风湿病的实验室检查
作者：吴东海
单位：100029 北京，中日友好医院风湿免疫科
关键词：
中华内科杂志980534
临床指标在风湿病的诊断和治疗中起很重要的作用，各种诊断标准中越来越强调临床参数也说明了这一点。然而实验室检查的作用也是不容忽视的。它在确立诊断、监测病情、评估预后、探讨发病机制方面都有很重要的作用。
在临床上常常要考虑做哪些检查。有一种倾向是“大撒网”，其好处是不会遗漏项目。但这样做会造成不必要的人力、物力和时间的浪费，还会使诊断重点不突出，甚至会延误诊断。正确的方法应是详细询问病史、仔细进行体检，在此基础上经过分析和综合，确定应做何种项目。
在解释实验结果时，应考虑实验方法的敏感性、特异性、方法本身的可靠性及实验室之间的差异性。其次还要考虑临床指标。如果一例病人抗核抗体(ANA)阴性，但临床症状符合系统性红斑狼疮(SLE)；另一例病人ANA阳性，但无任何SLE临床症状。医师应对前者给予更多关注。此外解释一项实验结果时，应把与之相关的一组实验结果放在一起考虑。如类风湿因子(RF)阳性，则血沉(ESR)可能会升高，也可能会有贫血。孤立的阳性值得怀疑。如果真是阳性，可能会有其他解释，比如假阳性、其他疾病所致等。因篇幅所限，下面仅就一些常用的实验室检查简述如下。
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一、抗核抗体
ANA是一组自身抗体。它可在许多风湿病患者的血清中检出。有的ANA可以作为一种疾病的标记，如SLE中的抗Sm抗体，干燥综合征(SS)中的抗SSB抗体，系统性硬皮病(PSS)中的抗Scl-70抗体。因此，如能测出是哪一种抗体，则对疾病的诊断有很大的帮助。
1.分类和命名：习惯上ANA有下列4种命名法：(1)以首次检出这种抗体的疾病命名，如抗SSA抗体、抗SSB抗体就是首先从干燥综合征中检出的抗体；(2)以首次检出这种抗体的病人名字的前两个字母命名，如抗Sm抗体，抗Jo-1抗体等；(3)按抗原在细胞的位置命名，如抗中性粒细胞胞浆抗体，抗着丝点抗体等；(4)按抗原的化学组成命名，如抗DNA抗体、抗核糖核酸蛋白(RNP)抗体等。之所以有这么多种命名方法，是因为大部分抗原的化学组成尚不清楚，随着抗原化学组成的不断阐明，将会有更多的抗核抗体按抗原的化学组成命名。
2.抗核抗体的核型：ANA的核型有一些临床参考价值。某种核型可能伴有某种特定的ANA和风湿病，但这种关联是不可靠的，况且当血清中含有多种抗体时，随血清稀释度不同，可能会表现不同核型。核型的价值大部分被测定特异抗体所代替。常见的核型有下列几种：(1)均质型：可在所有的结缔组织疾病(CTD)及药物性SLE中看到。其对应抗原是DNA、DNP；(2)斑点型：可在SLE、类风湿关节炎(RA)、PSS和SS中见到。引起斑点型的抗原有Sm、nRNP、La/SSB、Scl-70等可提取的核抗原(ENA)；(3)周边型：常见于SLE，与抗Ds-DNA抗体有关；(4)核仁型：常见于硬皮病，也见于SS、SLE。
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3.临床意义：ANA阳性可在许多疾病中出现。约99%的活动期SLE病人ANA阳性，但它的特异性差。在非狼疮性结缔组织病中，ANA阳性率为50%，即使在健康献血者中，偶尔也可检出ANA。所以ANA阳性本身不能确诊任何疾病，但ANA阳性且伴有特征性狼疮症状则支持狼疮诊断。ANA阴性几乎可除外SLE的诊断。但应注意有5%的SLE病人ANA可为阴性，这其中大部分为抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性，因为测定ANA通常用鼠肝或鼠肾做底物，而这些组织含SSA、SSB抗原相对较少，所以不易测出其相应抗体。如改用培养的人细胞做底物，则可测出这部分抗体。
ANA对SLE的诊断有帮助，但对预后和疗效观察的意义人们的意见不尽一致。一般认为ANA在狼疮活动期阳性率和滴度均增高，在缓解期阳性率和滴度均减低。
二、抗DNA抗体
1957年，Ceppellin和Robbin等人在SLE病人血中发现循环的抗DNA抗体。有两大组血清抗DNA抗体与结缔组织病的发病机制及临床表现有关。(1)抗Ds-DNA抗体：高浓度的抗Ds-DNA抗体几乎仅见于SLE，且与疾病活动度、特别是与活动性狼疮性肾炎密切相关。在SLE缓解期抗DNA抗体可转阴或滴度减低，因此单次测定结果阴性，不能除外SLE；(2)抗SS-DNA抗体：它不仅存在于SLE病人中，也可以存在于非SLE的其他疾病中，包括炎症性疾病、慢性活动性肝炎、药物性SLE、硬皮病等。虽然它在致病性方面与抗Ds-DNA相同，但特异性差，对SLE诊断价值较小。
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三、抗Sm、抗RNP抗体
Sm和RNP抗原可以从小牛胸腺及兔胸腺中提取。用免疫双扩散、对流免疫电泳、免疫印迹等方法测定。抗Sm抗体在SLE中阳性率为30.2%。虽然敏感性较低，但特异性较高。在全部抗Sm阳性的病例中，92.2%为SLE。因此，有人认为抗Sm抗体为SLE的标记抗体。另外，有人还发现SLE病人由活动期转为缓解期后，狼疮细胞可转阴，ANA、抗DNA抗体效价可降低，但Sm抗体依然存在。因此，对回顾性诊断可能有一定意义。抗RNP抗体阳性的病人常常抗DNA抗体阴性，肾脏受累较少。高滴度的抗RNP抗体常在混合性结缔组织病(MCTD)中测到，对确立MCTD的诊断很有帮助。
四、抗R0/SSA抗体、抗La/SSB/Ha抗体
1969年，Clark等人在一例典型的SLE患者血清里发现了一种抗体，它能与正常人脾脏中的一种抗原在免疫扩散中生成沉淀线，该抗体被称为R0抗体。1974年，Mattioli等描述了La抗体。该抗体存在与SS、SLE患者血清中，其相应抗原来自小牛胸腺。1977年，Akizuki描述了Ha抗体，其主要出现在SS或SLE伴SS中。1979年，Alspaugh等从wil2细胞中提取了两种抗原，它们可与SS患者的血清起沉淀反应，被称为SSA、SSB抗原。
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几个实验室交换了抗原和血清，并进行了鉴定，结果表明R0、SSA抗原在免疫学上是一致的，即有共同的抗原决定簇。同样，SSB/La/Ha抗原在免疫学上是一致的。
1981年，Lerner等发现抗SSA抗体针对的是蛋白和小分子核糖核酸形成的复合物。抗原表位在蛋白上，而核糖核酸部分无抗原性。近年来应用免疫印迹技术证明抗SSA抗体与分子量为60 000和52 000的2条蛋白多肽起反应。有人发现一些干燥综合征患者只含抗52 000抗原的抗体，而一些SLE患者只含抗60 000抗原的抗体。同样，抗SSB抗体与分子量为48 000、45 000和47 000的3条蛋白多肽起反应，但48 000蛋白更具有特异性。此外，抗SSA抗体常与亚急性皮肤性红斑狼疮、抗核抗体阴性狼疮、新生儿狼疮等临床现象相关联。
五、抗Scl-70抗体
1975年，首先在PSS患者血清中发现抗Scl-70抗体。因其主要见于硬皮病，且其相应抗原分子量为70 000，故取名为抗Scl-70抗体。抗Scl-70抗体可在30%～40% PSS病人中检出。虽然阳性率不高，但有较高特异性。有抗Scl-70抗体的患者皮肤病变往往弥散广泛，且易发生肺间质纤维化。
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六、抗着丝点抗体
用人工培养的Hela细胞染色体制片，用间接免荧光法测定。在细胞分裂间期，阳性荧光呈粗斑点型；在细胞分裂中期，在线状排列的中板上，可见到与浓缩染色体相应排列的着丝点。该抗原是染色体主缢痕区的17 000、80 000和140 000蛋白。抗着丝点抗体在不同疾病中的阳性率分别为：CREST为17%～96%，弥散型硬皮病为8%～12%，雷诺现象为20%～29%，MCTD为7%，SLE为<5%，其他CTD为0。
抗着丝点抗体的临床意义可概括为下列几点：(1)在CREST综合征中检出率高；(2)有着丝点抗体的患者，肾、心、肺及胃肠受累较少(<5%)；(3)有该抗体且有雷诺现象的患者可能是CREST的早期变异型或顿挫型，因为其中有些患者在数年后发展为完全的CREST综合征。(4)抗着丝点抗体与抗Scl-70是互相排斥的，同时具有两者的少见。
七、抗中性粒细胞胞浆抗体
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抗中性粒细胞抗体(ANCA)是指与中性粒细胞及单核细胞胞浆中溶酶体酶发生反应的抗体。1982年，Davies等首先从局灶性坏死性肾小球肾炎患者血清中发现该抗体。1985年，Woude等报告ANCA在韦格纳肉芽肿(WG)患者血清中频率很高。1989年，Falk等用乙醇固定的中 -RF有5个亚单位，每个亚单位均有2个抗原结合点。从结构上讲，IgM-RF对IgG的结合价应为10，但由于立体空间效应，它对IgG的结合价实际上只有5。多价的IgM-RF很容易使人IgG包被的乳胶颗粒凝聚，形成肉眼可见的絮状物，这就是乳胶法测定IgM-RF的基本原理。由于乳胶颗粒是用混合性IgG亚类分子包被的，因而可检出多种特异性的IgM-RF。该法除检测真正的RF外，尚可检出由输血或经胎盘免疫而形成的同种异形抗体，因而其特异性较差。IgM-RF还可使兔IgG包被的羊红细胞凝聚，这就是测定IgM-RF的Rose-Waaler法。因为只有一小部分RF与兔Ig, http://www.100md.com
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中华内科杂志980534
临床指标在风湿病的诊断和治疗中起很重要的作用，各种诊断标准中越来越强调临床参数也说明了这一点。然而实验室检查的作用也是不容忽视的。它在确立诊断、监测病情、评估预后、探讨发病机制方面都有很重要的作用。
在临床上常常要考虑做哪些检查。有一种倾向是“大撒网”，其好处是不会遗漏项目。但这样做会造成不必要的人力、物力和时间的浪费，还会使诊断重点不突出，甚至会延误诊断。正确的方法应是详细询问病史、仔细进行体检，在此基础上经过分析和综合，确定应做何种项目。
在解释实验结果时，应考虑实验方法的敏感性、特异性、方法本身的可靠性及实验室之间的差异性。其次还要考虑临床指标。如果一例病人抗核抗体(ANA)阴性，但临床症状符合系统性红斑狼疮(SLE)；另一例病人ANA阳性，但无任何SLE临床症状。医师应对前者给予更多关注。此外解释一项实验结果时，应把与之相关的一组实验结果放在一起考虑。如类风湿因子(RF)阳性，则血沉(ESR)可能会升高，也可能会有贫血。孤立的阳性值得怀疑。如果真是阳性，可能会有其他解释，比如假阳性、其他疾病所致等。因篇幅所限，下面仅就一些常用的实验室检查简述如下。
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一、抗核抗体
ANA是一组自身抗体。它可在许多风湿病患者的血清中检出。有的ANA可以作为一种疾病的标记，如SLE中的抗Sm抗体，干燥综合征(SS)中的抗SSB抗体，系统性硬皮病(PSS)中的抗Scl-70抗体。因此，如能测出是哪一种抗体，则对疾病的诊断有很大的帮助。
1.分类和命名：习惯上ANA有下列4种命名法：(1)以首次检出这种抗体的疾病命名，如抗SSA抗体、抗SSB抗体就是首先从干燥综合征中检出的抗体；(2)以首次检出这种抗体的病人名字的前两个字母命名，如抗Sm抗体，抗Jo-1抗体等；(3)按抗原在细胞的位置命名，如抗中性粒细胞胞浆抗体，抗着丝点抗体等；(4)按抗原的化学组成命名，如抗DNA抗体、抗核糖核酸蛋白(RNP)抗体等。之所以有这么多种命名方法，是因为大部分抗原的化学组成尚不清楚，随着抗原化学组成的不断阐明，将会有更多的抗核抗体按抗原的化学组成命名。
2.抗核抗体的核型：ANA的核型有一些临床参考价值。某种核型可能伴有某种特定的ANA和风湿病，但这种关联是不可靠的，况且当血清中含有多种抗体时，随血清稀释度不同，可能会表现不同核型。核型的价值大部分被测定特异抗体所代替。常见的核型有下列几种：(1)均质型：可在所有的结缔组织疾病(CTD)及药物性SLE中看到。其对应抗原是DNA、DNP；(2)斑点型：可在SLE、类风湿关节炎(RA)、PSS和SS中见到。引起斑点型的抗原有Sm、nRNP、La/SSB、Scl-70等可提取的核抗原(ENA)；(3)周边型：常见于SLE，与抗Ds-DNA抗体有关；(4)核仁型：常见于硬皮病，也见于SS、SLE。
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3.临床意义：ANA阳性可在许多疾病中出现。约99%的活动期SLE病人ANA阳性，但它的特异性差。在非狼疮性结缔组织病中，ANA阳性率为50%，即使在健康献血者中，偶尔也可检出ANA。所以ANA阳性本身不能确诊任何疾病，但ANA阳性且伴有特征性狼疮症状则支持狼疮诊断。ANA阴性几乎可除外SLE的诊断。但应注意有5%的SLE病人ANA可为阴性，这其中大部分为抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性，因为测定ANA通常用鼠肝或鼠肾做底物，而这些组织含SSA、SSB抗原相对较少，所以不易测出其相应抗体。如改用培养的人细胞做底物，则可测出这部分抗体。
ANA对SLE的诊断有帮助，但对预后和疗效观察的意义人们的意见不尽一致。一般认为ANA在狼疮活动期阳性率和滴度均增高，在缓解期阳性率和滴度均减低。
二、抗DNA抗体
1957年，Ceppellin和Robbin等人在SLE病人血中发现循环的抗DNA抗体。有两大组血清抗DNA抗体与结缔组织病的发病机制及临床表现有关。(1)抗Ds-DNA抗体：高浓度的抗Ds-DNA抗体几乎仅见于SLE，且与疾病活动度、特别是与活动性狼疮性肾炎密切相关。在SLE缓解期抗DNA抗体可转阴或滴度减低，因此单次测定结果阴性，不能除外SLE；(2)抗SS-DNA抗体：它不仅存在于SLE病人中，也可以存在于非SLE的其他疾病中，包括炎症性疾病、慢性活动性肝炎、药物性SLE、硬皮病等。虽然它在致病性方面与抗Ds-DNA相同，但特异性差，对SLE诊断价值较小。
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三、抗Sm、抗RNP抗体
Sm和RNP抗原可以从小牛胸腺及兔胸腺中提取。用免疫双扩散、对流免疫电泳、免疫印迹等方法测定。抗Sm抗体在SLE中阳性率为30.2%。虽然敏感性较低，但特异性较高。在全部抗Sm阳性的病例中，92.2%为SLE。因此，有人认为抗Sm抗体为SLE的标记抗体。另外，有人还发现SLE病人由活动期转为缓解期后，狼疮细胞可转阴，ANA、抗DNA抗体效价可降低，但Sm抗体依然存在。因此，对回顾性诊断可能有一定意义。抗RNP抗体阳性的病人常常抗DNA抗体阴性，肾脏受累较少。高滴度的抗RNP抗体常在混合性结缔组织病(MCTD)中测到，对确立MCTD的诊断很有帮助。
四、抗R0/SSA抗体、抗La/SSB/Ha抗体
1969年，Clark等人在一例典型的SLE患者血清里发现了一种抗体，它能与正常人脾脏中的一种抗原在免疫扩散中生成沉淀线，该抗体被称为R0抗体。1974年，Mattioli等描述了La抗体。该抗体存在与SS、SLE患者血清中，其相应抗原来自小牛胸腺。1977年，Akizuki描述了Ha抗体，其主要出现在SS或SLE伴SS中。1979年，Alspaugh等从wil2细胞中提取了两种抗原，它们可与SS患者的血清起沉淀反应，被称为SSA、SSB抗原。
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几个实验室交换了抗原和血清，并进行了鉴定，结果表明R0、SSA抗原在免疫学上是一致的，即有共同的抗原决定簇。同样，SSB/La/Ha抗原在免疫学上是一致的。
1981年，Lerner等发现抗SSA抗体针对的是蛋白和小分子核糖核酸形成的复合物。抗原表位在蛋白上，而核糖核酸部分无抗原性。近年来应用免疫印迹技术证明抗SSA抗体与分子量为60 000和52 000的2条蛋白多肽起反应。有人发现一些干燥综合征患者只含抗52 000抗原的抗体，而一些SLE患者只含抗60 000抗原的抗体。同样，抗SSB抗体与分子量为48 000、45 000和47 000的3条蛋白多肽起反应，但48 000蛋白更具有特异性。此外，抗SSA抗体常与亚急性皮肤性红斑狼疮、抗核抗体阴性狼疮、新生儿狼疮等临床现象相关联。
五、抗Scl-70抗体
1975年，首先在PSS患者血清中发现抗Scl-70抗体。因其主要见于硬皮病，且其相应抗原分子量为70 000，故取名为抗Scl-70抗体。抗Scl-70抗体可在30%～40% PSS病人中检出。虽然阳性率不高，但有较高特异性。有抗Scl-70抗体的患者皮肤病变往往弥散广泛，且易发生肺间质纤维化。
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六、抗着丝点抗体
用人工培养的Hela细胞染色体制片，用间接免荧光法测定。在细胞分裂间期，阳性荧光呈粗斑点型；在细胞分裂中期，在线状排列的中板上，可见到与浓缩染色体相应排列的着丝点。该抗原是染色体主缢痕区的17 000、80 000和140 000蛋白。抗着丝点抗体在不同疾病中的阳性率分别为：CREST为17%～96%，弥散型硬皮病为8%～12%，雷诺现象为20%～29%，MCTD为7%，SLE为<5%，其他CTD为0。
抗着丝点抗体的临床意义可概括为下列几点：(1)在CREST综合征中检出率高；(2)有着丝点抗体的患者，肾、心、肺及胃肠受累较少(<5%)；(3)有该抗体且有雷诺现象的患者可能是CREST的早期变异型或顿挫型，因为其中有些患者在数年后发展为完全的CREST综合征。(4)抗着丝点抗体与抗Scl-70是互相排斥的，同时具有两者的少见。
七、抗中性粒细胞胞浆抗体
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抗中性粒细胞抗体(ANCA)是指与中性粒细胞及单核细胞胞浆中溶酶体酶发生反应的抗体。1982年，Davies等首先从局灶性坏死性肾小球肾炎患者血清中发现该抗体。1985年，Woude等报告ANCA在韦格纳肉芽肿(WG)患者血清中频率很高。1989年，Falk等用乙醇固定的中 -RF有5个亚单位，每个亚单位均有2个抗原结合点。从结构上讲，IgM-RF对IgG的结合价应为10，但由于立体空间效应，它对IgG的结合价实际上只有5。多价的IgM-RF很容易使人IgG包被的乳胶颗粒凝聚，形成肉眼可见的絮状物，这就是乳胶法测定IgM-RF的基本原理。由于乳胶颗粒是用混合性IgG亚类分子包被的，因而可检出多种特异性的IgM-RF。该法除检测真正的RF外，尚可检出由输血或经胎盘免疫而形成的同种异形抗体，因而其特异性较差。IgM-RF还可使兔IgG包被的羊红细胞凝聚，这就是测定IgM-RF的Rose-Waaler法。因为只有一小部分RF与兔Ig, http://www.100md.com