全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病并发维甲酸综合征七例临床分析
作者：任新萍 王德炳 付剑锋 丘镜滢 单福香 卢锡京 段萱 江滨 陆道培
单位：100044 北京医科大学人民医院 北京医科大学血液病研究所
关键词：
中华内科杂志980627 全反式维甲酸(ATRA)诱导治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)有很高的完全缓解率[1]。随着ATRA的广泛使用，ATRA引起的并发症增多并有维甲酸综合征(RS)的报道[2，3]。我所1990～1995年使用ATRA治疗APL 60例，7例并发RS，采用单独停用ATRA或联合糖皮质激素治疗，取得较好的疗效。
一、资料和方法
1. 病例来源：1990～1995年收治APL 60例，经形态学、免疫学、细胞遗传学确诊。治疗中7例出现发热，呼吸困难，胸腔和(或)心包积液等症状。其中男4例，女3例，年龄28～47岁。
, http://www.100md.com
2.临床和实验室资料：(1)临床表现：发热6例，呼吸困难5例；胸腔积液3例，心包积液3例，1例为大量心包积液；低血压1例，肾功能不全2例。(2)血象：3例血白细胞>10×109/L，4例<10×109/L，中位数4.7×109/L。(3)细胞遗传学和逆转录/多聚酶链反应(RT- PCR)：5例t(15；17)为阳性，2例为阴性。RT-PCR检查维甲酸受体α与早幼粒细胞白血病融合基因mRNA 6例阳性，1例阴性。(4)胸部X线：2例示间质性肺炎，3例示胸腔积液，3例示心脏向两侧扩大。(5)咽试子和痰培养：无细菌、霉菌生长。
3.治疗：3例使用甲基泼尼松20～40mg/d治疗，3例使用氟美松5mg/d治疗，1例停用ATRA(见附表)。6例发热患者均经过多种广谱抗生素治疗无效。
附表 7例维甲酸综合征患者临床及治疗情况 例号
, 百拇医药 年龄
(岁)
性别
出现时间
(天)
白细胞(×109)
染色体
t(15；17)
PML/RARα
融合基因
治疗方案
预后
初始
, 百拇医药
发病时
最高值
1
42
男
15
5.0
4.7
9.0
-
+
氟美松
CR
2
, 百拇医药
30
女
6
24.8
98.7
131.9
-
+
氟美松
死亡
3
41
女
3
, 百拇医药
7.5
7.1
11.3
+
+
甲基泼尼松
CR
4
34
男
4
5.6
58.3
149.1
, 百拇医药
+
-
甲基泼尼松
CR
5
47
女
14
1.2
16.8
19.3
+
+
停药
, 百拇医药
死亡
6
28
男
14
9.1
4.5
11.8
+
+
氟美松
CR
7
44
, http://www.100md.com
男
12
1.9
2.1
3.4
+
+
甲基泼尼松
CR
注：PML/RARα：维甲酸受体α与早幼粒细胞白血病融合基因；CR：完全缓解
二、结果
1.7例患者于治疗3～15天出现症状，主要表现为发热，呼吸困难，胸腔积液、心包积液者常有持续胸痛，曾有1例心包积液患者因持续性心前区疼痛误诊为急性心肌梗塞(AMI)，但是无AMI特异的心电图和心肌酶学改变。
, http://www.100md.com
2.出现高白细胞血症2例(白细胞>20×109/L),4例白细胞<10×109/L。
3.暂时停用ATRA治疗并加用糖皮质激素治疗，5例症状逐渐消失，2例死亡，分别死于弥漫性血管内凝血和呼吸窘迫综合征。
讨论 全反式维甲酸诱导分化治疗APL已得到国内外学者的公认。随着维甲酸广泛使用，一些少见的维甲酸并发症逐渐被认识。Frankel等[3]观察了35例患者经ATRA治疗9例出现发热、体重增加、胸腔或心包积液、心肺肾功能衰竭并将此组症状称为“维甲酸综合征”。我所60例患者中7例出现此综合征表现，临床症状较重，与患者年龄、性别、治疗前后血象白细胞无明确关系。
目前RS发病机制仍不十分明确，可能与患者经ATRA治疗后白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-8和粒系集落刺激因子分泌增多有关，也可能与诱导分化后的白细胞具有某种游移功能而造成肺脏、心脏、肾脏浸润有关[4，5]。糖皮质激素治疗有较好的疗效，其作用在于减少渗出，抑制细胞因子诱导的血管扩张剂调节剂的产生。我所7例患者中6例糖皮质激素治疗，5例症状消失，最后获得完全缓解。
, 百拇医药
ATRA具有缓解率高和较少骨髓抑制等优点，但在治疗中应注意有无发热、体重增加、胸痛、憋气等表现，及早诊断治疗，以减少APL患者早期死亡率。
参考文献
1 王振义，孙关林，叶裕春，等.全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病90例临床研究.中华血液学杂志，1990，11：480.
2 Chamarin N, Smith GB, Green A, et al. Retinoic acid syndrome. Lancet, 1993,341：1289-1290.
3 Frankel SR, Eardley A, Lauwers G, et al. The “retinoic acid syndrome” in acute promyelocytic leukemia [see comments]. Ann Intern Med, 1992,117：292-296.
, 百拇医药
4 Dubois C, Schlageter MH, de Gentile A, et al. Modulation of IL-8, IL-1 beta and G-CSF secretion by all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. Leukemia, 1994,8：1750-1757.
5 Sham RL, Phatak PD, Belange KA, et al. Functional characteristics of mature granulocytic in a patient with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid. Leuk Res, 1995,19：505-511.
(收稿：1997-09-18 修回：1997-11-26), 百拇医药
单位：100044 北京医科大学人民医院 北京医科大学血液病研究所
关键词：
中华内科杂志980627 全反式维甲酸(ATRA)诱导治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)有很高的完全缓解率[1]。随着ATRA的广泛使用，ATRA引起的并发症增多并有维甲酸综合征(RS)的报道[2，3]。我所1990～1995年使用ATRA治疗APL 60例，7例并发RS，采用单独停用ATRA或联合糖皮质激素治疗，取得较好的疗效。
一、资料和方法
1. 病例来源：1990～1995年收治APL 60例，经形态学、免疫学、细胞遗传学确诊。治疗中7例出现发热，呼吸困难，胸腔和(或)心包积液等症状。其中男4例，女3例，年龄28～47岁。
, http://www.100md.com
2.临床和实验室资料：(1)临床表现：发热6例，呼吸困难5例；胸腔积液3例，心包积液3例，1例为大量心包积液；低血压1例，肾功能不全2例。(2)血象：3例血白细胞>10×109/L，4例<10×109/L，中位数4.7×109/L。(3)细胞遗传学和逆转录/多聚酶链反应(RT- PCR)：5例t(15；17)为阳性，2例为阴性。RT-PCR检查维甲酸受体α与早幼粒细胞白血病融合基因mRNA 6例阳性，1例阴性。(4)胸部X线：2例示间质性肺炎，3例示胸腔积液，3例示心脏向两侧扩大。(5)咽试子和痰培养：无细菌、霉菌生长。
3.治疗：3例使用甲基泼尼松20～40mg/d治疗，3例使用氟美松5mg/d治疗，1例停用ATRA(见附表)。6例发热患者均经过多种广谱抗生素治疗无效。
附表 7例维甲酸综合征患者临床及治疗情况 例号
, 百拇医药 年龄
(岁)
性别
出现时间
(天)
白细胞(×109)
染色体
t(15；17)
PML/RARα
融合基因
治疗方案
预后
初始
, 百拇医药
发病时
最高值
1
42
男
15
5.0
4.7
9.0
-
+
氟美松
CR
2
, 百拇医药
30
女
6
24.8
98.7
131.9
-
+
氟美松
死亡
3
41
女
3
, 百拇医药
7.5
7.1
11.3
+
+
甲基泼尼松
CR
4
34
男
4
5.6
58.3
149.1
, 百拇医药
+
-
甲基泼尼松
CR
5
47
女
14
1.2
16.8
19.3
+
+
停药
, 百拇医药
死亡
6
28
男
14
9.1
4.5
11.8
+
+
氟美松
CR
7
44
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男
12
1.9
2.1
3.4
+
+
甲基泼尼松
CR
注：PML/RARα：维甲酸受体α与早幼粒细胞白血病融合基因；CR：完全缓解
二、结果
1.7例患者于治疗3～15天出现症状，主要表现为发热，呼吸困难，胸腔积液、心包积液者常有持续胸痛，曾有1例心包积液患者因持续性心前区疼痛误诊为急性心肌梗塞(AMI)，但是无AMI特异的心电图和心肌酶学改变。
, http://www.100md.com
2.出现高白细胞血症2例(白细胞>20×109/L),4例白细胞<10×109/L。
3.暂时停用ATRA治疗并加用糖皮质激素治疗，5例症状逐渐消失，2例死亡，分别死于弥漫性血管内凝血和呼吸窘迫综合征。
讨论 全反式维甲酸诱导分化治疗APL已得到国内外学者的公认。随着维甲酸广泛使用，一些少见的维甲酸并发症逐渐被认识。Frankel等[3]观察了35例患者经ATRA治疗9例出现发热、体重增加、胸腔或心包积液、心肺肾功能衰竭并将此组症状称为“维甲酸综合征”。我所60例患者中7例出现此综合征表现，临床症状较重，与患者年龄、性别、治疗前后血象白细胞无明确关系。
目前RS发病机制仍不十分明确，可能与患者经ATRA治疗后白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-8和粒系集落刺激因子分泌增多有关，也可能与诱导分化后的白细胞具有某种游移功能而造成肺脏、心脏、肾脏浸润有关[4，5]。糖皮质激素治疗有较好的疗效，其作用在于减少渗出，抑制细胞因子诱导的血管扩张剂调节剂的产生。我所7例患者中6例糖皮质激素治疗，5例症状消失，最后获得完全缓解。
, 百拇医药
ATRA具有缓解率高和较少骨髓抑制等优点，但在治疗中应注意有无发热、体重增加、胸痛、憋气等表现，及早诊断治疗，以减少APL患者早期死亡率。
参考文献
1 王振义，孙关林，叶裕春，等.全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病90例临床研究.中华血液学杂志，1990，11：480.
2 Chamarin N, Smith GB, Green A, et al. Retinoic acid syndrome. Lancet, 1993,341：1289-1290.
3 Frankel SR, Eardley A, Lauwers G, et al. The “retinoic acid syndrome” in acute promyelocytic leukemia [see comments]. Ann Intern Med, 1992,117：292-296.
, 百拇医药
4 Dubois C, Schlageter MH, de Gentile A, et al. Modulation of IL-8, IL-1 beta and G-CSF secretion by all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. Leukemia, 1994,8：1750-1757.
5 Sham RL, Phatak PD, Belange KA, et al. Functional characteristics of mature granulocytic in a patient with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid. Leuk Res, 1995,19：505-511.
(收稿：1997-09-18 修回：1997-11-26), 百拇医药