性激素与免疫应答研究进展
作者：韩雄 许贤豪 方树友
单位：450003 郑州，河南省人民医院神经科(韩雄)；北京医院神经内科(许贤豪)；河南医科大学第一附属医院神经科(方树友)
关键词：
中华内科杂志980532 60～70年代人们已经发现，雌、雄激素均可诱导胸腺和外周淋巴器官的萎缩，而雌、雄性动物去势后均可出现胸腺和脾脏增生。流行病学、临床医学和实验室资料进一步显示，许多种属包括人类女性与男性比较有下列特点：(1)体液免疫和细胞免疫更明显，不易患感染性疾病而易患自身免疫性疾病；(2)血清免疫球蛋白(Ig)水平较高；接受免疫后，对许多微生物产生较强的抗体反应；(3)排斥移植物和肿瘤较明显。妊娠时(以雌激素升高为特征)可诱发系统性红斑狼疮(SLE)。而类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)和突眼性甲亢(GD)则显著改善，但分娩后病情加重。这些资料提示，雌、雄激素上述的平衡可以影响免疫系统，可能对调控免疫应答和淋巴细胞分化有重要作用，并促使人们研究性激素影响免疫应答和自身免疫的机制。
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一、性激素影响免疫系统的方式及其分子机制
性激素作用于免疫系统的三种方式是：(1)改变T、B细胞表型和细胞功能；(2)影响Ig水平及Ig合成动力学；(3)影响细胞因子的合成，进而增强或削弱免疫应答[1]。
性激素发挥作用的共同分子机制为：游离性激素经被动扩散进入靶细胞，与特异性受体结合形成复合物，经过一系列变化，受体分子激活，而后与特异DNA片段[(即类固醇反应元件(SRE)]呈高亲和力结合，SRE作为转录因子促进几个结构基因的转录，或改变转录后机制，导致mRNAs的变化，进而翻译为蛋白质，产生生物效应。
免疫器官中雄性激素受体的存在尚有争议，但已证实人胸腺细胞、T淋巴细胞和滑膜内巨噬细胞有雌激素受体。
二、性激素对骨髓、胚肝内淋巴细胞的影响
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最新研究显示，雌激素介导的胸腺萎缩，至少部分原因是损伤骨髓、胚肝内T细胞前体，表现为抑制胸腺内T细胞成熟，即胸腺萎缩是继发现象。同时雌激素激活骨髓、胚肝内T细胞的成熟[2](即胸腺外T细胞成熟途径)，表现为中间型T细胞受体(如VβTCR)增多，与正常雌鼠外周血内中间型TCR细胞占优势相一致；无胸腺小鼠、老年小鼠及自身免疫性疾病小鼠胸腺外T细胞成熟均占优势。
正常雌鼠孕期内B细胞生成严重减少；去卵巢小鼠骨髓内髓样细胞及粒细胞比例下降，而B细胞前体即B 220 lowμ链阳性B细胞选择性增加，然后表现为B细胞生成增多[3]。细胞培养也显示雌激素单独或合并孕酮使用，可选择性抑制骨髓内的白细胞介素(IL)-7反应细胞及其后代[4]。
雌激素既抑制T细胞生成，又抑制B细胞生成，其机制尚不清楚。但骨髓局部是否可产生或(和)聚集性激素；人类淋巴细胞生成过程是否对这些激素敏感，以及衰老、使用激素出现免疫低下时是否会加强淋巴细胞生成等值得研究。
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三、胸腺
应用雌激素可以导致发育期的胸腺明显萎缩，并改变离体胸腺细胞对有丝分裂原的反应性。已证实小鼠胸腺细胞、胸腺上皮细胞和人类的胸腺细胞内存在雌激素受体(ER)。雌二醇(E2)不仅减少花生凝素(PNA)染色模糊CD+4 CD+8双阳性(DP)胸腺细胞，也选择性地影响CD-4 CD-8双阴性(DN)胸腺细胞亚群平衡，即删除模糊、不成熟的CD+5 CD-3 TCRβ-DN亚群，增加亮色、成熟的CD+5 CD+3 TCRβ+DN亚群，同时增加表达TCR蛋白Vβ6、Vβ8，非Vβ3的CD+4和CD+8单阳性细胞比例及CD+4/CD+8的比例[5]。这些资料提示，雌激素对未成熟胸腺细胞(包括DN细胞和DP细胞)有广泛的影响，其可能机制为：雌激素增加白细胞介素-1α(IL-1α)mRNA表达及IL-1α产量，通过DN细胞的IL-1R，增加Vβ8亚群胸腺细胞。研究发现重症肌无力(MG)患者胸腺切除前，其外周血单个核细胞(PBMC)和增生的胸腺中淋巴样细胞内，含有高水平的雌激素结合位点，胸腺切除后其PBMC结合雌激素能力逐渐下降，达到性别、年龄匹配的对照组水平，伴血清乙酰胆碱受体抗体(AChRAb)下降[6]。提示：雌激素可能通过与MG患者增生胸腺中被自身抗原激活的T、B细胞内雌激素受体结合，而影响AChRAb产生。
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成年雄性C57BL/6小鼠去势后胸腺增大，CD-4 CD+8细胞下降，CD+4 CD-8/CD-4 CD+8比值相对增加，胸腺细胞对ConA诱导的增殖反应增强，脾脏增大，抑制性脾脏细胞比例减少。睾酮(Te)替代治疗后胸腺萎缩，但脾脏大小无明显变化，同时CD+4 CD+8 DP胸腺细胞减少，CD-4 CD+8 SP细胞增多，CD+4 CD-8/CD-4 CD+8比值缩小，胸腺细胞的增殖反应下降[7]，说明Te可改变细胞的表型和功能，表现为抑制免疫反应。有报道小鼠自胚胎晚期到出生后60天，胸腺细胞和胸腺上皮细胞均存在睾酮受体(AR)，且逐渐增多，为Te调节T细胞的分化和增殖提供了新的证据。
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四、性激素对单个核细胞的影响
外周血T细胞内无AR；ER仅存在于CD+8T细胞内。进一步研究显示，ER存在于CD+8 CD+29CD45RO-记忆型抑制性T细胞内[8]。RA女病人于正常排卵期或应用雌激素治疗时病情加重，可能是该群细胞受抑制的结果。
外周血单个核细胞培养液中加入E2，可增加商陆(PWM)诱导的空斑形成细胞；加入Te则抑制。虽未证实B细胞内存在AR、ER，但有人认为，E2使NK细胞产生抑制因子减少，从而使B细胞产生IgG、IgM增多，于是促进体液免疫[9]。
小鼠去势实验显示E2降低NK细胞毒性，并呈剂量依赖性[9]，与早年的结果一致。妊娠妇女外周血中NK细胞活性也降低。Ⅲ/Ⅳ期子宫内膜炎患者，外周血NK细胞活性与血清E2水平呈负相关，但血清IL-2，干扰素(IFN)水平与对照组无差别，提示雌激素既不影响NK细胞的分化、成熟阶段，也非影响其活性的惟一因子，而可能与其他免疫调节因子协同发挥作用[10]。有报道E2在外体促进NK细胞活性，孕酮、睾酮则无此效应。体内、外试验结果的矛盾，有待进一步研究解决。
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正常人和RA病人的关节滑液巨噬细胞内有ER[8]，支持早期有关雌激素影响巨噬细胞成熟及其功能的体外试验。体内试验显示，正常雌性小鼠长期注射雌激素可促进巨噬细胞表面标志表达、增殖反应及吞噬颗粒抗原的能力。体外培养的RA病人滑膜组织中，巨噬细胞内有雄性激素受体，并将Te转化为代谢产物[11]。
生理浓度的Te能抑制PBMC表达MHC-DQ、MHC-DR抗原，而生理浓度的E2则起促进作用。有意义的是：这两种性激素都在生理浓度时相互抵消其作用[12]，二者的平衡对于维持免疫自稳可能起重要作用。
五、性激素对细胞因子和黏附因子的影响
免疫、炎症过程常涉及一些细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-1、IL-6等。雌激素可使受肉豆蔻酸佛波脂(TPA)诱导的单核-巨噬细胞系THP-1的TNF-α mRNA水平明显下降[13]，而雌激素拮抗剂ICI164，384和Tamoxifen增加受商陆刺激的黏附细胞的TNF-α产量，但是，雌激素和睾酮均不影响脂多糖(LPS)刺激的人肝脏枯否细胞的TNF-α产量[14]。
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用雌激素孵育小鼠腹腔巨噬细胞，IL-1的合成及分泌增加，与体内试验结果相吻合，即切除小鼠卵巢后，巨噬细胞合成IL-1水平显著下降，替补雌激素后IL-1 mRNA表达增加，雌激素影响巨噬细胞合成IL-1的方式呈剂量依赖性。用人外周血单核细胞和盆腔巨噬细胞培养发现，IL-1 mRNA水平与雌激素浓度呈负相关[15]，雌激素浓度由10-9 mol/L升到10-5 mol/L时，IL-1 mRNA水平下降80%～90%。因此，雌激素在生理浓度时刺激IL-1 mRNA表达及IL-1分泌，而在药理浓度时则呈抑制作用，说明雌激素对免疫应答有双向作用。这些资料部分解释了内、外源性雌激素对RA临床表现的影响，如RA患者多见于女性、临床症状多随月经周期波动，以及口服雌激素类避孕药对病情有不同影响。有报道绝经后妇女应用雌激素治疗，外周血单核细胞释放IL-1能力显著下降，而在一组RA病人中血清雌激素水平增高，应用雌激素治疗后，病情活动的某些参数仍获得部分改善，说明雌激素影响IL-1产量的机制极其复杂。
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研究表明，E2可阻止人IL-6基因的表达[16]，其机制是：E2与受体结合，通过一系列过程激活c-jun/c-fos原癌基因，产生mRNA，合成转录调节因子AP-1，后者影响IL-6基因的表达水平和IL-6产量，从而影响免疫应答。雄性激素对IL-6的影响尚未见报道。
轻微残疾的MS病人及MG病人胸腺摘除后，体液转化生长因子-β(TGFβ)上调[17]，动物实验进一步显示，TGFβ抑制髓鞘碱性蛋白、蛋白脂蛋白和乙酰胆碱受体等自身抗原诱导的IL-4、IL-6、TNF-α等细胞因子上升，提示TGFβ可能有益于人类自身免疫性疾病。Te可诱导豚鼠胸腺细胞TGFβ1的表达[18]；E2升高TNF-α mRNA水平、降低TGFβ2 mRNA水平，但不影响TGFβ1和TGFβ3 mRNA水平，应用雌激素拮抗剂ICI164，384可翻转该作用[19]。性激素对IL-2、IL-3、IL-5、γ-干扰素、单核细胞趋化因子、血小板衍生因子A等细胞因子也有影响。
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白细胞与血管内皮细胞相互作用，对于急、慢性炎症(包括自身免疫性血管炎)的发展至关重要。1993年报道雄性激素受体存在于新鲜的人主动脉内。而1994年体外培养人血管内皮细胞发现，雌激素可加强TNF诱导的E选择素、Ⅰ型细胞间黏附因子和Ⅰ型血管-细胞黏附因子等黏附因子mRNA的表达；雌激素也可促进内皮细胞对PBMC的黏附，其最适浓度为2～5 ng/ml，高浓度时呈抑制作用，即表现为剂量依赖性。雌激素对白细胞与血管内皮细胞相互作用的调节，可能是雌激素影响免疫应答的重要机制之一，也可能是自身免疫性疾病多见于女性的原因之一。
总之，性激素对免疫系统的影响极其复杂，而且有许多过程还不清楚。但总的趋势是，雌激素刺激或加强免疫应答，雄性激素抑制免疫应答。
六、性激素与人类自身免疫性疾病
有报道SLE病人无论男、女性均存在低血清睾酮和较高血清雌二醇水平[20]；更年期之前的男、女RA病人血清雄性激素水平降低。但是，40年来旨在调节体内E2/Te平衡治疗自身免疫性疾病的研究至今仍无统一认识。尽管这样，以神经-内分泌-免疫网络学说为指导，从内分泌角度探讨免疫紊乱性疾病的病因，无疑为自身免疫性疾病的研究开拓了新的思路，有可能认识某些疾病的病因、发病机制，进而提出新的治疗方法。
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参考文献
1 Lahita RG. Sex hormones as immunomodulators of diseases. Ann N Y Acad Sci, 1993, 685:278-287.
2 Silverstone AE, Frazier DE Jr, Gasiewicz TA. Alternate immune system targets for TCDD:lymphocyte stem cells and extrathymic T-cell development. Exp Clin Immunogenet, 1994, 11:94-101.
3 Masuzawa T, Miyaura C, Onoe Y, et al. Estrogen deficiency stimulates B lymphopoiesis in mouse bone marrow. J Clin Invest, 1994, 94:1090-1097.
, 百拇医药
4 Kincade PW, Medina KL, Smithson G. Sex hormones as negative regulaters of lymphopoiesis. Immunol Rev, 1994, 137:119-134.
5 Screpanti I, Meco D, Morrone S, et al. In vivo modulation of the distribution of thymocyte subsets: effects of estrogen on the expression of different T cell receptor Ⅴ beta gene families in CD4-, CD8- thymocytes. Cell Immunol, 1991, 134:414-426.
6 Carbone A, Piantell M, Musiani P, et al. Estrogen binding sites in peripheral bood mononuclear cells and thymocytes from 2 myasthenia gravis patients. J Clin Lab Immunol, 1986, 21:87-91.
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7 Olsen NJ, Watson MB, Henderson GS, et al. Androgen deprivation induces phenotypic and functional changes in the thymus of adult male mice. Endocrinology, 1991, 129:2471-2476.
8 Cutolo M, Accardo S, Villaggio B, et al. Presence of estrogen-binding sites on macrophage-like synoviocytes and CD8+，CD29+，CD+45 RO+T lymphocytes in normal rheumatoid synovium. Arthritis Rheum, 1993, 36:1087-1097.
9 Nilsson N, Carlsten H. Estrogen induces suppression of natural killer cell cytotoxicity and augmentation of polyclonal B cell activation. Cell Immunol, 1994, 158:131-139.
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10 Di Stefano G, Provinciali M, Muzzioli M, et al. Correlation between estradiol serum levels and NK cell activity in endometriosis. Ann NY Aca Sci, 1994, 741:197-203.
11 Cutolo M, Accardo S, Villaggio B, et al. Cultured synovial tissue macrophages form rheumatoid synovium contain androgen receptors and metabolize testostrone. Eur J Histochem, 1993, 37:76-77.
12 郑民安，龚力非，冯新为，等.雌二醇、睾酮对健康男性外周血单核细胞HAL-DR、HAL-DQ抗原表达的影响.中国病理生理杂志，1994，10：31-33.
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13 Shanker G, Sorci Thomas M, Adams MR. Estrogen modulates the expression of tumor nercrosis factor alpha mRNA in phorbol ester-stimulated human monocytic THP-1 cells. Lymphokine Cytokine Rev, 1994, 13:377-382.
14 Kutteh WH, Rainey WE, Carr BR. Glucocorticoids inhibits lipopolysaccharide-induced production of tumor necrosis factor-alpha by human fetal Kupffer cells. J Clin Endocrinol Metab, 1991, 73:296-301.
15 Polan ML, Kuo A, Loukides J, et al. Cultured human luteal peripheral monocytes secrete increased levels of interleukin-1. J Clin Endocrinol Metab, 1990, 72:480-484.
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16 Pottratz ST, Bellido T, Mocharia H, et al. 17 beta-Estradiol inhibits expression of human interleukin-6 promotor-reporter constructs by a receptor-dependent mechanism. J Clin Invest, 1994, 93:944-950.
17 Link J. Inteferon-gamma, interleukin-4 and transforming growth factor-beta mRNA expression in multiple sclerosis and myasthenia gravis. Acta Neurol Scand, 1994, 158(Suppl 1):1-58.
18 Olsen NJ, Zhou P, Ong H, et al. Testostrone induces expression of transforming growth factor-beta 1 in the murine thymus. J Steroid Biochem Mol Bio, 1993, 45:327-332.
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19 Jeng MH, Jiang SY, Jordan VC. Paradoxical regulation of estrogen-dependent growth factor gene expression in estrogen receptor (ER) negative human breast cancer cells stably expressing ER. Cancer Lett, 1994, 82:123-128.
20 Lahita RG, Bradlow HL, Ginzler E, et al. Low plasma androgens in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 1987, 30:241-248.
(收稿：1996-11-26 修回：1997-10-08), http://www.100md.com
单位：450003 郑州，河南省人民医院神经科(韩雄)；北京医院神经内科(许贤豪)；河南医科大学第一附属医院神经科(方树友)
关键词：
中华内科杂志980532 60～70年代人们已经发现，雌、雄激素均可诱导胸腺和外周淋巴器官的萎缩，而雌、雄性动物去势后均可出现胸腺和脾脏增生。流行病学、临床医学和实验室资料进一步显示，许多种属包括人类女性与男性比较有下列特点：(1)体液免疫和细胞免疫更明显，不易患感染性疾病而易患自身免疫性疾病；(2)血清免疫球蛋白(Ig)水平较高；接受免疫后，对许多微生物产生较强的抗体反应；(3)排斥移植物和肿瘤较明显。妊娠时(以雌激素升高为特征)可诱发系统性红斑狼疮(SLE)。而类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)和突眼性甲亢(GD)则显著改善，但分娩后病情加重。这些资料提示，雌、雄激素上述的平衡可以影响免疫系统，可能对调控免疫应答和淋巴细胞分化有重要作用，并促使人们研究性激素影响免疫应答和自身免疫的机制。
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一、性激素影响免疫系统的方式及其分子机制
性激素作用于免疫系统的三种方式是：(1)改变T、B细胞表型和细胞功能；(2)影响Ig水平及Ig合成动力学；(3)影响细胞因子的合成，进而增强或削弱免疫应答[1]。
性激素发挥作用的共同分子机制为：游离性激素经被动扩散进入靶细胞，与特异性受体结合形成复合物，经过一系列变化，受体分子激活，而后与特异DNA片段[(即类固醇反应元件(SRE)]呈高亲和力结合，SRE作为转录因子促进几个结构基因的转录，或改变转录后机制，导致mRNAs的变化，进而翻译为蛋白质，产生生物效应。
免疫器官中雄性激素受体的存在尚有争议，但已证实人胸腺细胞、T淋巴细胞和滑膜内巨噬细胞有雌激素受体。
二、性激素对骨髓、胚肝内淋巴细胞的影响
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最新研究显示，雌激素介导的胸腺萎缩，至少部分原因是损伤骨髓、胚肝内T细胞前体，表现为抑制胸腺内T细胞成熟，即胸腺萎缩是继发现象。同时雌激素激活骨髓、胚肝内T细胞的成熟[2](即胸腺外T细胞成熟途径)，表现为中间型T细胞受体(如VβTCR)增多，与正常雌鼠外周血内中间型TCR细胞占优势相一致；无胸腺小鼠、老年小鼠及自身免疫性疾病小鼠胸腺外T细胞成熟均占优势。
正常雌鼠孕期内B细胞生成严重减少；去卵巢小鼠骨髓内髓样细胞及粒细胞比例下降，而B细胞前体即B 220 lowμ链阳性B细胞选择性增加，然后表现为B细胞生成增多[3]。细胞培养也显示雌激素单独或合并孕酮使用，可选择性抑制骨髓内的白细胞介素(IL)-7反应细胞及其后代[4]。
雌激素既抑制T细胞生成，又抑制B细胞生成，其机制尚不清楚。但骨髓局部是否可产生或(和)聚集性激素；人类淋巴细胞生成过程是否对这些激素敏感，以及衰老、使用激素出现免疫低下时是否会加强淋巴细胞生成等值得研究。
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三、胸腺
应用雌激素可以导致发育期的胸腺明显萎缩，并改变离体胸腺细胞对有丝分裂原的反应性。已证实小鼠胸腺细胞、胸腺上皮细胞和人类的胸腺细胞内存在雌激素受体(ER)。雌二醇(E2)不仅减少花生凝素(PNA)染色模糊CD+4 CD+8双阳性(DP)胸腺细胞，也选择性地影响CD-4 CD-8双阴性(DN)胸腺细胞亚群平衡，即删除模糊、不成熟的CD+5 CD-3 TCRβ-DN亚群，增加亮色、成熟的CD+5 CD+3 TCRβ+DN亚群，同时增加表达TCR蛋白Vβ6、Vβ8，非Vβ3的CD+4和CD+8单阳性细胞比例及CD+4/CD+8的比例[5]。这些资料提示，雌激素对未成熟胸腺细胞(包括DN细胞和DP细胞)有广泛的影响，其可能机制为：雌激素增加白细胞介素-1α(IL-1α)mRNA表达及IL-1α产量，通过DN细胞的IL-1R，增加Vβ8亚群胸腺细胞。研究发现重症肌无力(MG)患者胸腺切除前，其外周血单个核细胞(PBMC)和增生的胸腺中淋巴样细胞内，含有高水平的雌激素结合位点，胸腺切除后其PBMC结合雌激素能力逐渐下降，达到性别、年龄匹配的对照组水平，伴血清乙酰胆碱受体抗体(AChRAb)下降[6]。提示：雌激素可能通过与MG患者增生胸腺中被自身抗原激活的T、B细胞内雌激素受体结合，而影响AChRAb产生。
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成年雄性C57BL/6小鼠去势后胸腺增大，CD-4 CD+8细胞下降，CD+4 CD-8/CD-4 CD+8比值相对增加，胸腺细胞对ConA诱导的增殖反应增强，脾脏增大，抑制性脾脏细胞比例减少。睾酮(Te)替代治疗后胸腺萎缩，但脾脏大小无明显变化，同时CD+4 CD+8 DP胸腺细胞减少，CD-4 CD+8 SP细胞增多，CD+4 CD-8/CD-4 CD+8比值缩小，胸腺细胞的增殖反应下降[7]，说明Te可改变细胞的表型和功能，表现为抑制免疫反应。有报道小鼠自胚胎晚期到出生后60天，胸腺细胞和胸腺上皮细胞均存在睾酮受体(AR)，且逐渐增多，为Te调节T细胞的分化和增殖提供了新的证据。
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四、性激素对单个核细胞的影响
外周血T细胞内无AR；ER仅存在于CD+8T细胞内。进一步研究显示，ER存在于CD+8 CD+29CD45RO-记忆型抑制性T细胞内[8]。RA女病人于正常排卵期或应用雌激素治疗时病情加重，可能是该群细胞受抑制的结果。
外周血单个核细胞培养液中加入E2，可增加商陆(PWM)诱导的空斑形成细胞；加入Te则抑制。虽未证实B细胞内存在AR、ER，但有人认为，E2使NK细胞产生抑制因子减少，从而使B细胞产生IgG、IgM增多，于是促进体液免疫[9]。
小鼠去势实验显示E2降低NK细胞毒性，并呈剂量依赖性[9]，与早年的结果一致。妊娠妇女外周血中NK细胞活性也降低。Ⅲ/Ⅳ期子宫内膜炎患者，外周血NK细胞活性与血清E2水平呈负相关，但血清IL-2，干扰素(IFN)水平与对照组无差别，提示雌激素既不影响NK细胞的分化、成熟阶段，也非影响其活性的惟一因子，而可能与其他免疫调节因子协同发挥作用[10]。有报道E2在外体促进NK细胞活性，孕酮、睾酮则无此效应。体内、外试验结果的矛盾，有待进一步研究解决。
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正常人和RA病人的关节滑液巨噬细胞内有ER[8]，支持早期有关雌激素影响巨噬细胞成熟及其功能的体外试验。体内试验显示，正常雌性小鼠长期注射雌激素可促进巨噬细胞表面标志表达、增殖反应及吞噬颗粒抗原的能力。体外培养的RA病人滑膜组织中，巨噬细胞内有雄性激素受体，并将Te转化为代谢产物[11]。
生理浓度的Te能抑制PBMC表达MHC-DQ、MHC-DR抗原，而生理浓度的E2则起促进作用。有意义的是：这两种性激素都在生理浓度时相互抵消其作用[12]，二者的平衡对于维持免疫自稳可能起重要作用。
五、性激素对细胞因子和黏附因子的影响
免疫、炎症过程常涉及一些细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-1、IL-6等。雌激素可使受肉豆蔻酸佛波脂(TPA)诱导的单核-巨噬细胞系THP-1的TNF-α mRNA水平明显下降[13]，而雌激素拮抗剂ICI164，384和Tamoxifen增加受商陆刺激的黏附细胞的TNF-α产量，但是，雌激素和睾酮均不影响脂多糖(LPS)刺激的人肝脏枯否细胞的TNF-α产量[14]。
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用雌激素孵育小鼠腹腔巨噬细胞，IL-1的合成及分泌增加，与体内试验结果相吻合，即切除小鼠卵巢后，巨噬细胞合成IL-1水平显著下降，替补雌激素后IL-1 mRNA表达增加，雌激素影响巨噬细胞合成IL-1的方式呈剂量依赖性。用人外周血单核细胞和盆腔巨噬细胞培养发现，IL-1 mRNA水平与雌激素浓度呈负相关[15]，雌激素浓度由10-9 mol/L升到10-5 mol/L时，IL-1 mRNA水平下降80%～90%。因此，雌激素在生理浓度时刺激IL-1 mRNA表达及IL-1分泌，而在药理浓度时则呈抑制作用，说明雌激素对免疫应答有双向作用。这些资料部分解释了内、外源性雌激素对RA临床表现的影响，如RA患者多见于女性、临床症状多随月经周期波动，以及口服雌激素类避孕药对病情有不同影响。有报道绝经后妇女应用雌激素治疗，外周血单核细胞释放IL-1能力显著下降，而在一组RA病人中血清雌激素水平增高，应用雌激素治疗后，病情活动的某些参数仍获得部分改善，说明雌激素影响IL-1产量的机制极其复杂。
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研究表明，E2可阻止人IL-6基因的表达[16]，其机制是：E2与受体结合，通过一系列过程激活c-jun/c-fos原癌基因，产生mRNA，合成转录调节因子AP-1，后者影响IL-6基因的表达水平和IL-6产量，从而影响免疫应答。雄性激素对IL-6的影响尚未见报道。
轻微残疾的MS病人及MG病人胸腺摘除后，体液转化生长因子-β(TGFβ)上调[17]，动物实验进一步显示，TGFβ抑制髓鞘碱性蛋白、蛋白脂蛋白和乙酰胆碱受体等自身抗原诱导的IL-4、IL-6、TNF-α等细胞因子上升，提示TGFβ可能有益于人类自身免疫性疾病。Te可诱导豚鼠胸腺细胞TGFβ1的表达[18]；E2升高TNF-α mRNA水平、降低TGFβ2 mRNA水平，但不影响TGFβ1和TGFβ3 mRNA水平，应用雌激素拮抗剂ICI164，384可翻转该作用[19]。性激素对IL-2、IL-3、IL-5、γ-干扰素、单核细胞趋化因子、血小板衍生因子A等细胞因子也有影响。
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白细胞与血管内皮细胞相互作用，对于急、慢性炎症(包括自身免疫性血管炎)的发展至关重要。1993年报道雄性激素受体存在于新鲜的人主动脉内。而1994年体外培养人血管内皮细胞发现，雌激素可加强TNF诱导的E选择素、Ⅰ型细胞间黏附因子和Ⅰ型血管-细胞黏附因子等黏附因子mRNA的表达；雌激素也可促进内皮细胞对PBMC的黏附，其最适浓度为2～5 ng/ml，高浓度时呈抑制作用，即表现为剂量依赖性。雌激素对白细胞与血管内皮细胞相互作用的调节，可能是雌激素影响免疫应答的重要机制之一，也可能是自身免疫性疾病多见于女性的原因之一。
总之，性激素对免疫系统的影响极其复杂，而且有许多过程还不清楚。但总的趋势是，雌激素刺激或加强免疫应答，雄性激素抑制免疫应答。
六、性激素与人类自身免疫性疾病
有报道SLE病人无论男、女性均存在低血清睾酮和较高血清雌二醇水平[20]；更年期之前的男、女RA病人血清雄性激素水平降低。但是，40年来旨在调节体内E2/Te平衡治疗自身免疫性疾病的研究至今仍无统一认识。尽管这样，以神经-内分泌-免疫网络学说为指导，从内分泌角度探讨免疫紊乱性疾病的病因，无疑为自身免疫性疾病的研究开拓了新的思路，有可能认识某些疾病的病因、发病机制，进而提出新的治疗方法。
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参考文献
1 Lahita RG. Sex hormones as immunomodulators of diseases. Ann N Y Acad Sci, 1993, 685:278-287.
2 Silverstone AE, Frazier DE Jr, Gasiewicz TA. Alternate immune system targets for TCDD:lymphocyte stem cells and extrathymic T-cell development. Exp Clin Immunogenet, 1994, 11:94-101.
3 Masuzawa T, Miyaura C, Onoe Y, et al. Estrogen deficiency stimulates B lymphopoiesis in mouse bone marrow. J Clin Invest, 1994, 94:1090-1097.
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(收稿：1996-11-26 修回：1997-10-08), http://www.100md.com