耐药肺炎球菌感染与多糖疫苗的应用前景
作者：王曾礼
单位：610041 成都，华西医科大学附属第一医院内科
关键词：
中华内科杂志980633 肺炎球菌被确认为人类病原菌已有一百多年历史(1886年)，但对其防治问题尚远未很好解决，肺炎球菌感染仍是当今重要的全球性疾病，严重威胁人类健康。据世界范围统计，每年约400万5岁以下儿童死于急性呼吸道感染，其中绝大多数是肺炎，而肺炎致死的病例中80%是由细菌性病原菌，如肺炎球菌及流感嗜血杆菌所引起。在冈比亚，儿童肺炎病例中69%由肺炎球菌所致。肺炎球菌及流感嗜血杆菌亦是引起脑膜炎、中耳炎及鼻窦炎的常见病因，而脑膜炎由肺炎球菌引起的病死率可高达40%～50%[1]。
肺炎球菌是革兰阳性双球菌，有荚膜，其毒力大小与荚膜中聚集的多糖结构及含量有关，共84个血清型。当人体免疫功能正常时，肺炎球菌是寄居在人类口腔及鼻咽腔的正常菌群中的一种，婴幼儿在出生后不久，口腔即开始有肺炎球菌定植，肺炎球菌带菌率随年龄、季节及免疫状态的不同而有差异。当机体免疫功能受损时，有毒力的肺炎球菌即侵袭人体而致病，肺炎球菌感染以老年人及婴幼儿最为严重。美国每年约有15万～57万例肺炎球菌性肺炎，2 600～6 200例肺炎球菌性脑膜炎，两者共计造成每年4万人死亡。肺炎球菌菌血症的发病率在15/10万～19/10万左右，病死率约25%～30%。细菌性中耳炎中有50%～67%由肺炎球菌所致，常难以根治，复发率高，影响儿童的生长发育[2]。
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我国肺炎球菌感染亦相当常见。但长期以来，尤其在80年代以前准确的发病率并不清楚，系统资料不多。1981～1988年全国18个省、市29个单位组成协作组，参与WHO对“引起严重感染的肺炎球菌荚膜型的监测”的国际协作项目，为摸清我国肺炎球菌分布及其感染积累了资料。482例由肺炎球菌引起的感染中，肺炎67例(13.9%)、脑膜炎169例(35.1%)、中耳炎246例(51.0%)。67例肺炎中死亡11例，病死率占16.4%。50岁以上及1岁以下婴儿病死率分别为28.6%及22.0%，169例脑膜炎中死亡27例(16.0%)。由肺炎球菌引起的中耳炎发病率儿童高于成人10倍；472例急性化脓性中耳炎中，婴幼儿肺炎球菌的阳性率为29.3%，治愈率仅77.1%，复发率高达39.1%[3]。
肺炎球菌84个血清型并非每一个型均能同样侵袭人体。引起疾病的肺炎球菌型亦常因地区、年代与人群的不同而不同。我国1981～1985年从病人不同标本中共分离得肺炎球菌712株，分成42个型，其中以5型最多，其次为6、1、19、23、14、2及3型，共8个型，占63.6%[3]。
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肺炎球菌的菌型亦常有变迁，例如40年代在美国与北欧诸国，主要流行的菌型为5型和2型，如今已很少见，但在南美却仍为常见菌型。因此监测其菌型具有重要的意义，不仅有助于确定肺炎球菌疫苗组成成分，并可为积极预防肺炎球菌疾病提供必要的科学依据[4]。
1967年首次确认有耐青霉素肺炎链球菌(penicillin resistant streptococcus pneumoniae, PRSP)的存在，实际上是直到1977年才从脑膜炎患者中分离出第一个PRSP菌株，肺炎球菌耐青霉素的同时，对其他类抗生素如头孢菌素、氯霉素、四环素、红霉素等的敏感性也同样降低。多重耐药菌株的出现，给治疗带来极大困难，为此PRSP的研究已被当前临床与微生物学界所关注[5]。
研究表明，PRSP已在全世界范围内传播，其流行呈明显上升趋势。包括墨西哥、美国、匈牙利、西班牙、以色列、智利、巴布亚新几内亚、南非及法国等国在内的资料显示，PRSP的发生率高达25%～60%。1978～1980年在法国首次分离出PRSP菌株，当时的流行趋势尚维持在较低水平，但自1989年起猛然增多。据报道，在法国国内，PRSP菌株的发生率在各城市之间有较大差异，如里昂及里尔偏低仅4%～6%，而在巴黎地区及法国南部可高达26%。东欧PRSP的发生率较欧洲其他地区为高，如匈牙利竟达70%。西班牙则为西欧国家中PRSP菌株流行率最高者，从该国分离出来的约1/3的肺炎球菌对青霉素耐药，其中40%属于高度耐药[最小抑菌浓度(MIC)>1 mg/L]。美国1987～1988年全国调查报告，PRSP平均占4.1%～5.1%，仅个别地区如阿拉斯加高达25.8%。亚洲国家中韩国至少为70%，日本为36.6%，印度较低为5%。我国香港特别行政区为36.6%，北京地区约7.1%。我国目前虽尚无全国范围的调查报告，但可以推测PRSP的流行情况亦不容乐观。近期美国疾病控制中心指出，在美国某些地区分离的肺炎球菌有35%对青霉素呈中度(MIC为0.1～1.0 μg/ml)至高度(MIC≥2 μg/ml)耐药，许多耐青霉素肺炎球菌对红霉素、增效磺胺甲基异唑(SMZ-TMP)、三代头孢菌素亦明显耐药。
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根据荚膜多糖抗原而区分的84种球菌血清型中，临床分离株的型别分布常随时间、地点而有一定差异。按分离的多少排序，南非多为6A、6B、9A、14及23F型；西班牙主要为23、6、9、19、14和11型；匈牙利多为19A和6B型；美国则以14、6、19和23型为多。
在认识PRSP存在之初，发现儿童患者的肺炎球菌耐药率及耐药水平均较成人高。南非的普查表明，4岁以下儿童的分离株对青霉素的耐药率显然高于4岁以上儿童。
众多的研究证实，PRSP的携带与过去使用抗生素，特别是β-内酰胺类有关。服用青霉素、氯霉素有可能降低肺炎球菌的携带率，但PRSP的比率却明显升高。频繁使用青霉素的地区，PRSP的发生率相对较高，说明抗生素的使用对PRSP的流行有一定影响[6]。
韩国Lee等[7]认为，在该国PRSP的传播与不合理地频繁使用青霉素或其衍生物有关，因为在韩国75%的私人诊所的医生，为感冒之类的病人开处方为抗生素，药店亦随意出售各种抗生素，加之过于拥挤的住房条件等，致使PRSP迅速传播。在冰岛，PRSP的分离率由1988年的2.3%升至1992年的17.0%，通过分子生物学技术追踪同源性研究证实，冰岛的PRSP耐药基因是从PRSP高发的西班牙引入的。而β-内酰胺类药物的广泛使用、日托式幼儿园、冰岛居民频频去西班牙旅游等因素，也为该国的PRSP及多重耐药株的广泛传播提供了条件[8]。
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2岁以下的儿童及≥65岁的成人，伴有慢性心血管疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肝病、糖尿病及肾功能减退者、儿童镰状细胞病或脾切除者、长期住院和免疫功能低下者等，都是PRSP感染的高危因素。近期Fairchok[9]在美国华盛顿特区的调查表明，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染是一种新出现的与PRSP传播有关的危险因素。
PRSP的耐药机制尚未阐明，主要与靶位点青霉素结合蛋白(PBP)的改变有关，迄今尚未发现β-内酰胺酶的产生。肺炎球菌有6种PBP，其中高分子量的PBP1a/1b(100 KDa)与PBP2a/2x/2b(95～78 KDa)是β-内酰胺类抗生素作用的致命靶位点，当PBP(主要是1a、2a、2x和2b)发生改变后，可因对β-内酰胺的亲和力降低而耐药。进一步探讨肺炎球菌的耐药机制、耐药株的选择条件，将有助于控制PRSP的流行[10]。
世界卫生组织曾推荐，选择对肺炎球菌及流感嗜血杆菌均敏感的一种抗菌药物，作为经验用药，如SMZ-TMP或青霉素，但目前肺炎球菌对SMZ-TMP和青霉素耐药已相当普遍，在欧洲耐SMZ-TMP菌株高达24%～79%。青霉素在血及肺组织中浓度可高于MIC许多倍，且我国很多医院常趋向于使用800～1 000万单位青霉素静脉滴注治疗肺炎，故目前尚不致于引起疗效不理想的后果。但对于由PRSP引起的菌血症或脑膜炎，显然青霉素已难以有效控制。值得指出的是，对青霉素>1 mg/ml的MIC菌株，通常对三代头孢菌素如头孢曲松、头孢噻肟等，亦呈低度耐药或高度耐药，而实际上该两种三代头孢菌素，往往用于肺炎球菌脑膜炎的经验治疗。对由PRSP引起的感染的治疗，有必要换用或联合应用其他抗生素，势必延长住院天数及增加医疗费用。至于PRSP的出现与流行，对病死率有无影响，尚无确切的结论。
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对肺炎球菌感染的治疗，多年前曾试用过抗血清，并对全菌体疫苗进行探索。但自磺胺药与青霉素相继问世后，肺炎球菌感染的发生与流行得到明显控制，病死率大幅度下降。人们普遍认为肺炎球菌感染易于治疗，故将希望寄托于抗生素，基本上放弃了对疫苗的研究。但是在使用抗菌药物治疗的过程中观察到，一般在起病的前5天并不能降低病死率，乃因部分病人在感染初期，机体即已受到肺炎球菌所引起的不可逆损伤，此时任何抗生素均难以纠治，故病人最终仍难免一死。同时研究亦发现，即使应用足量青霉素治疗，仍无法彻底杀灭肺炎球菌，患者的症状虽已减轻甚至消失，但仍有可能从血液或痰中分离出肺炎球菌，表明疾病并未得到根治。尤为严重的是长期应用抗生素易导致耐药菌株产生，且常呈多重耐药。为此近年来再度激起人们对研究肺炎球菌疫苗的热情，并进一步认识应用疫苗预防的重要性。
在肺炎球菌84个血清型中，能引起感染致病的仅20余种。为减少接种疫苗后的副作用，目前都以提纯的荚膜多糖制成疫苗。美国曾根据其本国及部分欧洲、南非的资料，1979年批准使用14价多糖疫苗。以后世界卫生组织专家组建议用包括了87%致病型的23价疫苗作为第二代疫苗[2]，近期在国内已登记注册的多糖肺炎球菌疫苗(Pneumovax 23,纽莫法23)即属于此种由23个荚膜型组成的新型疫苗，可复盖近90%的最常见的荚膜型。研究证实，接种多价肺炎球菌疫苗后第2周，保护性荚膜型特异抗体水平开始升高。2岁以上儿童及成人均可产生免疫应答，对23种荚膜型的任何一种都可产生免疫力。
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不同年龄、不同人群在接种多价疫苗后，抗体增长水平及保护效果有一定差异，文献认为肺炎球菌多糖疫苗对健康成年人的免疫效果最为明显。早期在南非金矿青年工人中免疫试验结果表明，其保护率可达78.5%。Gable报道，用纽莫法23疫苗对762名成人接种，1年后肺炎发病率由每年72.2/1 000人，降至每年22.4/1 000人，疫苗保护率为69%[3]。虽然老年人的免疫功能随年龄增长而降低，但对多糖免疫的应答仍良好。1991年Mufson报告用14价疫苗对15例56～79岁老年人进行免疫，1个月后14价中有12价的抗体增加3.1倍，6年后抗体水平下降一半，再用纽莫法23疫苗复免，1个月后抗体水平又恢复至复免前的1.5倍，两次免疫均未发生全身反应，且在6年之后再次复免对老年人亦是安全的[11]。经验证明，肺炎球菌多糖疫苗对肺炎球菌感染的高危人群，包括65岁以上老年人，有心脑血管病、肾病、COPD、糖尿病或脾切除者均显示有良好的保护效果。1995年韩国的Lee等[12]对健康儿童、脾切除、肾病综合征及哮喘儿童，用纽莫法23进行免疫，1个月后检测其中6个型的抗体水平，结果表明其总抗体为免疫前的2.6～3.0倍不等，免疫效果相当令人鼓舞。一般认为接受多糖疫苗后，抗体升高并维持在该水平至少可达5年，个别可维持10年之久。脾切除、接受器官移植或血透的老年人，抗体水平通常维持时间较短(3～5年)，故在5年之后，有必要复免。
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肺炎球菌多糖疫苗的接种对象大致为：(1)50岁以上老人(特别是65岁以上的健康者)有必要接种疫苗；(2)2岁以上脾功能失调或脾切除者；(3)有慢性肝、肾、肺功能减退的成年人；(4)某些有可能暴发肺炎球菌感染的地区的局部人群应及时接种；(5)一般人群中有单个菌型突然流行时，应对易感者作选择性免疫；(6)目前尚不推荐将肺炎球菌多糖疫苗用于一般人群的常规接种。
与B型流感嗜血杆菌多糖疫苗、脑膜炎球菌多糖疫苗相似，肺炎球菌多糖疫苗对2岁以下婴幼儿的免疫效果不佳，此乃因荚膜多糖抗原属于不依赖T细胞抗原，接种后能诱发IgM及IgG抗体，IgG抗体主要是IgG2亚类抗体，而婴幼儿的IgG2类B细胞发育迟缓，故仅能产生短暂的IgM抗体，难以达到良好的保护效果。
23价纯化的荚膜多糖疫苗尚存在一定的不足，其一是再次接种时不能产生回忆应答反应，其二是仅在健康成人中产生持续时间较长的保护性抗体，而对于易感人群，如慢性呼吸道感染、艾滋病、老年人及幼儿的免疫原性较差，产生的抗体量较低。新型的多糖-蛋白偶联疫苗的免疫原性大大增加，适用于对婴幼儿的免疫。
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我国目前尚无肺炎球菌多糖疫苗制品，故该疫苗在我国人群中的免疫效果尚难确定，但袁曾麟等曾对纽莫法23的三批成品检测后，取其中一批在河北省绥化市接种了50例60～89岁的老人，进行安全性及免疫原性考察，疫苗接种后1个月抗体效价为免疫前的2.6倍。一般老年人在接种疫苗前常已具备了对某些型别有较高的抗体水平，多与过去曾受到肺炎球菌感染有关。一般而言，免疫前抗体水平已较高者，其免疫应答较差。接种后的局部反应，常在48小时后全部消失。
综上所述，国内外资料均表明，肺炎球菌多糖疫苗是安全的，免疫效果可持续达5年，5年之内不必也不应复免。相信随着我国逐渐进入老龄社会，为提高老年人生存质量，切实预防肺炎球菌感染，多糖疫苗(纽莫法23)必将越来越受到医学界所重视，展示其一定的应用前景。
参考文献
1 Moine P, Vercken JB, Chevret S, et al. Severe community-acquired pneumococcal pneumonia. The French Study Group of Community-Acquired Pneumonia in ICU. Scand J Infect Dis, 1995, 27:201-206.
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2 Butler JC, Breiman RF, Campbell JF, et al. Pneumococcal polysacchride vaccine efficacy. An evaluation of current recommendations. JAMA, 1993, 270:1826-1831.
3 袁曾麟.肺炎球菌感染及其疫苗预防.中国计划免疫，1997，3：90-93.
4 Butler JC, Hofmann J, Cetron MS, et al. The continued emergence of drug-resistaint Streptococcus pneumonia in United States: an update from the centers for disease control and prevention′s pneumococcal sentinel surveillance system. J Infect Dis, 1996, 174:986-993.
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5 Goldstein FW, Garau J. Resistant pneumococci: a renewed threat in respiratory infections. Scand J Infect Dis Suppl, 1994, 93:55-62.
6 Klugman KP. Pneumococcal resistance to antibiotics. Clin Microbiol Rev, 1990, 3:171-196.
7 Lee HJ, Park JY, Jang SH, et al. High incidence of resistance to multiple antimicrobials in clinical isolates of Streptococcus pneumoniae from a university hospital in Korea. Clin Infect Dis, 1995, 20:826-835.
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8 Soares S, Kristinsson KG, Musser JM, et al. Evidence for the introduction of a multiresistant clone of serotype 6B Streptococcus pneumoniae from Spain to Iceland in the late 1980s. J Infect Dis, 1993, 168:158-163.
9 Fairchok MP. Carriage of penicillin-resistant pneumococci in a military population in Washing-ton. DC: risk factors and correlation with clinical isolates. Clin Infect Dis, 1996, 22:996-1002.
10 Smith AM, Klugman KP. Alterations in penicillin-binding protein 2B from penicillin-resistant wild-type strains of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother, 1995, 39:859-867.
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11 Mufson MA, Hughey DF, Turner CE, et al. Revaccination with pneumococcal vaccine of elderly persons 6 years after primary vaccination. Vaccine, 1991, 9:403-407.
12 Lee HJ, Kang JH, Henrichsen J, et al. Immunogenicity and safety of a 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in healthy children and in children at increased risk of pneumococcal infection. Vaccine, 1995, 13:1533-1538.
(收稿：1997-08-20 修回：1997-12-04), 百拇医药
单位：610041 成都，华西医科大学附属第一医院内科
关键词：
中华内科杂志980633 肺炎球菌被确认为人类病原菌已有一百多年历史(1886年)，但对其防治问题尚远未很好解决，肺炎球菌感染仍是当今重要的全球性疾病，严重威胁人类健康。据世界范围统计，每年约400万5岁以下儿童死于急性呼吸道感染，其中绝大多数是肺炎，而肺炎致死的病例中80%是由细菌性病原菌，如肺炎球菌及流感嗜血杆菌所引起。在冈比亚，儿童肺炎病例中69%由肺炎球菌所致。肺炎球菌及流感嗜血杆菌亦是引起脑膜炎、中耳炎及鼻窦炎的常见病因，而脑膜炎由肺炎球菌引起的病死率可高达40%～50%[1]。
肺炎球菌是革兰阳性双球菌，有荚膜，其毒力大小与荚膜中聚集的多糖结构及含量有关，共84个血清型。当人体免疫功能正常时，肺炎球菌是寄居在人类口腔及鼻咽腔的正常菌群中的一种，婴幼儿在出生后不久，口腔即开始有肺炎球菌定植，肺炎球菌带菌率随年龄、季节及免疫状态的不同而有差异。当机体免疫功能受损时，有毒力的肺炎球菌即侵袭人体而致病，肺炎球菌感染以老年人及婴幼儿最为严重。美国每年约有15万～57万例肺炎球菌性肺炎，2 600～6 200例肺炎球菌性脑膜炎，两者共计造成每年4万人死亡。肺炎球菌菌血症的发病率在15/10万～19/10万左右，病死率约25%～30%。细菌性中耳炎中有50%～67%由肺炎球菌所致，常难以根治，复发率高，影响儿童的生长发育[2]。
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我国肺炎球菌感染亦相当常见。但长期以来，尤其在80年代以前准确的发病率并不清楚，系统资料不多。1981～1988年全国18个省、市29个单位组成协作组，参与WHO对“引起严重感染的肺炎球菌荚膜型的监测”的国际协作项目，为摸清我国肺炎球菌分布及其感染积累了资料。482例由肺炎球菌引起的感染中，肺炎67例(13.9%)、脑膜炎169例(35.1%)、中耳炎246例(51.0%)。67例肺炎中死亡11例，病死率占16.4%。50岁以上及1岁以下婴儿病死率分别为28.6%及22.0%，169例脑膜炎中死亡27例(16.0%)。由肺炎球菌引起的中耳炎发病率儿童高于成人10倍；472例急性化脓性中耳炎中，婴幼儿肺炎球菌的阳性率为29.3%，治愈率仅77.1%，复发率高达39.1%[3]。
肺炎球菌84个血清型并非每一个型均能同样侵袭人体。引起疾病的肺炎球菌型亦常因地区、年代与人群的不同而不同。我国1981～1985年从病人不同标本中共分离得肺炎球菌712株，分成42个型，其中以5型最多，其次为6、1、19、23、14、2及3型，共8个型，占63.6%[3]。
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肺炎球菌的菌型亦常有变迁，例如40年代在美国与北欧诸国，主要流行的菌型为5型和2型，如今已很少见，但在南美却仍为常见菌型。因此监测其菌型具有重要的意义，不仅有助于确定肺炎球菌疫苗组成成分，并可为积极预防肺炎球菌疾病提供必要的科学依据[4]。
1967年首次确认有耐青霉素肺炎链球菌(penicillin resistant streptococcus pneumoniae, PRSP)的存在，实际上是直到1977年才从脑膜炎患者中分离出第一个PRSP菌株，肺炎球菌耐青霉素的同时，对其他类抗生素如头孢菌素、氯霉素、四环素、红霉素等的敏感性也同样降低。多重耐药菌株的出现，给治疗带来极大困难，为此PRSP的研究已被当前临床与微生物学界所关注[5]。
研究表明，PRSP已在全世界范围内传播，其流行呈明显上升趋势。包括墨西哥、美国、匈牙利、西班牙、以色列、智利、巴布亚新几内亚、南非及法国等国在内的资料显示，PRSP的发生率高达25%～60%。1978～1980年在法国首次分离出PRSP菌株，当时的流行趋势尚维持在较低水平，但自1989年起猛然增多。据报道，在法国国内，PRSP菌株的发生率在各城市之间有较大差异，如里昂及里尔偏低仅4%～6%，而在巴黎地区及法国南部可高达26%。东欧PRSP的发生率较欧洲其他地区为高，如匈牙利竟达70%。西班牙则为西欧国家中PRSP菌株流行率最高者，从该国分离出来的约1/3的肺炎球菌对青霉素耐药，其中40%属于高度耐药[最小抑菌浓度(MIC)>1 mg/L]。美国1987～1988年全国调查报告，PRSP平均占4.1%～5.1%，仅个别地区如阿拉斯加高达25.8%。亚洲国家中韩国至少为70%，日本为36.6%，印度较低为5%。我国香港特别行政区为36.6%，北京地区约7.1%。我国目前虽尚无全国范围的调查报告，但可以推测PRSP的流行情况亦不容乐观。近期美国疾病控制中心指出，在美国某些地区分离的肺炎球菌有35%对青霉素呈中度(MIC为0.1～1.0 μg/ml)至高度(MIC≥2 μg/ml)耐药，许多耐青霉素肺炎球菌对红霉素、增效磺胺甲基异唑(SMZ-TMP)、三代头孢菌素亦明显耐药。
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根据荚膜多糖抗原而区分的84种球菌血清型中，临床分离株的型别分布常随时间、地点而有一定差异。按分离的多少排序，南非多为6A、6B、9A、14及23F型；西班牙主要为23、6、9、19、14和11型；匈牙利多为19A和6B型；美国则以14、6、19和23型为多。
在认识PRSP存在之初，发现儿童患者的肺炎球菌耐药率及耐药水平均较成人高。南非的普查表明，4岁以下儿童的分离株对青霉素的耐药率显然高于4岁以上儿童。
众多的研究证实，PRSP的携带与过去使用抗生素，特别是β-内酰胺类有关。服用青霉素、氯霉素有可能降低肺炎球菌的携带率，但PRSP的比率却明显升高。频繁使用青霉素的地区，PRSP的发生率相对较高，说明抗生素的使用对PRSP的流行有一定影响[6]。
韩国Lee等[7]认为，在该国PRSP的传播与不合理地频繁使用青霉素或其衍生物有关，因为在韩国75%的私人诊所的医生，为感冒之类的病人开处方为抗生素，药店亦随意出售各种抗生素，加之过于拥挤的住房条件等，致使PRSP迅速传播。在冰岛，PRSP的分离率由1988年的2.3%升至1992年的17.0%，通过分子生物学技术追踪同源性研究证实，冰岛的PRSP耐药基因是从PRSP高发的西班牙引入的。而β-内酰胺类药物的广泛使用、日托式幼儿园、冰岛居民频频去西班牙旅游等因素，也为该国的PRSP及多重耐药株的广泛传播提供了条件[8]。
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2岁以下的儿童及≥65岁的成人，伴有慢性心血管疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肝病、糖尿病及肾功能减退者、儿童镰状细胞病或脾切除者、长期住院和免疫功能低下者等，都是PRSP感染的高危因素。近期Fairchok[9]在美国华盛顿特区的调查表明，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染是一种新出现的与PRSP传播有关的危险因素。
PRSP的耐药机制尚未阐明，主要与靶位点青霉素结合蛋白(PBP)的改变有关，迄今尚未发现β-内酰胺酶的产生。肺炎球菌有6种PBP，其中高分子量的PBP1a/1b(100 KDa)与PBP2a/2x/2b(95～78 KDa)是β-内酰胺类抗生素作用的致命靶位点，当PBP(主要是1a、2a、2x和2b)发生改变后，可因对β-内酰胺的亲和力降低而耐药。进一步探讨肺炎球菌的耐药机制、耐药株的选择条件，将有助于控制PRSP的流行[10]。
世界卫生组织曾推荐，选择对肺炎球菌及流感嗜血杆菌均敏感的一种抗菌药物，作为经验用药，如SMZ-TMP或青霉素，但目前肺炎球菌对SMZ-TMP和青霉素耐药已相当普遍，在欧洲耐SMZ-TMP菌株高达24%～79%。青霉素在血及肺组织中浓度可高于MIC许多倍，且我国很多医院常趋向于使用800～1 000万单位青霉素静脉滴注治疗肺炎，故目前尚不致于引起疗效不理想的后果。但对于由PRSP引起的菌血症或脑膜炎，显然青霉素已难以有效控制。值得指出的是，对青霉素>1 mg/ml的MIC菌株，通常对三代头孢菌素如头孢曲松、头孢噻肟等，亦呈低度耐药或高度耐药，而实际上该两种三代头孢菌素，往往用于肺炎球菌脑膜炎的经验治疗。对由PRSP引起的感染的治疗，有必要换用或联合应用其他抗生素，势必延长住院天数及增加医疗费用。至于PRSP的出现与流行，对病死率有无影响，尚无确切的结论。
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对肺炎球菌感染的治疗，多年前曾试用过抗血清，并对全菌体疫苗进行探索。但自磺胺药与青霉素相继问世后，肺炎球菌感染的发生与流行得到明显控制，病死率大幅度下降。人们普遍认为肺炎球菌感染易于治疗，故将希望寄托于抗生素，基本上放弃了对疫苗的研究。但是在使用抗菌药物治疗的过程中观察到，一般在起病的前5天并不能降低病死率，乃因部分病人在感染初期，机体即已受到肺炎球菌所引起的不可逆损伤，此时任何抗生素均难以纠治，故病人最终仍难免一死。同时研究亦发现，即使应用足量青霉素治疗，仍无法彻底杀灭肺炎球菌，患者的症状虽已减轻甚至消失，但仍有可能从血液或痰中分离出肺炎球菌，表明疾病并未得到根治。尤为严重的是长期应用抗生素易导致耐药菌株产生，且常呈多重耐药。为此近年来再度激起人们对研究肺炎球菌疫苗的热情，并进一步认识应用疫苗预防的重要性。
在肺炎球菌84个血清型中，能引起感染致病的仅20余种。为减少接种疫苗后的副作用，目前都以提纯的荚膜多糖制成疫苗。美国曾根据其本国及部分欧洲、南非的资料，1979年批准使用14价多糖疫苗。以后世界卫生组织专家组建议用包括了87%致病型的23价疫苗作为第二代疫苗[2]，近期在国内已登记注册的多糖肺炎球菌疫苗(Pneumovax 23,纽莫法23)即属于此种由23个荚膜型组成的新型疫苗，可复盖近90%的最常见的荚膜型。研究证实，接种多价肺炎球菌疫苗后第2周，保护性荚膜型特异抗体水平开始升高。2岁以上儿童及成人均可产生免疫应答，对23种荚膜型的任何一种都可产生免疫力。
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不同年龄、不同人群在接种多价疫苗后，抗体增长水平及保护效果有一定差异，文献认为肺炎球菌多糖疫苗对健康成年人的免疫效果最为明显。早期在南非金矿青年工人中免疫试验结果表明，其保护率可达78.5%。Gable报道，用纽莫法23疫苗对762名成人接种，1年后肺炎发病率由每年72.2/1 000人，降至每年22.4/1 000人，疫苗保护率为69%[3]。虽然老年人的免疫功能随年龄增长而降低，但对多糖免疫的应答仍良好。1991年Mufson报告用14价疫苗对15例56～79岁老年人进行免疫，1个月后14价中有12价的抗体增加3.1倍，6年后抗体水平下降一半，再用纽莫法23疫苗复免，1个月后抗体水平又恢复至复免前的1.5倍，两次免疫均未发生全身反应，且在6年之后再次复免对老年人亦是安全的[11]。经验证明，肺炎球菌多糖疫苗对肺炎球菌感染的高危人群，包括65岁以上老年人，有心脑血管病、肾病、COPD、糖尿病或脾切除者均显示有良好的保护效果。1995年韩国的Lee等[12]对健康儿童、脾切除、肾病综合征及哮喘儿童，用纽莫法23进行免疫，1个月后检测其中6个型的抗体水平，结果表明其总抗体为免疫前的2.6～3.0倍不等，免疫效果相当令人鼓舞。一般认为接受多糖疫苗后，抗体升高并维持在该水平至少可达5年，个别可维持10年之久。脾切除、接受器官移植或血透的老年人，抗体水平通常维持时间较短(3～5年)，故在5年之后，有必要复免。
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肺炎球菌多糖疫苗的接种对象大致为：(1)50岁以上老人(特别是65岁以上的健康者)有必要接种疫苗；(2)2岁以上脾功能失调或脾切除者；(3)有慢性肝、肾、肺功能减退的成年人；(4)某些有可能暴发肺炎球菌感染的地区的局部人群应及时接种；(5)一般人群中有单个菌型突然流行时，应对易感者作选择性免疫；(6)目前尚不推荐将肺炎球菌多糖疫苗用于一般人群的常规接种。
与B型流感嗜血杆菌多糖疫苗、脑膜炎球菌多糖疫苗相似，肺炎球菌多糖疫苗对2岁以下婴幼儿的免疫效果不佳，此乃因荚膜多糖抗原属于不依赖T细胞抗原，接种后能诱发IgM及IgG抗体，IgG抗体主要是IgG2亚类抗体，而婴幼儿的IgG2类B细胞发育迟缓，故仅能产生短暂的IgM抗体，难以达到良好的保护效果。
23价纯化的荚膜多糖疫苗尚存在一定的不足，其一是再次接种时不能产生回忆应答反应，其二是仅在健康成人中产生持续时间较长的保护性抗体，而对于易感人群，如慢性呼吸道感染、艾滋病、老年人及幼儿的免疫原性较差，产生的抗体量较低。新型的多糖-蛋白偶联疫苗的免疫原性大大增加，适用于对婴幼儿的免疫。
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我国目前尚无肺炎球菌多糖疫苗制品，故该疫苗在我国人群中的免疫效果尚难确定，但袁曾麟等曾对纽莫法23的三批成品检测后，取其中一批在河北省绥化市接种了50例60～89岁的老人，进行安全性及免疫原性考察，疫苗接种后1个月抗体效价为免疫前的2.6倍。一般老年人在接种疫苗前常已具备了对某些型别有较高的抗体水平，多与过去曾受到肺炎球菌感染有关。一般而言，免疫前抗体水平已较高者，其免疫应答较差。接种后的局部反应，常在48小时后全部消失。
综上所述，国内外资料均表明，肺炎球菌多糖疫苗是安全的，免疫效果可持续达5年，5年之内不必也不应复免。相信随着我国逐渐进入老龄社会，为提高老年人生存质量，切实预防肺炎球菌感染，多糖疫苗(纽莫法23)必将越来越受到医学界所重视，展示其一定的应用前景。
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12 Lee HJ, Kang JH, Henrichsen J, et al. Immunogenicity and safety of a 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in healthy children and in children at increased risk of pneumococcal infection. Vaccine, 1995, 13:1533-1538.
(收稿：1997-08-20 修回：1997-12-04), 百拇医药