感染性疾病的TH1和TH2免疫应答
作者：范学工
单位：410008 长沙，湖南医科大学湘雅医院传染科
关键词：
中华内科杂志980533 感染性疾病时的宿主免疫应答状况十分复杂，保护性免疫和损伤性免疫反应常常交互存在，而免疫应答的不同，往往影响疾病的病理过程和结局。近年，CD+4T辅助细胞(TH)的应答状况在感染性疾病病理过程中的作用引起了学者们的重视和兴趣[1]。
一、TH1与TH2功能
根据TH细胞所产生细胞因子的不同，可将TH细胞再分为TH1和TH2二种亚类细胞。TH1细胞产生的细胞因子称为Ⅰ型细胞因子，如γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素(IL)-2和淋巴毒素(LT)等，主要介导细胞免疫应答，如促进细胞毒T细胞的杀伤作用，激活巨噬细胞杀灭细胞内病原体等。TH2细胞产生的细胞因子称为Ⅱ型细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等，主要功能为促进B细胞发育和介导体液免疫应答，如促进抗体的产生，抑制TH1细胞介导的免疫应答，抑制单核-巨噬细胞的激活和活性氧产物的产生等[2]。一般认为，TH1免疫应答能增强宿主对微生物感染，尤其是病毒与胞内病原体的免疫性和防御功能；而TH2应答则与感染的进展、持续性和慢性化有关，对微生物感染有负调节作用[3，4]。两型免疫应答之间存在着交互负反馈的调节作用，保持着正常的稳定关系。负反馈调节通常是靠相互之间细胞因子的产生来维持的，即一型TH细胞释放的细胞因子可以下调(downregulation)另一型TH细胞的功能。例如，IFN-γ能通过抑制IL-10的产生等下调TH2功能；而IL-10则抑制IFN-γ的产生和巨噬细胞的激活等下调TH1功能[2，4]。
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IL-12是主要由单核-巨噬细胞产生的细胞因子，其本身并不属于Ⅰ型细胞因子。IL-12的功能有增强自然杀伤细胞和细胞毒T细胞功能、促进T细胞增殖、促进IFN-γ的产生等。目前认为，IL-12能增加TH1应答和抑制TH2应答，在调控TH细胞的分化上起着关键性作用。在感染性疾病的治疗和预防方面，IL-12作为免疫调节剂或佐剂，有着良好的前景[5]。
多年来，区别TH1与TH2细胞的唯一方法是对其所产生细胞因子的分析，而没有一种细胞表面标志用于鉴别这二类细胞。新近两项分别在小鼠和人的研究证实，有一种细胞表面标志可用于区别TH1和TH2细胞。静息的T细胞(未受抗原刺激)上不存在IL-12受体，当被抗原刺激后，T细胞表达IL-12受体。研究发现只有那些分化为TH1的T细胞上才表达IL-12受体的β2亚单位，而发育为TH2的细胞则选择性地缺乏β2亚单位的表达。因而通过对T细胞上IL-12受体β2亚单位的检测，可判断其为TH1细胞或TH2细胞。此外，通过调控β2亚单位的表达，能够控制T细胞向TH1或向TH2转化，具有重要的治疗意义[6]。
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二、人类免疫缺陷病毒感染
尽管已有较多对人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的研究报道，但为什么有相当部分的高危个体在暴露于HIV后(有的是多次暴露)不被感染，为什么相当部分的HIV感染者不发展成艾滋病(AIDS)，涉及的因素较多，机制亦不清楚[1，3]。如宿主T细胞和单核细胞协同受体(co-receptor)基因突变，将影响细胞膜上协同受体的表达，从而导致HIV不能感染宿主细胞。近年建立的TH1和TH2免疫应答理论，也可能是某些个体不易感染HIV的重要因素之一。
Clerici和Shearer[3]观察了100余例具有HIV感染高危因素，如静脉吸毒者、事故性针刺者、健康护理人员，以及出生于HIV感染母亲的新生儿等，但抗-HIV和HIV RNA聚合酶链反应(PCR)均阴性的个体。用HIV合成多肽刺激这些人的外周血单个核细胞，发现他们均存在较强的产生IL-2反应。对无症状的HIV感染者的追踪观察表明，持续保持以TH1应答占优势的个体不发展为AIDS，而那些进展为AIDS的个体，不论是对HIV合成肽，还是对非特异性刺激原，在追踪观察期间均出现IFN-γ和IL-2产生的逐渐减弱，IL-4和IL-10产生反应的逐渐增强，尤以IL-10更为明显。根据以上结果，Clerici等认为，HIV阴性高危个体尽管既往曾暴露于HIV，但由于他们持续的强TH1免疫应答，使其能免于感染，或感染后能局限感染，最终清除病毒。同样，那些无症状HIV感染者中保持强的TH1应答者，因能局限感染或保持低的细胞内病毒负荷量，故不易进展为AIDS。相反，那些由强TH1应答转换成强TH2应答的个体，则发展为AIDS。研究者认为，TH1向TH2的转换(shift)是AIDS发生的关键步骤[1，3]。TH1向TH2转换并非抗原特异性的，任何免疫刺激物都有可能诱导TH1向TH2转换，从而使高危个体成为HIV感染者，或使HIV感染者发展成AIDS病人。
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近年研究表明，T细胞凋亡是HIV感染者细胞免疫功能障碍的重要因素之一[7]。Ⅰ型细胞因子IFN-γ、IL-2以及IL-12可以在体外阻止HIV感染者静息的和激活的外周血T细胞凋亡，而Ⅱ型细胞因子IL-4和IL-10在体外却能促进其凋亡。加用IL-4和IL-10抗体，或IL-12抗体，分别可以抑制或促进T细胞的凋亡[7]。这一结果说明，TH1和TH2应答通过影响HIV感染者的T细胞凋亡，从而进一步参与HIV感染的发病机制，无症状HIV感染者外周血淋巴细胞在与IL-12共同孵育后，原来对流感病毒抗原和HIV包膜合成肽刺激的无反应性可以完全恢复，IFN-γ的产生在IL-12处理后增加8～20倍。但外源性的IL-12不能增强HIV阴性个体淋巴细胞的抗原特异性增殖反应和IL-2产生。由于IL-12能在体外恢复HIV感染者的抗原特异性细胞免疫，提示IL-12有作为免疫调节剂用于HIV感染个体，以增强他们减弱的免疫功能的前景[8]。
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三、肝炎病毒感染
丙型肝炎病毒(HCV)感染的特征之一是病毒不易被宿主免疫系统清除，约50%的感染者成为慢性感染，这是目前HCV研究中的难题。对HCV感染病人TH1和TH2免疫应答的研究显示了不同的结果。23例HCV感染者IFN-α治疗前后血清细胞因子的检测发现，与正常对照比较，IFN-α治疗前病人的TH1细胞因子IFN-γ、IL-2及TH2细胞因子IL-4和IL-10水平均显著升高，其中尤以IL-4和IL-10更为明显。这说明HCV感染导致感染者的T细胞在体内被激活，而且是以TH2应答占优势，这种增强的TH2应答可能是HCV感染者细胞免疫功能低下、慢性化的机制之一。在IFN-α治疗的第1周、12周、24周时，IL-4和IL-10水平呈现明显下降趋势，尤在IFN-α治疗24周后最为显著。而IL-2和IFN-γ水平却无明显变化[9]。IFN-α治疗后细胞因子的变化提示，调节TH1和TH2免疫应答是IFN-α清除病毒的一个机制。另一组17例HCV感染病例的研究却显示了不同的结果，对肝内IL-2、IFN-γ、IL-4和IL-10 mRNA表达状况的观察，证实HCV感染病人存在增强的肝内TH1细胞因子的表达，这种表达与肝细胞的进展性损伤呈正相关性[10]。研究者结论是：由于增强的TH1应答介导的细胞免疫反应导致了肝细胞的损伤，而由于免疫压力，HCV出现突变，逃避了免疫攻击。关于HCV感染时的TH1和TH2应答状态的研究尚不多，还存在许多问题需要解答，值得进一步深入地研究。
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2%～10%的健康成人在接种乙型肝炎病毒疫苗(乙肝疫苗)后不能产生特异性的保护性免疫，原因何在，是一个令人关注的问题。研究显示，接种乙肝疫苗后呈良好反应的个体产生典型的TH1细胞因子反应，这一反应在无应答者中缺如。因而缺乏TH1应答被认为是接种乙肝疫苗后无反应的重要原因[11]。
四、分支杆菌感染
麻风杆菌感染一直被认为是一种研究病原体感染与宿主应答之间关系的较好模型。临床上麻风分为两型：结核型和瘤型。结核型具有特异性细胞免疫应答，病原体的生长、扩散受到抑制，病情较轻；而瘤型往往缺乏细胞免疫应答，感染全身播散，病情较重。瘤型病人尽管能产生强的抗体反应，但事实表明无保护作用[4]。较为一致的研究证实，结核型麻风局部皮肤组织的TH1细胞因子(IL-2、IFN-γ)的产生和表达均显著高于瘤型；TH2细胞因子(IL-4、IL-5、IL-10)的表达则主要见于瘤型。正是由于IL-4和IL-10的负调节作用，导致病原体不能被抑制、根除，而是繁殖、扩散，使病变加重。当病情从瘤型向结核型转化时，可观察到TH2向TH1应答的转移[4，12]。对IL-12的测定也显示了类似的结果，结核型局部组织IL-12的产生和表达均高于瘤型病变10倍；重组的IL-4和IL-10可抑制麻风杆菌抗原刺激的IL-12产生；IL-12抗体可阻断麻风杆菌诱导的结核型病人的T细胞增殖；而IL-12则可增强瘤型病人的T细胞增殖及IFN-γ产生[12]。这些结果说明，IL-12在感染性疾病中介导TH1应答的重要作用。
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同样，结核杆菌感染也显示了一个TH2应答为优势的免疫状况。用结核杆菌抗原和合成肽刺激健康对照组和病人外周血淋巴细胞，并检测产生细胞因子的阳性细胞，发现与对照比较，尽管病人IFN-γ分泌细胞数无差别，但IL-4分泌细胞明显增加，淋巴细胞增殖显著降低[13]。提示优势的TH2应答可能使宿主对结核杆菌感染缺乏防御能力。
五、幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌(Hp)感染在胃、十二指肠疾病中的病因作用已得到了肯定。Hp感染的特点之一是一旦获得感染，如不进行抗Hp治疗，其将在人体内持续存在数十年，甚至终身。因而有人将其称之为“慢细菌”[14]。虽然绝大多数感染者能激发强的、特异性的循环抗体和胃局部抗体反应，但体液免疫应答在根除Hp上显然是无效的[2]。研究表明，Hp感染慢性化和持续性的机制与增强的TH2应答和抑制的TH1应答有关。不论是外周血，还是胃组织，Hp感染者的淋巴细胞对Hp抗原刺激的增殖反应明显降低；IFN-γ和IL-2的产生减少，IL-4、IL-6、IL-10的产生均高于Hp阴性对照。正是由于增强的TH2应答下调了TH1功能，导致宿主不能根除Hp，这似可解释为何Hp感染是一趋向于终身的慢性感染[2，15，16]。
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六、利什曼原虫感染
与麻风病类似，由于不同的免疫病理机制所致，利什曼病在临床上也有两个类型：局限性皮肤利什曼病和弥散性皮肤利什曼病。前者皮肤损害很轻，原虫的生长局限，大多数患者能自愈；后者有广泛的弥漫性皮肤损害和活跃的病原体繁殖，可有内脏损害。弥散性利什曼病表现为对原虫抗原刺激的特异性淋巴细胞增殖反应明显低下，IFN-γ产生低下和IL-4产生增加。与之相比，局限性利什曼病则以TH1应答为主[4，17]。动物实验发现，当感染利什曼原虫小鼠的TH1细胞被激活时，感染鼠可痊愈，并对再感染有抵抗力；而当TH2细胞被激活时，将导致疾病进展，感染动物死亡[4，18]。
由于IL-12能促进TH1应答，增强抗感染免疫，故较多研究探讨了IL-12在治疗利什曼原虫感染中的作用。小鼠的实验显示，IL-12能使感染鼠的TH2应答向TH1应答转移，随着这种免疫应答的转移，病情减轻，最后感染痊愈[18]。新近研制的重组利什曼原虫抗原rLeIF(recombinant Leishmania braziliensis homologue of the eukaryotic initiation factor 4A)已显示能刺激正常人和病人的淋巴细胞产生显著的TH1应答。rLeIF能刺激IFN-γ、IL-2和IL-12产生，却没有IL-4和IL-10产生反应，并还能下调节利什曼病病人淋巴细胞IL-10 mRNA的表达[19]。
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尽管新的抗微生物制剂不断问世，但由于耐药性的问题、由于缺乏理想的动物模型，或由于药物的毒副作用等诸多因素，抗微生物治疗，尤其抗病毒治疗目前仍存在巨大的挑战。因而有效的宿主保护性免疫在防治感染性疾病中具有极其重要的、不可替代的作用[2]。对TH1和TH2应答的认识，可以使我们对感染性疾病的免疫发病机制作出新的解释，从而通过调节或平衡TH1和TH2应答，诱导出有效的免疫应答，最终根除感染。例如，增强TH1细胞因子的产生，或抑制TH2细胞因子的产生；使用重组TH1细胞因子；应用细胞因子抗体或细胞因子受体拮抗剂阻断TH2细胞的功能等，均值得尝试[20]。
参考文献
1 Clerici M, Shearer GM. The Th1-Th2 hypothesis of HIV infection: new insights. Immunol Today, 1994,15：575-581.
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2 Fan XG, Yakoob J, Fan XJ, et al. Enhanced T-helper 2 lymphocyte responses: immune mechanisms of Helicobacter pylori infection. Ir J Med Sci, 1996,165：37-39.
3 Clerici M, Shearer GM. A Th1→Th2 switch is a critical step in the etiology of HIV infection. Immunol Today, 1993,14：107-111.
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7 Clerici M, Sarin A, Coffman RL, et al. Type 1/type 2 cytokine modulation of T-cell programed cell death as a model for human immunodeficiency virus pathogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A, 1994,91：11811-11815.
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13 Surcel HM, Troye-Blomberg M, Paulie S, et al. Th1/Th2 profiles in tuberculosis, based on the proliferation and cytokine response of blood lymphocytes to mycobacterial antigens. Immunology, 1994,81：171-176.
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15 Fan XG, Yakoob J, Fan XJ, et al. A change of IL-2 and IL-4 production in patients with Helicobacter pylori infection. Mediators Inflamm, 1995,4：289-292.
16 Fan XG, Yakoob J, Fan XJ, et al. Effect of IL-4 on peripheral blood lymphocyte proliferation: implication in immunopathogenesis of H.pylori infection. Immunol Lett, 1995,48：45-48.
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17 Gaafar A, Kharazmi A, Ismail A, et al. Dichotomy of the T cell response to Leishmania antigens in patients suffering from cutaneous leishmaniasis; absence or scarcity of Th1 activity is associated with severe infections. Clin Exp Immunol, 1995,100：239-245.
18 Nabors GS, Afonso LC, Farrell JP, et al. Switch from a type 2 to a type 1 T helper cell response and cure of established Leishmania major infection in mice is induced by combined therapy with interleukin 12 and Pentostam. Proc Natl Acad Sci U S A, 1995,92：3142-3146.
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19 Skeiky YA, Guderian JA, Benson DR, et al. A recombinant Leishmania antigen that stimulates human peripheral blood mononuclear cells to express a Th1-type cytokine profile and to produce interleukin 12. J Exp Med, 1995,181：1527-1537.
20 Abbas AK, Murphy KM, Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature, 1996,383：787-793.
(收稿：1997-06-04 修回：1998-01-09), 百拇医药
单位：410008 长沙，湖南医科大学湘雅医院传染科
关键词：
中华内科杂志980533 感染性疾病时的宿主免疫应答状况十分复杂，保护性免疫和损伤性免疫反应常常交互存在，而免疫应答的不同，往往影响疾病的病理过程和结局。近年，CD+4T辅助细胞(TH)的应答状况在感染性疾病病理过程中的作用引起了学者们的重视和兴趣[1]。
一、TH1与TH2功能
根据TH细胞所产生细胞因子的不同，可将TH细胞再分为TH1和TH2二种亚类细胞。TH1细胞产生的细胞因子称为Ⅰ型细胞因子，如γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素(IL)-2和淋巴毒素(LT)等，主要介导细胞免疫应答，如促进细胞毒T细胞的杀伤作用，激活巨噬细胞杀灭细胞内病原体等。TH2细胞产生的细胞因子称为Ⅱ型细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等，主要功能为促进B细胞发育和介导体液免疫应答，如促进抗体的产生，抑制TH1细胞介导的免疫应答，抑制单核-巨噬细胞的激活和活性氧产物的产生等[2]。一般认为，TH1免疫应答能增强宿主对微生物感染，尤其是病毒与胞内病原体的免疫性和防御功能；而TH2应答则与感染的进展、持续性和慢性化有关，对微生物感染有负调节作用[3，4]。两型免疫应答之间存在着交互负反馈的调节作用，保持着正常的稳定关系。负反馈调节通常是靠相互之间细胞因子的产生来维持的，即一型TH细胞释放的细胞因子可以下调(downregulation)另一型TH细胞的功能。例如，IFN-γ能通过抑制IL-10的产生等下调TH2功能；而IL-10则抑制IFN-γ的产生和巨噬细胞的激活等下调TH1功能[2，4]。
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IL-12是主要由单核-巨噬细胞产生的细胞因子，其本身并不属于Ⅰ型细胞因子。IL-12的功能有增强自然杀伤细胞和细胞毒T细胞功能、促进T细胞增殖、促进IFN-γ的产生等。目前认为，IL-12能增加TH1应答和抑制TH2应答，在调控TH细胞的分化上起着关键性作用。在感染性疾病的治疗和预防方面，IL-12作为免疫调节剂或佐剂，有着良好的前景[5]。
多年来，区别TH1与TH2细胞的唯一方法是对其所产生细胞因子的分析，而没有一种细胞表面标志用于鉴别这二类细胞。新近两项分别在小鼠和人的研究证实，有一种细胞表面标志可用于区别TH1和TH2细胞。静息的T细胞(未受抗原刺激)上不存在IL-12受体，当被抗原刺激后，T细胞表达IL-12受体。研究发现只有那些分化为TH1的T细胞上才表达IL-12受体的β2亚单位，而发育为TH2的细胞则选择性地缺乏β2亚单位的表达。因而通过对T细胞上IL-12受体β2亚单位的检测，可判断其为TH1细胞或TH2细胞。此外，通过调控β2亚单位的表达，能够控制T细胞向TH1或向TH2转化，具有重要的治疗意义[6]。
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二、人类免疫缺陷病毒感染
尽管已有较多对人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的研究报道，但为什么有相当部分的高危个体在暴露于HIV后(有的是多次暴露)不被感染，为什么相当部分的HIV感染者不发展成艾滋病(AIDS)，涉及的因素较多，机制亦不清楚[1，3]。如宿主T细胞和单核细胞协同受体(co-receptor)基因突变，将影响细胞膜上协同受体的表达，从而导致HIV不能感染宿主细胞。近年建立的TH1和TH2免疫应答理论，也可能是某些个体不易感染HIV的重要因素之一。
Clerici和Shearer[3]观察了100余例具有HIV感染高危因素，如静脉吸毒者、事故性针刺者、健康护理人员，以及出生于HIV感染母亲的新生儿等，但抗-HIV和HIV RNA聚合酶链反应(PCR)均阴性的个体。用HIV合成多肽刺激这些人的外周血单个核细胞，发现他们均存在较强的产生IL-2反应。对无症状的HIV感染者的追踪观察表明，持续保持以TH1应答占优势的个体不发展为AIDS，而那些进展为AIDS的个体，不论是对HIV合成肽，还是对非特异性刺激原，在追踪观察期间均出现IFN-γ和IL-2产生的逐渐减弱，IL-4和IL-10产生反应的逐渐增强，尤以IL-10更为明显。根据以上结果，Clerici等认为，HIV阴性高危个体尽管既往曾暴露于HIV，但由于他们持续的强TH1免疫应答，使其能免于感染，或感染后能局限感染，最终清除病毒。同样，那些无症状HIV感染者中保持强的TH1应答者，因能局限感染或保持低的细胞内病毒负荷量，故不易进展为AIDS。相反，那些由强TH1应答转换成强TH2应答的个体，则发展为AIDS。研究者认为，TH1向TH2的转换(shift)是AIDS发生的关键步骤[1，3]。TH1向TH2转换并非抗原特异性的，任何免疫刺激物都有可能诱导TH1向TH2转换，从而使高危个体成为HIV感染者，或使HIV感染者发展成AIDS病人。
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近年研究表明，T细胞凋亡是HIV感染者细胞免疫功能障碍的重要因素之一[7]。Ⅰ型细胞因子IFN-γ、IL-2以及IL-12可以在体外阻止HIV感染者静息的和激活的外周血T细胞凋亡，而Ⅱ型细胞因子IL-4和IL-10在体外却能促进其凋亡。加用IL-4和IL-10抗体，或IL-12抗体，分别可以抑制或促进T细胞的凋亡[7]。这一结果说明，TH1和TH2应答通过影响HIV感染者的T细胞凋亡，从而进一步参与HIV感染的发病机制，无症状HIV感染者外周血淋巴细胞在与IL-12共同孵育后，原来对流感病毒抗原和HIV包膜合成肽刺激的无反应性可以完全恢复，IFN-γ的产生在IL-12处理后增加8～20倍。但外源性的IL-12不能增强HIV阴性个体淋巴细胞的抗原特异性增殖反应和IL-2产生。由于IL-12能在体外恢复HIV感染者的抗原特异性细胞免疫，提示IL-12有作为免疫调节剂用于HIV感染个体，以增强他们减弱的免疫功能的前景[8]。
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三、肝炎病毒感染
丙型肝炎病毒(HCV)感染的特征之一是病毒不易被宿主免疫系统清除，约50%的感染者成为慢性感染，这是目前HCV研究中的难题。对HCV感染病人TH1和TH2免疫应答的研究显示了不同的结果。23例HCV感染者IFN-α治疗前后血清细胞因子的检测发现，与正常对照比较，IFN-α治疗前病人的TH1细胞因子IFN-γ、IL-2及TH2细胞因子IL-4和IL-10水平均显著升高，其中尤以IL-4和IL-10更为明显。这说明HCV感染导致感染者的T细胞在体内被激活，而且是以TH2应答占优势，这种增强的TH2应答可能是HCV感染者细胞免疫功能低下、慢性化的机制之一。在IFN-α治疗的第1周、12周、24周时，IL-4和IL-10水平呈现明显下降趋势，尤在IFN-α治疗24周后最为显著。而IL-2和IFN-γ水平却无明显变化[9]。IFN-α治疗后细胞因子的变化提示，调节TH1和TH2免疫应答是IFN-α清除病毒的一个机制。另一组17例HCV感染病例的研究却显示了不同的结果，对肝内IL-2、IFN-γ、IL-4和IL-10 mRNA表达状况的观察，证实HCV感染病人存在增强的肝内TH1细胞因子的表达，这种表达与肝细胞的进展性损伤呈正相关性[10]。研究者结论是：由于增强的TH1应答介导的细胞免疫反应导致了肝细胞的损伤，而由于免疫压力，HCV出现突变，逃避了免疫攻击。关于HCV感染时的TH1和TH2应答状态的研究尚不多，还存在许多问题需要解答，值得进一步深入地研究。
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2%～10%的健康成人在接种乙型肝炎病毒疫苗(乙肝疫苗)后不能产生特异性的保护性免疫，原因何在，是一个令人关注的问题。研究显示，接种乙肝疫苗后呈良好反应的个体产生典型的TH1细胞因子反应，这一反应在无应答者中缺如。因而缺乏TH1应答被认为是接种乙肝疫苗后无反应的重要原因[11]。
四、分支杆菌感染
麻风杆菌感染一直被认为是一种研究病原体感染与宿主应答之间关系的较好模型。临床上麻风分为两型：结核型和瘤型。结核型具有特异性细胞免疫应答，病原体的生长、扩散受到抑制，病情较轻；而瘤型往往缺乏细胞免疫应答，感染全身播散，病情较重。瘤型病人尽管能产生强的抗体反应，但事实表明无保护作用[4]。较为一致的研究证实，结核型麻风局部皮肤组织的TH1细胞因子(IL-2、IFN-γ)的产生和表达均显著高于瘤型；TH2细胞因子(IL-4、IL-5、IL-10)的表达则主要见于瘤型。正是由于IL-4和IL-10的负调节作用，导致病原体不能被抑制、根除，而是繁殖、扩散，使病变加重。当病情从瘤型向结核型转化时，可观察到TH2向TH1应答的转移[4，12]。对IL-12的测定也显示了类似的结果，结核型局部组织IL-12的产生和表达均高于瘤型病变10倍；重组的IL-4和IL-10可抑制麻风杆菌抗原刺激的IL-12产生；IL-12抗体可阻断麻风杆菌诱导的结核型病人的T细胞增殖；而IL-12则可增强瘤型病人的T细胞增殖及IFN-γ产生[12]。这些结果说明，IL-12在感染性疾病中介导TH1应答的重要作用。
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同样，结核杆菌感染也显示了一个TH2应答为优势的免疫状况。用结核杆菌抗原和合成肽刺激健康对照组和病人外周血淋巴细胞，并检测产生细胞因子的阳性细胞，发现与对照比较，尽管病人IFN-γ分泌细胞数无差别，但IL-4分泌细胞明显增加，淋巴细胞增殖显著降低[13]。提示优势的TH2应答可能使宿主对结核杆菌感染缺乏防御能力。
五、幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌(Hp)感染在胃、十二指肠疾病中的病因作用已得到了肯定。Hp感染的特点之一是一旦获得感染，如不进行抗Hp治疗，其将在人体内持续存在数十年，甚至终身。因而有人将其称之为“慢细菌”[14]。虽然绝大多数感染者能激发强的、特异性的循环抗体和胃局部抗体反应，但体液免疫应答在根除Hp上显然是无效的[2]。研究表明，Hp感染慢性化和持续性的机制与增强的TH2应答和抑制的TH1应答有关。不论是外周血，还是胃组织，Hp感染者的淋巴细胞对Hp抗原刺激的增殖反应明显降低；IFN-γ和IL-2的产生减少，IL-4、IL-6、IL-10的产生均高于Hp阴性对照。正是由于增强的TH2应答下调了TH1功能，导致宿主不能根除Hp，这似可解释为何Hp感染是一趋向于终身的慢性感染[2，15，16]。
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六、利什曼原虫感染
与麻风病类似，由于不同的免疫病理机制所致，利什曼病在临床上也有两个类型：局限性皮肤利什曼病和弥散性皮肤利什曼病。前者皮肤损害很轻，原虫的生长局限，大多数患者能自愈；后者有广泛的弥漫性皮肤损害和活跃的病原体繁殖，可有内脏损害。弥散性利什曼病表现为对原虫抗原刺激的特异性淋巴细胞增殖反应明显低下，IFN-γ产生低下和IL-4产生增加。与之相比，局限性利什曼病则以TH1应答为主[4，17]。动物实验发现，当感染利什曼原虫小鼠的TH1细胞被激活时，感染鼠可痊愈，并对再感染有抵抗力；而当TH2细胞被激活时，将导致疾病进展，感染动物死亡[4，18]。
由于IL-12能促进TH1应答，增强抗感染免疫，故较多研究探讨了IL-12在治疗利什曼原虫感染中的作用。小鼠的实验显示，IL-12能使感染鼠的TH2应答向TH1应答转移，随着这种免疫应答的转移，病情减轻，最后感染痊愈[18]。新近研制的重组利什曼原虫抗原rLeIF(recombinant Leishmania braziliensis homologue of the eukaryotic initiation factor 4A)已显示能刺激正常人和病人的淋巴细胞产生显著的TH1应答。rLeIF能刺激IFN-γ、IL-2和IL-12产生，却没有IL-4和IL-10产生反应，并还能下调节利什曼病病人淋巴细胞IL-10 mRNA的表达[19]。
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尽管新的抗微生物制剂不断问世，但由于耐药性的问题、由于缺乏理想的动物模型，或由于药物的毒副作用等诸多因素，抗微生物治疗，尤其抗病毒治疗目前仍存在巨大的挑战。因而有效的宿主保护性免疫在防治感染性疾病中具有极其重要的、不可替代的作用[2]。对TH1和TH2应答的认识，可以使我们对感染性疾病的免疫发病机制作出新的解释，从而通过调节或平衡TH1和TH2应答，诱导出有效的免疫应答，最终根除感染。例如，增强TH1细胞因子的产生，或抑制TH2细胞因子的产生；使用重组TH1细胞因子；应用细胞因子抗体或细胞因子受体拮抗剂阻断TH2细胞的功能等，均值得尝试[20]。
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(收稿：1997-06-04 修回：1998-01-09), 百拇医药