胆红素、ALT、AST、碱性磷酸酶(ALP)、白蛋白及球蛋白；(3)血液学：红细胞、血红蛋白、白细胞及血小板；(4)肾功能：血尿素氮及肌酐；(5)血清病毒标志：抗-HCV(Abbott EIA试剂)、HCV RNA逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)由上海第二医科大学瑞金医院临床病毒研究室检测；(6)HCV RNA基因分型，由英国爱丁堡大学Simonds教授实验室检测；(7)干扰素抗体：由瑞士Hoffman-LaRoche实验室测定；(8)肝组织病理学：由两位病理科医师对肝组织学进行分级(G)和分期(S)计分，并按Knodell标准计算炎症活动度积分(HAI)。
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四、疗效标准
治疗结束时疗效为近期疗效。显效：症状消失或明显改善，ALT完全恢复正常，HCV RNA可转阴或仍阳性。有效：症状消失或改善，ALT下降≥50%并低于正常值上限2倍以下，HCV RNA可阴性或仍阳性。无效：未达到显效及有效的标准。停药6个月后疗效为远期疗效。基本治愈：症状消失，治疗开始后第3、6和12个月ALT连续3次正常和HCV RNA连续3次阴性。显效、有效及无效的标准同近期疗效者。
五、统计学处理
病人疗效数据资料输入HPST软件，用NDST的统计软件进行统计分析。
结果
一、病人分组
68例接受治疗，63例完成全疗程，5例中途退出。用电脑数字编码，采用统一中心随机，分成A、B两组，分别为30例和33例。A、B两组病人的年龄、性别、病程、肝功能和肝活体病理学HAI基本相同，具有可比性(表1)。各医院内A、B组的比较和各医院间病人的以上情况基本相同。
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表1 两组病人的可比性分析 组别
例
数
男/女
年龄
ALT
(U/L)
AST
(U/L)
炎症活动度
积分
A组
30
, 百拇医药
13/17
34±8
146±78
78±48
7.9±3.2
B组
33
21/12
35±10
141±91
82±98
8.2±3.1
P值
, 百拇医药
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
二、治疗后各项指标的改变
1.临床症状和体征：两组在治疗后症状，如乏力、上腹不适、纳减等均有不同程度的改善，肝、脾肿大则在治疗前后无明显改善。
2.肝功能：治疗后ALT的改变见表2，其他肝功能试验如胆红素、ALP及白、球蛋白等，因大多数在正常范围，故无明显变化。 表2 两组疗后不同时期ALT的复常率(%)比较 组别
例数
, http://www.100md.com
治疗后
1个月
2个月
3个月
6个月
12个月
A组
30
完全复常
53.3
73.4
80.0
60.0
, 百拇医药
56.7
部分复常
30.0
16.7
20.0
16.7
26.7
B组
33
完全复常
54.6
69.7
66.7
, 百拇医药
72.7
69.7
部分复常
18.2
16.1
9.1
3.0
6.1
注：两组比较，P>0.05
反跳：指在治疗过程中ALT完全复常，但在继续治疗时，ALT又升高，超过正常范围上限2倍。A组中有3例，B组中有2例。在第12个月随访时，B组中1例ALT正常，1例部分复常。此5例的HCV RNA均阳性。1例接受另外6个月的IFN-α2a治疗后，ALT复常，HCV RNA阴转。
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复发：指在治疗结束时ALT正常，在停药6个月的随访过程中，ALT又异常且超过正常范围上限的2倍。A、B两组中分别有4例和5例，其中7例HCV RNA阳性。但A、B两组中分别另有3例和4例在6个月时ALT不正常，在12个月时则正常。
3.血清HCV RNA和抗-HCV：两组治疗前后HCV RNA和抗-HCV的改变基本相似，无显著差别(表3)，在停药后6、12个月时，HCV RNA阴性伴ALT正常者总共有31例(49.2%)。
表3 两组HCV RNA和抗-HCV阴转率
例数
HCV RNA阴转率(%)
抗-HCV阴转率(%)
3个月
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6个月
12个月
3个月
6个月
12个月
A组
30
36.7
53.3
63.3
未测
3.3
13.3
, 百拇医药
B组
33
25.8
61.3
54.8
未测
12.1
12.1
注：两组比较，P>0.05
反跳：指在治疗过程中ALT完全复常，但在继续治疗时，ALT又升高，超过正常范围上限2倍。A组中有3例，B组中有2例。在第12个月随访时，B组中1例ALT正常，1例部分复常。此5例的HCV RNA均阳性。1例接受另外6个月的IFN-α2a治疗后，ALT复常，HCV RNA阴转。
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复发：指在治疗结束时ALT正常，在停药6个月的随访过程中，ALT又异常且超过正常范围上限的2倍。A、B两组中分别有4例和5例，其中7例HCV RNA阳性。但A、B两组中分别另有3例和4例在6个月时ALT不正常，在12个月时则正常。
3.血清HCV RNA和抗-HCV：两组治疗前后HCV RNA和抗-HCV的改变基本相似，无显著差别(表3)，在停药后6、12个月时，HCV RNA阴性伴ALT正常者总共有31例(49.2%)。
表3 两组HCV RNA和抗-HCV阴转率 病变程度
基本治愈
例数
显效例数
有效例数
, 百拇医药 无效例数
G1
3
4
2
0
G2
3
23
7
5
G3
0
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6
4
4
注：病变程度为G3者疗效与G1、G2者比较，P<0.05
表5 丙型肝炎病毒基因分型与疗效的关系 基因
分型
近期疗效(例数)
远期疗效(例数)
显效
有效
无效
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治愈
显效
有效
无效
1b型
36
8
7
6
26
12
7
2型
2
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0
2
0
3
0
1
注：两型疗效比较，P>0.05
6.干扰素抗体：治疗前共收集57份标本。有1例治疗前干扰素中和抗体已阳性，为623 INU/ml，治疗后增至3 570 INU/ml，本例用干扰素治疗无效。51例于治疗前、治疗中(第3个月)和治疗结束时(第6个月)分别测干扰素抗体，共3次，6例阳性(阳性率11.8%)。抗体平均值为4 636±5 239 INU/ml，5例是在第3个月出现抗体，1例在第6个月出现抗体。6例的治疗效果：1例有反跳，治疗结束时，4例显效(HCV RNA均为阴性)，2例无效(HCV RNA阳性)。停药6个月时，2例显效，2例有效，2例无效，其中2例HCV RNA阴性，4例阳性者其疗效与未出现抗体者差异无显著性(P>0.05)。分析干扰素剂量与抗体出现的关系，5例是300万单位组，1例为600万单位组，前者抗体水平为5 377±5 341 INU/ml，后者为4 525 INU/ml。
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五、不良反应
按WHO的标准记录和分级，完成全疗程的63例，有56例发生不良反应，以轻中度为主，仅A组有1例重度不良反应，为高热。A、B两组不良反应的发生率无明显差别(χ2检验，P>0.05)，但A组不良反应的程度略高于B组(Ridit分析，P<0.05)。在各种不良反应中以发热最多见(51例)，多在37.5～38.5℃，持续1～4小时，在第2或3次注射时，逐渐减轻和消失，其他较为常见的不良反应有：肌肉关节酸痛21例、脱发19例、皮疹12例、纳减10例、头痛9例、白细胞减少6例、血小板减少3例、腹痛和恶心各4例、口腔溃疡3例、单纯疱疹和血肌酐一过性增高各2例。另外，蛋白尿、轻度血尿、一过性血糖增高、血糖降低、失眠、忧郁、烦躁、月经紊乱、心动过速和抗核抗体阳性各1例。在治疗过程中发生胆道感染、胆绞痛(胆石症)和阑尾炎各1例。
本组有5例中途退出，2例是由于个人或家庭原因；另1例白细胞降至2.7×109/L，骨髓涂片见粒细胞成熟障碍而停药，停药2～4周复查2次白细胞回升至正常；1例在治疗第10周时出现明显乏力、厌食、胆红素升至180 μmol/L、ALT 270 U/L，停药后用短程类固醇激素而缓解，以后复查HCV RNA阴转；1例年龄较大，65岁，每次注射6MU后高热，体温38.5～40℃，并伴有全身乏力，不能坚持，于注射第18针后停止。
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讨论
在我国，丙型肝炎已成为继乙型肝炎以后最重要的病毒性肝炎[1]。IFN-α为治疗和清除病毒的有效药物，但其疗效远未理想，其最佳剂量和疗程尚待确定[2]。目前国际上通用的标准治疗方案为IFN-α，300万单位1周3次，共24周。Alberti等[3]报告，在治疗开始时先用600万单位，1周3次，继以300万单位，1周3次的疗效优于300万单位，1周3次的剂量[3]。有关我国慢性丙型肝炎病人的较佳剂量，尚无严格的对照研究，为此我们根据GCP的规范，对两种剂量的IFN-α2a对慢性丙型肝炎的疗效进行对比研究。
由于本试验系良好设计的前瞻性研究，病人的入选有严格的要求，病毒血清学标志统一检测，肝组织学由专家评估，分组采用中心随机，治疗前后治疗过程由专职监督员负责监察，因而结果比较客观和可信。本研究再次证明IFN-α对慢性丙型肝炎有确实的疗效，近期疗效达60%以上，停药6个月后，HCV RNA的清除率和ALT复常率接近50%，比较A、B两组的总疗效，无显著差别，提示对大多数中国的病例，用300万单位，1周3次的剂量是适当的。当然对于个别对300万单位无效的病例，可能更大的剂量有效。本研究发现，慢性丙型肝炎病人用IFN-α2a治疗后，在治疗开始后第1、3、6个月时，如ALT完全复常和HCV RNA均转阴的病人，其疗效往往持续，常不需要延长至12个月。如病人在治疗过程中出现反跳或复发者，则可能需要更长的疗程。文献的汇集分析结果也提出12个月的治疗方案可增加持续缓解率[4]。
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影响干扰素治疗慢性丙型肝炎疗效的因素，与病程、病变程度、病毒血症水平、基因分型和干扰素的类型有关。本组病人的年龄较轻、病程较短，绝大多数在2年以内，无HIV感染，无合并乙型肝炎病毒感染，肝组织学的病变较轻，病理学和临床均无肝硬化，故近期及远期疗效较好。国外文献报道HCV的基因分型与疗效有关。本组有55例能进行分型，其中1b型51例，2型4例。两者的疗效差别无显著性(P>0.05)。有文献指出决定疗效的主要因素之一是病毒血症的水平，而国外报告的1b型病人血液中病毒的负荷量较高[5]。如在相同的病毒血症水平时，两型对干扰素的疗效差别不大[6]。
在本组51例病人中，有6例(11.8%)出现了干扰素中和抗体。此6例对干扰素治疗的效应与未出现抗体的病人无明显差异(P>0.05)。Roffi等[7]认为在干扰素治疗过程中出现的反跳与干扰素抗体有关，本组出现反跳的有5例，仅1例出现抗体阳性。所以干扰素抗体的出现对疗效的影响还需要作进一步的研究。
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参考文献
1 康来仪.我国丙型肝炎与戊型肝炎流行特征和防治对策的研究.上海预防医学杂志，1995，7：433-435.
2 Fried MW, Hoofnagle JH. Therapy of hepatitis C. Semin Liver Dis, 1995,15：82-91.
3 Alberti A, Chemello L, Bonetti P, et al. Treatment with interferon(s) of community-acquired chronic hepatitis and cirrhosis type C. J Hepatol, 1993,17(Suppl 3)：S123-126.
4 Poynard T, Leroy V, Cohard M, et al. Meta-analysis of interferon rendomized trials in the treatment of viral hepatitis C. Effects on dose and duration. Hepatology, 1996,24：778-789.
, 百拇医药
5 Yoshioka K, Kakumu S, Wakita T, et al. Detection of hepatitis C virus by polymerase chain reaction and response to interferon-alpha therapy: relationship to genotypes of hepatitis C virus. Hepatology, 1992,16：293-299.
6 Antonelli G, Gurrenti M, Turriziani O, et al. Neutralizing antibodies to interferon-alpha: relative frequency in patients treated with different interferon preparations. J Infect Dis, 1991,163：882-885.
7 Roffi L, Mels GC, Antonelli G, et al. Breakthrough during recombinant interferon alpha therapy in paitents with chronic hepatitis C virus infection: prevalence, etiology, and manegemant. Hepatology, 1995,21：645-649.
(收稿：1997-01-15 修回：1997-03-20), http://www.100md.com
单位：200040 上海静安区中心医院(姚光弼、计焱焱、张利民)；北京地坛医院(徐道振)；上海第二医科大学瑞金医院(高健、陆志檬)；上海医科大学华山医院(邬祥惠、张清波)；上海医科大学中山医院(胡德昌)
关键词：
中华内科杂志/980208
【摘要】 目的 比较两种剂量的重组干扰素-α2a(rIFN-α2a)对慢性丙型肝炎的疗效。方法 68例经血清学和肝组织学证实的慢性丙型肝炎病人，随机分成两组，其中63例完成全疗程，5例中途退出。A组30例，用rIFN-α2a注射，600万单位每周3次，12周，继之为300万单位每周3次，12周。B组33例，IFN-α2a 300万单位每周3次，共24周。结果 治疗结束时，A组的ALT复常率为60.0%，丙型肝炎病毒(HCV)RNA的阴转率为53.3%。B组的ALT复常率和HCV RNA阴转率分别为72.7%和61.3%。停药6个月后，A组的ALT复常率和HCV RNA阴转率分别为56.7%和63.3%；B组分别为69.7%和54.8%。6例病人在治疗过程中出现干扰素中和抗体，4例显效，2例无效。rIFN-α2a的不良反应与文献报告相同，但绝大多数病人能耐受。本组中，1例因疗程中病情加重，1例白细胞明显降低，1例持续发热而中止治疗。结论 两种剂量的疗效差异无显著性(P>0.05)。HCV基因型和疗效关系不大，肝组织学病变较轻者疗效较好。
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Two doses of recombinant interferon alpha 2a in treating chronic hepatitis C: a randomized comparative study Yao Guangbi*, Ji Yanyan, Zhang Limin, et al. *Shanghai Jing An Qu Central Hospital, Shanghai 200040
【Abstract】 Objective To compare the efficacy of a dose of 3MU of recombinant interferon alpha 2a (rIFN-α2a) three times a week for 6 months with a starting dose of 6MU three times a week for 3 months and subsequent reduction to 3MU three times a week for another 3 months. Methods Sixty-eight serologically and histologically proven chronic hepatitis C patients with elevated serum ALT were randomized into two groups. 63 patients completed the full course of treatment. 5 patients were withdrawn from the trial, 2 due to personal reasons and 3 due to aggravation of the disease or leucopenia during treatment. 30 patients received 6MU rIFN-α2a three times a week for 3 months followed by 3MU three times a week for another 3 months (group A). 33 patients received 3MU rIFN-α2a three times a week for 6 months (group B). The sex, age, serum bilirubin, ALT and AST levels were well matched in the two groups. Results At the end of 6th month the complete and partial response rates in group A were 60.0% and 16.7% respectively, the clearance of serum hepatitis C virus (HCV) RNA was 53.3%. In group B, the complete and partial response rates were 72.7% and 3.0%, and the clearance of HCV RNA was 61.3%. These patients were followed up 6 months after stopping treatment. In group A, the rates of complete normalization of ALT and clearance of serum HCV RNA were 56.7% and 63.3% respectively. In group B, the rates of normalization of ALT and clearance of HCV RNA were 69.7% and 54.8%. Six patients developed neutralization antibodies to rIFN-α2a during treatment, four of them responded to the treatment. Adverse drug reactions (ADR) were common but most of them were tolerable. The incidence of ADR were similar in both groups. Conclusion The efficacy between the two dosage groups showed no statistical significance. The response rate of treatment were similar in patients with HCV genotype 1b and 2a.
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【Key words】 Hepatitis C Interferon alfa-2a
α-干扰素(IFN-α)为治疗慢性丙型肝炎的有效药物，但疗效还不够理想，近期疗效平均为50%左右，远期疗效仅约30%。国内外都在研究如何提高疗效的用药方案。最近的研究提示，在治疗开始时如应用较大剂量，可能获得较佳疗效。我们按临床试验管理规范(GCP)的准则，比较了两种剂量的重组干扰素(rIFN)-α2a对慢性丙型肝炎的疗效。
对象与方法
一、病例选择
凡年龄为18～60岁，病程大于6个月，血清丙型肝炎病毒抗体(抗-HCV)阳性，血清ALT大于正常值2倍以上，临床诊断为慢性丙型肝炎，并经肝活检证实者，为入选对象。肝硬化、自身免疫性肝炎、HBsAg阳性及人类免疫缺陷病毒抗体(抗-HIV)阳性者均予排除。
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二、治疗方法
将病人随机分成两组：A组为rIFN-α2a(罗扰素)600万单位，1周3次，共12周，以后改为300万单位1周3次，共12周，整个疗程为24周。B组为rIFN-α2a(罗扰素)300万单位，1周3次，共24周。给药方法均为皮下注射。病人在治疗前均书面或口头签署知情同意书。每2～4周有专职监督员到各医院核查。
三、观察项目
(1)临床症状，体征和心电图检查；(2)肝功能：胆红素、ALT、AST、碱性磷酸酶(ALP)、白蛋白及球蛋白；(3)血液学：红细胞、血红蛋白、白细胞及血小板；(4)肾功能：血尿素氮及肌酐；(5)血清病毒标志：抗-HCV(Abbott EIA试剂)、HCV RNA逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)由上海第二医科大学瑞金医院临床病毒研究室检测；(6)HCV RNA基因分型，由英国爱丁堡大学Simonds教授实验室检测；(7)干扰素抗体：由瑞士Hoffman-LaRoche实验室测定；(8)肝组织病理学：由两位病理科医师对肝组织学进行分级(G)和分期(S)计分，并按Knodell标准计算炎症活动度积分(HAI)。
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四、疗效标准
治疗结束时疗效为近期疗效。显效：症状消失或明显改善，ALT完全恢复正常，HCV RNA可转阴或仍阳性。有效：症状消失或改善，ALT下降≥50%并低于正常值上限2倍以下，HCV RNA可阴性或仍阳性。无效：未达到显效及有效的标准。停药6个月后疗效为远期疗效。基本治愈：症状消失，治疗开始后第3、6和12个月ALT连续3次正常和HCV RNA连续3次阴性。显效、有效及无效的标准同近期疗效者。
五、统计学处理
病人疗效数据资料输入HPST软件，用NDST的统计软件进行统计分析。
结果
一、病人分组
68例接受治疗，63例完成全疗程，5例中途退出。用电脑数字编码，采用统一中心随机，分成A、B两组，分别为30例和33例。A、B两组病人的年龄、性别、病程、肝功能和肝活体病理学HAI基本相同，具有可比性(表1)。各医院内A、B组的比较和各医院间病人的以上情况基本相同。
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表1 两组病人的可比性分析 组别
例
数
男/女
年龄
ALT
(U/L)
AST
(U/L)
炎症活动度
积分
A组
30
, 百拇医药
13/17
34±8
146±78
78±48
7.9±3.2
B组
33
21/12
35±10
141±91
82±98
8.2±3.1
P值
, 百拇医药
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
二、治疗后各项指标的改变
1.临床症状和体征：两组在治疗后症状，如乏力、上腹不适、纳减等均有不同程度的改善，肝、脾肿大则在治疗前后无明显改善。
2.肝功能：治疗后ALT的改变见表2，其他肝功能试验如胆红素、ALP及白、球蛋白等，因大多数在正常范围，故无明显变化。 表2 两组疗后不同时期ALT的复常率(%)比较 组别
例数
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治疗后
1个月
2个月
3个月
6个月
12个月
A组
30
完全复常
53.3
73.4
80.0
60.0
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56.7
部分复常
30.0
16.7
20.0
16.7
26.7
B组
33
完全复常
54.6
69.7
66.7
, 百拇医药
72.7
69.7
部分复常
18.2
16.1
9.1
3.0
6.1
注：两组比较，P>0.05
反跳：指在治疗过程中ALT完全复常，但在继续治疗时，ALT又升高，超过正常范围上限2倍。A组中有3例，B组中有2例。在第12个月随访时，B组中1例ALT正常，1例部分复常。此5例的HCV RNA均阳性。1例接受另外6个月的IFN-α2a治疗后，ALT复常，HCV RNA阴转。
, 百拇医药
复发：指在治疗结束时ALT正常，在停药6个月的随访过程中，ALT又异常且超过正常范围上限的2倍。A、B两组中分别有4例和5例，其中7例HCV RNA阳性。但A、B两组中分别另有3例和4例在6个月时ALT不正常，在12个月时则正常。
3.血清HCV RNA和抗-HCV：两组治疗前后HCV RNA和抗-HCV的改变基本相似，无显著差别(表3)，在停药后6、12个月时，HCV RNA阴性伴ALT正常者总共有31例(49.2%)。
表3 两组HCV RNA和抗-HCV阴转率
例数
HCV RNA阴转率(%)
抗-HCV阴转率(%)
3个月
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6个月
12个月
3个月
6个月
12个月
A组
30
36.7
53.3
63.3
未测
3.3
13.3
, 百拇医药
B组
33
25.8
61.3
54.8
未测
12.1
12.1
注：两组比较，P>0.05
反跳：指在治疗过程中ALT完全复常，但在继续治疗时，ALT又升高，超过正常范围上限2倍。A组中有3例，B组中有2例。在第12个月随访时，B组中1例ALT正常，1例部分复常。此5例的HCV RNA均阳性。1例接受另外6个月的IFN-α2a治疗后，ALT复常，HCV RNA阴转。
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复发：指在治疗结束时ALT正常，在停药6个月的随访过程中，ALT又异常且超过正常范围上限的2倍。A、B两组中分别有4例和5例，其中7例HCV RNA阳性。但A、B两组中分别另有3例和4例在6个月时ALT不正常，在12个月时则正常。
3.血清HCV RNA和抗-HCV：两组治疗前后HCV RNA和抗-HCV的改变基本相似，无显著差别(表3)，在停药后6、12个月时，HCV RNA阴性伴ALT正常者总共有31例(49.2%)。
表3 两组HCV RNA和抗-HCV阴转率 病变程度
基本治愈
例数
显效例数
有效例数
, 百拇医药 无效例数
G1
3
4
2
0
G2
3
23
7
5
G3
0
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6
4
4
注：病变程度为G3者疗效与G1、G2者比较，P<0.05
表5 丙型肝炎病毒基因分型与疗效的关系 基因
分型
近期疗效(例数)
远期疗效(例数)
显效
有效
无效
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治愈
显效
有效
无效
1b型
36
8
7
6
26
12
7
2型
2
, 百拇医药
0
2
0
3
0
1
注：两型疗效比较，P>0.05
6.干扰素抗体：治疗前共收集57份标本。有1例治疗前干扰素中和抗体已阳性，为623 INU/ml，治疗后增至3 570 INU/ml，本例用干扰素治疗无效。51例于治疗前、治疗中(第3个月)和治疗结束时(第6个月)分别测干扰素抗体，共3次，6例阳性(阳性率11.8%)。抗体平均值为4 636±5 239 INU/ml，5例是在第3个月出现抗体，1例在第6个月出现抗体。6例的治疗效果：1例有反跳，治疗结束时，4例显效(HCV RNA均为阴性)，2例无效(HCV RNA阳性)。停药6个月时，2例显效，2例有效，2例无效，其中2例HCV RNA阴性，4例阳性者其疗效与未出现抗体者差异无显著性(P>0.05)。分析干扰素剂量与抗体出现的关系，5例是300万单位组，1例为600万单位组，前者抗体水平为5 377±5 341 INU/ml，后者为4 525 INU/ml。
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五、不良反应
按WHO的标准记录和分级，完成全疗程的63例，有56例发生不良反应，以轻中度为主，仅A组有1例重度不良反应，为高热。A、B两组不良反应的发生率无明显差别(χ2检验，P>0.05)，但A组不良反应的程度略高于B组(Ridit分析，P<0.05)。在各种不良反应中以发热最多见(51例)，多在37.5～38.5℃，持续1～4小时，在第2或3次注射时，逐渐减轻和消失，其他较为常见的不良反应有：肌肉关节酸痛21例、脱发19例、皮疹12例、纳减10例、头痛9例、白细胞减少6例、血小板减少3例、腹痛和恶心各4例、口腔溃疡3例、单纯疱疹和血肌酐一过性增高各2例。另外，蛋白尿、轻度血尿、一过性血糖增高、血糖降低、失眠、忧郁、烦躁、月经紊乱、心动过速和抗核抗体阳性各1例。在治疗过程中发生胆道感染、胆绞痛(胆石症)和阑尾炎各1例。
本组有5例中途退出，2例是由于个人或家庭原因；另1例白细胞降至2.7×109/L，骨髓涂片见粒细胞成熟障碍而停药，停药2～4周复查2次白细胞回升至正常；1例在治疗第10周时出现明显乏力、厌食、胆红素升至180 μmol/L、ALT 270 U/L，停药后用短程类固醇激素而缓解，以后复查HCV RNA阴转；1例年龄较大，65岁，每次注射6MU后高热，体温38.5～40℃，并伴有全身乏力，不能坚持，于注射第18针后停止。
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讨论
在我国，丙型肝炎已成为继乙型肝炎以后最重要的病毒性肝炎[1]。IFN-α为治疗和清除病毒的有效药物，但其疗效远未理想，其最佳剂量和疗程尚待确定[2]。目前国际上通用的标准治疗方案为IFN-α，300万单位1周3次，共24周。Alberti等[3]报告，在治疗开始时先用600万单位，1周3次，继以300万单位，1周3次的疗效优于300万单位，1周3次的剂量[3]。有关我国慢性丙型肝炎病人的较佳剂量，尚无严格的对照研究，为此我们根据GCP的规范，对两种剂量的IFN-α2a对慢性丙型肝炎的疗效进行对比研究。
由于本试验系良好设计的前瞻性研究，病人的入选有严格的要求，病毒血清学标志统一检测，肝组织学由专家评估，分组采用中心随机，治疗前后治疗过程由专职监督员负责监察，因而结果比较客观和可信。本研究再次证明IFN-α对慢性丙型肝炎有确实的疗效，近期疗效达60%以上，停药6个月后，HCV RNA的清除率和ALT复常率接近50%，比较A、B两组的总疗效，无显著差别，提示对大多数中国的病例，用300万单位，1周3次的剂量是适当的。当然对于个别对300万单位无效的病例，可能更大的剂量有效。本研究发现，慢性丙型肝炎病人用IFN-α2a治疗后，在治疗开始后第1、3、6个月时，如ALT完全复常和HCV RNA均转阴的病人，其疗效往往持续，常不需要延长至12个月。如病人在治疗过程中出现反跳或复发者，则可能需要更长的疗程。文献的汇集分析结果也提出12个月的治疗方案可增加持续缓解率[4]。
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影响干扰素治疗慢性丙型肝炎疗效的因素，与病程、病变程度、病毒血症水平、基因分型和干扰素的类型有关。本组病人的年龄较轻、病程较短，绝大多数在2年以内，无HIV感染，无合并乙型肝炎病毒感染，肝组织学的病变较轻，病理学和临床均无肝硬化，故近期及远期疗效较好。国外文献报道HCV的基因分型与疗效有关。本组有55例能进行分型，其中1b型51例，2型4例。两者的疗效差别无显著性(P>0.05)。有文献指出决定疗效的主要因素之一是病毒血症的水平，而国外报告的1b型病人血液中病毒的负荷量较高[5]。如在相同的病毒血症水平时，两型对干扰素的疗效差别不大[6]。
在本组51例病人中，有6例(11.8%)出现了干扰素中和抗体。此6例对干扰素治疗的效应与未出现抗体的病人无明显差异(P>0.05)。Roffi等[7]认为在干扰素治疗过程中出现的反跳与干扰素抗体有关，本组出现反跳的有5例，仅1例出现抗体阳性。所以干扰素抗体的出现对疗效的影响还需要作进一步的研究。
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参考文献
1 康来仪.我国丙型肝炎与戊型肝炎流行特征和防治对策的研究.上海预防医学杂志，1995，7：433-435.
2 Fried MW, Hoofnagle JH. Therapy of hepatitis C. Semin Liver Dis, 1995,15：82-91.
3 Alberti A, Chemello L, Bonetti P, et al. Treatment with interferon(s) of community-acquired chronic hepatitis and cirrhosis type C. J Hepatol, 1993,17(Suppl 3)：S123-126.
4 Poynard T, Leroy V, Cohard M, et al. Meta-analysis of interferon rendomized trials in the treatment of viral hepatitis C. Effects on dose and duration. Hepatology, 1996,24：778-789.
, 百拇医药
5 Yoshioka K, Kakumu S, Wakita T, et al. Detection of hepatitis C virus by polymerase chain reaction and response to interferon-alpha therapy: relationship to genotypes of hepatitis C virus. Hepatology, 1992,16：293-299.
6 Antonelli G, Gurrenti M, Turriziani O, et al. Neutralizing antibodies to interferon-alpha: relative frequency in patients treated with different interferon preparations. J Infect Dis, 1991,163：882-885.
7 Roffi L, Mels GC, Antonelli G, et al. Breakthrough during recombinant interferon alpha therapy in paitents with chronic hepatitis C virus infection: prevalence, etiology, and manegemant. Hepatology, 1995,21：645-649.
(收稿：1997-01-15 修回：1997-03-20), http://www.100md.com