培哚普利对高血压病患者血浆血管紧张素Ⅱ及内皮素-1的影响
作者：施有为 魏洁美 殷志文 董文红 张晓红
单位：230061 合肥市第一人民医院内科
关键词：
中华内科杂志/980227 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和内皮素-1在高血压病的发病过程中，具有重要的作用。我们研究了培哚普利治疗前后高血压病患者血浆AngⅡ及内皮素-1的变化及相互关系。
一、对象与方法
1.研究对象：高血压病组：按照1978年WHO高血压病诊断标准，高血压病患者69例，其中男39例，女30例；平均年龄62.4±17.1岁(47～72岁)。高血压病病程4～20年。其中Ⅰ期28例，Ⅱ期41例。血脂正常者31例，伴高甘油三酯血症32例。对照组30例，男18例，女12例，平均年龄58.4±5.2(44～68岁)；均为无心、肺、肾及内分泌疾患的健康人。
, 百拇医药
2.方法：高血压病患者服用培哚普利(法国施维雅药厂提供)4～8 mg，1/d，连续4周，部分病人配合利尿剂使用。高血压病患者治疗前检查时，停服降压药物1周以上。治疗前、后各采血1次。采血时，所有受试者需空腹12～14小时，于清晨采静脉血。测定AngⅡ、内皮素-1、血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇等。AngⅡ及内皮素-1的试剂盒由解放军总医院提供。批内变异系数<5%，批间变异系数<10%。分别按说明书操作。
附表 各组治疗前后血压、AngⅡ、内皮素-1比较
例数
收缩压
(kPa)
舒张压
(kPa)
, 百拇医药 AngⅡ
(ng/L)
内皮素-1
(ng/L)
AngⅡ与内皮
素-1相关值(r)
对照组
30
16.23±2.28
9.46±1.8
74.36±11.1
55.37±9.8
, http://www.100md.com
0.53
高血压组
治疗前
69
22.93±1.43*
13.87±1.24*
124.7±16.5*
117.9±12.1*
0.74*
治疗后
69
, 百拇医药
20.53±1.84**
10.6±1.61**
94.6±12.2**
91.1±10.4**
0.68△
注：治疗前两组比较，*P<0.01，高血压组治疗前后比较，**P<0.01；高血组治疗前后AngⅡ与内皮素-1相关值比较，△P>0.05；AngⅡ：血管紧张素Ⅱ；1 kPa=7.5 mmHg
3.统计学处理：所有测值用均数±标准差
，t检验和直线相关分析。
, 百拇医药
二、结果
与对照组比较：高血压病患者血浆AngⅡ、内皮素-1水平明显升高(P值均<0.01)。培哚普利治疗4周后，血压、AngⅡ及内皮素-1降低(P值均<0.01)。在高血压病患者中，AngⅡ与内皮素-1水平高度相关(r=0.74)，治疗4周后，AngⅡ与内皮素-1仍高度相关(r=0.68)。在高血压病合并高甘油三酯血症组，AngⅡ与甘油三酯正相关(r=0.426，见附表。
讨论 在高血压病中，肾素-血管紧张素系统亢进。循环和局部AngⅡ含量的增加，使交感神经张力增高，醛固酮分泌增加，激肽酶Ⅱ活性增高，缓激肽分解加速。AngⅡ刺激前内皮素原基因的转录，促进内皮素-1的释放，它还是内皮细胞生长的强烈刺激剂。AngⅡ与靶细胞上的AngⅡ受体结合，促使钙通道开放。它刺激磷脂酶C，导致细胞膜上的磷脂酰肌醇-4，5-双磷酸(PIP2)水解成三磷酸肌醇(IP3)及甘油二酯。IP3与肌浆网上的受体结合，促使钙释放。在钙调蛋白激酶的作用下，致使肌凝蛋白轻链磷酸化。甘油二酯在钙与磷脂酰丝氨酸的参与下，激活蛋白激酶C，导致收缩蛋白磷酸化。以上这两种反应均能引起血管平滑肌收缩。在大多数高血压病中，存在着胰岛素抵抗，能够增加甘油二酯在肌肉和肝脏中的水平[1，2]。而甘油二酯是甘油三酯合成的媒介物，蛋白激酶C的激活剂。在内皮细胞中存在着大量的蛋白激酶C底物，激活的蛋白激酶C对内皮细胞功能有重要的影响。在体内，大约有1×1012个血管内皮细胞，总重量约5.4公斤，是人体最大的旁分泌腺[3]。人体内皮素有三种同分异构体，血管内皮细胞仅产生内皮素-1。在高血压病中，动脉粥样硬化及血管内皮损伤，使血小板粘附性与聚集性增高，血液粘滞度增加，内皮细胞功能发生紊乱。一氧化氮与前列环素的合成与释放发生障碍，而收缩血管物质内皮素-1及血栓素A2则产生或释放增多，加重并促进了高血压病的发展。本研究结果显示：高血压病患者AngⅡ与内皮素-1水平明显高于对照组(P值均<0.01)，可能与以上诸因素有关。AngⅡ与内皮素-1水平高度相关(r=0.74)，亦是二者相互影响，恶性循环的结果。治疗后，这种高度相关(r=0.68)与治疗前没有明显变化(P>0.05)，提示这种互为因果的关系，可能是高血压病的一种内分泌代谢特点。培哚普利治疗高血压病的机制在于，抑制AngⅡ的产生，减弱其收缩血管作用；抑制去甲肾上腺素的释放，抑制脑组织的肾素-血管紧张素系统，使减压反射增强；抑制激肽酶Ⅱ，导致缓激肽积聚；调整内皮细胞功能，抑制内皮素的生成，刺激前列环素及一氧化氮的合成与释放[4]。本组应用培哚普利治疗4周后，AngⅡ与内皮素-1水平明显降低(P<0.01)，降压明显(P<0.01)。本研究发现，高血压病伴高甘油三酯血症组AngⅡ水平与甘油三酯水平相关(r=0.426)，其机制尚不清楚，可能与胰岛素抵抗与甘油二酯有关。
, http://www.100md.com
参考文献
1Saha AK, Kurowski TG, Colca JR. Lipid abnormalities in tissues of the KKAy mouse: effects of pioglitazone on malonyl-CoA and diacylglycerol. Am J Physiol, 1994,267：E95-E101.
2Narayanan J, Imig M, Roman RJ, et al. Pressurization of isolated renal arteries increases inositol trisphosphate and diacylglycerol. Am J Physiol, 1994,266：H1840-H1845.
3Mehta JL, Nicolini FA, Donnelly WH, et al. Platelet-leukocyte-endothelial interactions in coronary artery disease. Am J Cardiol, 1992,69：8B-13B.
4Lscher TF. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial control of vasomotor tone. Basic Res Cardiol, 1993,88(Suppl 1)：15-24.
(收稿：1997-02-25 修回：1997-10-06), http://www.100md.com
单位：230061 合肥市第一人民医院内科
关键词：
中华内科杂志/980227 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和内皮素-1在高血压病的发病过程中，具有重要的作用。我们研究了培哚普利治疗前后高血压病患者血浆AngⅡ及内皮素-1的变化及相互关系。
一、对象与方法
1.研究对象：高血压病组：按照1978年WHO高血压病诊断标准，高血压病患者69例，其中男39例，女30例；平均年龄62.4±17.1岁(47～72岁)。高血压病病程4～20年。其中Ⅰ期28例，Ⅱ期41例。血脂正常者31例，伴高甘油三酯血症32例。对照组30例，男18例，女12例，平均年龄58.4±5.2(44～68岁)；均为无心、肺、肾及内分泌疾患的健康人。
, 百拇医药
2.方法：高血压病患者服用培哚普利(法国施维雅药厂提供)4～8 mg，1/d，连续4周，部分病人配合利尿剂使用。高血压病患者治疗前检查时，停服降压药物1周以上。治疗前、后各采血1次。采血时，所有受试者需空腹12～14小时，于清晨采静脉血。测定AngⅡ、内皮素-1、血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇等。AngⅡ及内皮素-1的试剂盒由解放军总医院提供。批内变异系数<5%，批间变异系数<10%。分别按说明书操作。
附表 各组治疗前后血压、AngⅡ、内皮素-1比较
例数
收缩压
(kPa)
舒张压
(kPa)
, 百拇医药 AngⅡ
(ng/L)
内皮素-1
(ng/L)
AngⅡ与内皮
素-1相关值(r)
对照组
30
16.23±2.28
9.46±1.8
74.36±11.1
55.37±9.8
, http://www.100md.com
0.53
高血压组
治疗前
69
22.93±1.43*
13.87±1.24*
124.7±16.5*
117.9±12.1*
0.74*
治疗后
69
, 百拇医药
20.53±1.84**
10.6±1.61**
94.6±12.2**
91.1±10.4**
0.68△
注：治疗前两组比较，*P<0.01，高血压组治疗前后比较，**P<0.01；高血组治疗前后AngⅡ与内皮素-1相关值比较，△P>0.05；AngⅡ：血管紧张素Ⅱ；1 kPa=7.5 mmHg
3.统计学处理：所有测值用均数±标准差
，t检验和直线相关分析。, 百拇医药
二、结果
与对照组比较：高血压病患者血浆AngⅡ、内皮素-1水平明显升高(P值均<0.01)。培哚普利治疗4周后，血压、AngⅡ及内皮素-1降低(P值均<0.01)。在高血压病患者中，AngⅡ与内皮素-1水平高度相关(r=0.74)，治疗4周后，AngⅡ与内皮素-1仍高度相关(r=0.68)。在高血压病合并高甘油三酯血症组，AngⅡ与甘油三酯正相关(r=0.426，见附表。
讨论 在高血压病中，肾素-血管紧张素系统亢进。循环和局部AngⅡ含量的增加，使交感神经张力增高，醛固酮分泌增加，激肽酶Ⅱ活性增高，缓激肽分解加速。AngⅡ刺激前内皮素原基因的转录，促进内皮素-1的释放，它还是内皮细胞生长的强烈刺激剂。AngⅡ与靶细胞上的AngⅡ受体结合，促使钙通道开放。它刺激磷脂酶C，导致细胞膜上的磷脂酰肌醇-4，5-双磷酸(PIP2)水解成三磷酸肌醇(IP3)及甘油二酯。IP3与肌浆网上的受体结合，促使钙释放。在钙调蛋白激酶的作用下，致使肌凝蛋白轻链磷酸化。甘油二酯在钙与磷脂酰丝氨酸的参与下，激活蛋白激酶C，导致收缩蛋白磷酸化。以上这两种反应均能引起血管平滑肌收缩。在大多数高血压病中，存在着胰岛素抵抗，能够增加甘油二酯在肌肉和肝脏中的水平[1，2]。而甘油二酯是甘油三酯合成的媒介物，蛋白激酶C的激活剂。在内皮细胞中存在着大量的蛋白激酶C底物，激活的蛋白激酶C对内皮细胞功能有重要的影响。在体内，大约有1×1012个血管内皮细胞，总重量约5.4公斤，是人体最大的旁分泌腺[3]。人体内皮素有三种同分异构体，血管内皮细胞仅产生内皮素-1。在高血压病中，动脉粥样硬化及血管内皮损伤，使血小板粘附性与聚集性增高，血液粘滞度增加，内皮细胞功能发生紊乱。一氧化氮与前列环素的合成与释放发生障碍，而收缩血管物质内皮素-1及血栓素A2则产生或释放增多，加重并促进了高血压病的发展。本研究结果显示：高血压病患者AngⅡ与内皮素-1水平明显高于对照组(P值均<0.01)，可能与以上诸因素有关。AngⅡ与内皮素-1水平高度相关(r=0.74)，亦是二者相互影响，恶性循环的结果。治疗后，这种高度相关(r=0.68)与治疗前没有明显变化(P>0.05)，提示这种互为因果的关系，可能是高血压病的一种内分泌代谢特点。培哚普利治疗高血压病的机制在于，抑制AngⅡ的产生，减弱其收缩血管作用；抑制去甲肾上腺素的释放，抑制脑组织的肾素-血管紧张素系统，使减压反射增强；抑制激肽酶Ⅱ，导致缓激肽积聚；调整内皮细胞功能，抑制内皮素的生成，刺激前列环素及一氧化氮的合成与释放[4]。本组应用培哚普利治疗4周后，AngⅡ与内皮素-1水平明显降低(P<0.01)，降压明显(P<0.01)。本研究发现，高血压病伴高甘油三酯血症组AngⅡ水平与甘油三酯水平相关(r=0.426)，其机制尚不清楚，可能与胰岛素抵抗与甘油二酯有关。
, http://www.100md.com
参考文献
1Saha AK, Kurowski TG, Colca JR. Lipid abnormalities in tissues of the KKAy mouse: effects of pioglitazone on malonyl-CoA and diacylglycerol. Am J Physiol, 1994,267：E95-E101.
2Narayanan J, Imig M, Roman RJ, et al. Pressurization of isolated renal arteries increases inositol trisphosphate and diacylglycerol. Am J Physiol, 1994,266：H1840-H1845.
3Mehta JL, Nicolini FA, Donnelly WH, et al. Platelet-leukocyte-endothelial interactions in coronary artery disease. Am J Cardiol, 1992,69：8B-13B.
4Lscher TF. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial control of vasomotor tone. Basic Res Cardiol, 1993,88(Suppl 1)：15-24.
(收稿：1997-02-25 修回：1997-10-06), http://www.100md.com