氟喹诺酮类药物应用中面临的几个问题
作者：姜素椿
单位：100039 北京，解放军第302医院
关键词：
中华内科杂志990123 自1978年诺氟沙星(norfloxacin)问世，主要用于肠道、泌尿道感染已20年，1981年拜耳公司成功开发的环丙沙星(ciprofloxacin)除对多数革兰阴性菌有效外，对绿脓杆菌疗效好，并于1987年美国FDA批准上市，据报道1996年全球治疗人数达1亿5千万，全球销售约15亿美元，居抗感染药物销售额首位[1]。20年来，化学家针对临床需求，为提高抗感染病原体活性或扩大抗菌谱又开发了对链球菌、分支杆菌及支原体等活性更好的司帕沙星(sparfloxacin)、妥舒沙星(tosufloxacin)，以及对球菌作用更强、对厌氧菌活性好的曲伐沙星(travofloxacin)等。其次，针对改善药物动力学为主开发的产品有氧氟沙星(ofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、氟罗沙星(flerofloxacin)及芦氟沙星(rufloxacin)等，后二者半衰期超过10小时，只需每日1次给药。第三，同时必须注意针对减少不良反应进行构效关系改造，如已上市的左氧氟沙星是氟喹诺酮类(FQNS)中不良反应最少且轻的一个。FQNS为化学合成，工艺比β-内酰胺类简便一些，所以开发新的品种最为迅速，目前FQNS已批准进入临床应用或验证者约50个，为临床抗微生物化疗提供了方便。但也由于品种多，产量大增，价格相对便宜，处方率迅速增多，并且近年有些临床适用的FQNS已大量用于动物饲料添加剂，因此使耐药率在部分常见菌迅速上升，现就临床目前面临的几个问题探讨于下。
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一、FQNS分类问题
医学及化学家主要依开发时间及抗菌谱通常把此类药分为：Ⅰ代萘啶酸；Ⅱ代吡哌酸等3个；Ⅲ代诺氟沙星至左氧氟沙星等现已广泛应用于临床的10多个品种及Ⅳ代司帕沙星及曲伐沙星等对球菌、支原体作用更强，且对厌氧菌、衣原体及分支杆菌等的活性更显著。最近Andriole提出了新的FQNS分类法[2]，即将萘啶酸及吡哌酸分为Ⅰ代，把氟诺沙星至芦氟沙星等9种分为早Ⅱ代，把司帕沙星、妥舒沙星等5种分为新Ⅱ代，把对球菌作用更好，对厌氧菌活性好的曲伐沙星、克林沙星(clinafloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)及Du-6859a 4种列为Ⅲ代，这一分类特点是完全按抗菌活性进行分类，便于临床按病原选择FQNS。由于对品种繁多的FQNS系列进行合理分类有利于信息资料规范化及交流、药效评价及临床分类选药方便与合理，所以有待进一步讨论，统一认识，以确定一个更合理的分类法。
二、耐药情况
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1.FQNS品种多，在各种抗微生物化疗药物中是抗菌活性较广的一个系列，对β-内酰胺类无效的分支杆菌、军团菌、支原体及衣原体，新的FQNS具有很好活性。关于FQNS的临床抗菌活性，Wilson对1994年以前126篇资料中126种病原共35 383株的体外最低抑菌浓度(MIC)活性检测的报道文献作了温习，结果126种中仅有23种(18.25%)环丙沙星的MIC90≥8 mg/L，这些病原菌包括溶血性链球菌48株、棒状杆菌100株、各种肠球菌3 921株、不动杆菌615株、脆弱类杆菌171株、产碱杆菌51株、星样普鲁维登斯菌294株、艰难梭状芽胞菌100株、鸟分支杆菌13株、海龟分支杆菌64株、解脲脲原体42株、肺炎支原体30株等，这些病原体可以认为是对诺氟沙星等Ⅲ代FQNS原发耐药，一般不作临床治疗选药。
2.临床应用FQNS 20年后的今天，人们对其产生继发耐药的问题更为重视。以大肠杆菌为例，在Wilson综述1994年以前文献中，大肠杆菌2 980株体外试验资料中环丙沙星的MIC50为0.016 mg/L，MIC90≤0.06 mg/L(范围≤0.008～0.13 mg/L)，1996年Forward等[3]报道加拿大805株大肠杆菌对环丙沙星敏感率为98%[3]，说明活性很好。而1996年巴西报道肠杆菌耐药率由1989年的7.4%升至1994年的16.5%[4]。在我国，据北京各大医院近4年大肠杆菌环丙沙星耐药率监测结果：1994年54%(794株)，1995年55%(787株)，1996年54%(997株)和1997年55%(1 028株)，4年来一直处于高水平耐药。20年来FQNS的继发耐药特点是：(1)菌种间发展不平衡，以大肠杆菌最快，最严重，我国大城市监测的耐药率多为40%～50%，同期(1994～1997年)北京监测的肺炎克雷白菌耐药率为3%～7%，奇异变形杆菌3%～6%，普通变形杆菌7%～21%，志贺痢疾杆菌0～1%，沙门菌0～1%，肺炎球菌9%～18%及沙雷菌3%～6%。以上几种常见菌与大肠杆菌不一样，耐药率无明显上升，且目前多数未超过10%。(2)耐药性发展存在地区性差异，如欧美较发达国家发展较慢，FQNS在各种抗菌药物系列中具有较普遍的敏感优势。而发展中国家则发展相对较快，并且城市之间亦有差别，如1996年北京与武汉两地同期菌株进行同步检测，18种常见菌中武汉地区只有产气杆菌及枸橼酸杆菌耐药率高于北京地区，北京地区有13种细菌耐药率高于武汉地区。(3)各地区对FQNS耐药种基本相同，如1996年北京、武汉两地之间耐药菌分布基本一致，北京与武汉对环丙沙星耐药率分别为：大肠杆菌54%与44%，枸橼酸杆菌23%与28%，金黄色葡萄球菌31%与19%，表皮葡萄球菌34%与23%，肠球菌43%与33%。(4)耐药的机制主要是细菌对进入菌体内的FQNS排出加快，使胞内浓度下降而产生，但通过什么机制使药物外排尚未完全明确。但从报道资料中可以看出，欧美等经济发达国家的耐药率明显低于发展中国家，主要原因可能是发展中国家肠道细菌性感染及伤寒等多于发达国家，故以FQNS治疗肠道感染用药多；另外，FQNS价格比较便宜，加之用药管理不规范，使处方率大增，滥用FQNS，特别是用作饲料添加剂或环境消毒剂而使耐药性上升也是目前耐药的主要原因。
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三、不良反应
通过20年的大量临床应用，对FQNS的不良反应有了较多的了解。FQNS的不良反应除特美沙星已因其严重综合征而停用外，其余FQNS总的不良反应发生率约10%左右，以消化道为主，其次引起中枢神经系统症状及皮疹，另外尚有引起淤胆性肝炎的报道。各种FQNS发生率不一，如培氟沙星及氟罗沙星较易引起老年人兴奋与失眠，以上午用药为宜，司帕沙星欧美地区报道日光性皮炎7%左右，但我们两年来观察200例则没有发现，可能与生活习俗及种族特点不同有关，应进一步观察。由于动物实验FQNS均可出现负重关节软骨损害，而多年临床观察在人未发现肯定类似的软骨损害，对部分用过FQNS的儿童病例随访亦未发现异常，故认为可能因种属不同，FQNS对人无损害，所以到目前为止临床上对儿童能否使用FQNS意见不一。我们近年的临床研究证明，胎儿软骨环丙沙星浓度为血浓度的60.4%，说明在人软骨存在产生病损的可能；同时在电镜下发现软骨细胞浆、胞核明显病变[5]，因此认为对妊娠妇女及婴儿，目前仍以不用FQNS为宜。
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四、药物干扰
FQNS与其他药物的干扰主要在胃肠道及肝脏。胃肠道干扰以诺氟沙星、依诺沙星等短半衰期FQNS最明显，因与铝、镁、钙及铁在胃肠螯合而失效。已发现含铝的思密达与诺氟沙星临床合用治疗志贺菌痢疾，使治愈率下降，排菌时间延长。所以凡FQNS不应与含上述金属离子药同服，不可避免时应先服FQNS，3小时后再服金属药。另一类是茶碱类和咖啡类与依诺沙星及环丙沙星在肝代谢竞争性干扰，引起前者积累而发生不良反应，但对其他FQNS影响不明显。
五、适应证的选择
FQNS发展快、品种多，新的品种相继问世。因此面临临床合理选药问题，因为近年新的FQNS对链球菌、支原体或厌氧菌等病原具有很好的活性而受重视，弥补了早期FQNS不足，但对革兰阴性菌无明显差异，所以对多数感染应该是以早一代FQNS如环丙沙星、氧氟沙星及诺氟沙星为主，不宜把新的FQNS普遍作为临床一线用药。(1)肠炎及泌尿道感染一般应给吡哌酸、诺氟沙星治疗。(2)伤寒以氧氟沙星、氟罗沙星及环丙沙星较好。(3)绿脓杆菌泌尿及呼吸道感染应首选环丙沙星。(4)明确的链球菌感染应先用青霉素类治疗，必要时可选司帕沙星。(5)一般结核不宜普遍以FQNS治疗，个别耐常用抗结核药者或非结核分支菌感染可选用FQNS。(6)低白细胞血症或免疫功能低下者需要预防感染用药，由于FQNS不良反应较少，特别是二重感染发生率低于头孢菌素类抗生素，可选用环丙沙星或氧氟沙星。
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六、应用方法
FQNS目前是各系统感染常用药，但部分细菌耐药性发展较快，为防止耐药性加速发展，不应广泛作局部或皮肤外用药。由于所有FQNS均可口服，绝大部分又有注射剂型，所以为减少病人负担及住院时间，可以实行贯序疗法，FQNS多数对约80%细菌具有抗生素后效应(PAE)，因为局部FQNS浓度高、积蓄时间长，故用其治疗肠道或泌尿道感染的轻中型疾病，应用环丙沙星及氧氟沙星治疗可以每日1次用药。
《参考文献》
[1] Wilson AP, Grüneberg RN. Ciprofloxacin: 10 years of clinical experience. London: Oxford, 1997.1.
[2] Schellhorn C. Classification of quinolones by V. Andriole. Infection, 1998,26：63.
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[3] Forward KR, Franks P, Low DE, et al. A cross Canada survey of resistance to piperacillin-tazobactam
(PT) and other antibiotics against 2 747 aerobic blood culture isolates. The 36th Interscience Congress
for Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New Orleans, 1996.Abstract E14.
[4] Rocha H, Lopes AA, Salgado K, et al. Increase in the frequency of norfloxacin and ciprofloxacin
, 百拇医药
resistance among bacteria isolated from positive urine cultures. The 7th Intermational Congress for
Infectious Diseases. Hong Kong, 1996.Abstract 111(012).
[5] 曲芬，姜素椿，王丽娜，等.环丙沙星对胎儿软骨发育的影响.中华内科杂志，1998，37：
239-241.
(收稿：1998-10-19), http://www.100md.com
单位：100039 北京，解放军第302医院
关键词：
中华内科杂志990123 自1978年诺氟沙星(norfloxacin)问世，主要用于肠道、泌尿道感染已20年，1981年拜耳公司成功开发的环丙沙星(ciprofloxacin)除对多数革兰阴性菌有效外，对绿脓杆菌疗效好，并于1987年美国FDA批准上市，据报道1996年全球治疗人数达1亿5千万，全球销售约15亿美元，居抗感染药物销售额首位[1]。20年来，化学家针对临床需求，为提高抗感染病原体活性或扩大抗菌谱又开发了对链球菌、分支杆菌及支原体等活性更好的司帕沙星(sparfloxacin)、妥舒沙星(tosufloxacin)，以及对球菌作用更强、对厌氧菌活性好的曲伐沙星(travofloxacin)等。其次，针对改善药物动力学为主开发的产品有氧氟沙星(ofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、氟罗沙星(flerofloxacin)及芦氟沙星(rufloxacin)等，后二者半衰期超过10小时，只需每日1次给药。第三，同时必须注意针对减少不良反应进行构效关系改造，如已上市的左氧氟沙星是氟喹诺酮类(FQNS)中不良反应最少且轻的一个。FQNS为化学合成，工艺比β-内酰胺类简便一些，所以开发新的品种最为迅速，目前FQNS已批准进入临床应用或验证者约50个，为临床抗微生物化疗提供了方便。但也由于品种多，产量大增，价格相对便宜，处方率迅速增多，并且近年有些临床适用的FQNS已大量用于动物饲料添加剂，因此使耐药率在部分常见菌迅速上升，现就临床目前面临的几个问题探讨于下。
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一、FQNS分类问题
医学及化学家主要依开发时间及抗菌谱通常把此类药分为：Ⅰ代萘啶酸；Ⅱ代吡哌酸等3个；Ⅲ代诺氟沙星至左氧氟沙星等现已广泛应用于临床的10多个品种及Ⅳ代司帕沙星及曲伐沙星等对球菌、支原体作用更强，且对厌氧菌、衣原体及分支杆菌等的活性更显著。最近Andriole提出了新的FQNS分类法[2]，即将萘啶酸及吡哌酸分为Ⅰ代，把氟诺沙星至芦氟沙星等9种分为早Ⅱ代，把司帕沙星、妥舒沙星等5种分为新Ⅱ代，把对球菌作用更好，对厌氧菌活性好的曲伐沙星、克林沙星(clinafloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)及Du-6859a 4种列为Ⅲ代，这一分类特点是完全按抗菌活性进行分类，便于临床按病原选择FQNS。由于对品种繁多的FQNS系列进行合理分类有利于信息资料规范化及交流、药效评价及临床分类选药方便与合理，所以有待进一步讨论，统一认识，以确定一个更合理的分类法。
二、耐药情况
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1.FQNS品种多，在各种抗微生物化疗药物中是抗菌活性较广的一个系列，对β-内酰胺类无效的分支杆菌、军团菌、支原体及衣原体，新的FQNS具有很好活性。关于FQNS的临床抗菌活性，Wilson对1994年以前126篇资料中126种病原共35 383株的体外最低抑菌浓度(MIC)活性检测的报道文献作了温习，结果126种中仅有23种(18.25%)环丙沙星的MIC90≥8 mg/L，这些病原菌包括溶血性链球菌48株、棒状杆菌100株、各种肠球菌3 921株、不动杆菌615株、脆弱类杆菌171株、产碱杆菌51株、星样普鲁维登斯菌294株、艰难梭状芽胞菌100株、鸟分支杆菌13株、海龟分支杆菌64株、解脲脲原体42株、肺炎支原体30株等，这些病原体可以认为是对诺氟沙星等Ⅲ代FQNS原发耐药，一般不作临床治疗选药。
2.临床应用FQNS 20年后的今天，人们对其产生继发耐药的问题更为重视。以大肠杆菌为例，在Wilson综述1994年以前文献中，大肠杆菌2 980株体外试验资料中环丙沙星的MIC50为0.016 mg/L，MIC90≤0.06 mg/L(范围≤0.008～0.13 mg/L)，1996年Forward等[3]报道加拿大805株大肠杆菌对环丙沙星敏感率为98%[3]，说明活性很好。而1996年巴西报道肠杆菌耐药率由1989年的7.4%升至1994年的16.5%[4]。在我国，据北京各大医院近4年大肠杆菌环丙沙星耐药率监测结果：1994年54%(794株)，1995年55%(787株)，1996年54%(997株)和1997年55%(1 028株)，4年来一直处于高水平耐药。20年来FQNS的继发耐药特点是：(1)菌种间发展不平衡，以大肠杆菌最快，最严重，我国大城市监测的耐药率多为40%～50%，同期(1994～1997年)北京监测的肺炎克雷白菌耐药率为3%～7%，奇异变形杆菌3%～6%，普通变形杆菌7%～21%，志贺痢疾杆菌0～1%，沙门菌0～1%，肺炎球菌9%～18%及沙雷菌3%～6%。以上几种常见菌与大肠杆菌不一样，耐药率无明显上升，且目前多数未超过10%。(2)耐药性发展存在地区性差异，如欧美较发达国家发展较慢，FQNS在各种抗菌药物系列中具有较普遍的敏感优势。而发展中国家则发展相对较快，并且城市之间亦有差别，如1996年北京与武汉两地同期菌株进行同步检测，18种常见菌中武汉地区只有产气杆菌及枸橼酸杆菌耐药率高于北京地区，北京地区有13种细菌耐药率高于武汉地区。(3)各地区对FQNS耐药种基本相同，如1996年北京、武汉两地之间耐药菌分布基本一致，北京与武汉对环丙沙星耐药率分别为：大肠杆菌54%与44%，枸橼酸杆菌23%与28%，金黄色葡萄球菌31%与19%，表皮葡萄球菌34%与23%，肠球菌43%与33%。(4)耐药的机制主要是细菌对进入菌体内的FQNS排出加快，使胞内浓度下降而产生，但通过什么机制使药物外排尚未完全明确。但从报道资料中可以看出，欧美等经济发达国家的耐药率明显低于发展中国家，主要原因可能是发展中国家肠道细菌性感染及伤寒等多于发达国家，故以FQNS治疗肠道感染用药多；另外，FQNS价格比较便宜，加之用药管理不规范，使处方率大增，滥用FQNS，特别是用作饲料添加剂或环境消毒剂而使耐药性上升也是目前耐药的主要原因。
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三、不良反应
通过20年的大量临床应用，对FQNS的不良反应有了较多的了解。FQNS的不良反应除特美沙星已因其严重综合征而停用外，其余FQNS总的不良反应发生率约10%左右，以消化道为主，其次引起中枢神经系统症状及皮疹，另外尚有引起淤胆性肝炎的报道。各种FQNS发生率不一，如培氟沙星及氟罗沙星较易引起老年人兴奋与失眠，以上午用药为宜，司帕沙星欧美地区报道日光性皮炎7%左右，但我们两年来观察200例则没有发现，可能与生活习俗及种族特点不同有关，应进一步观察。由于动物实验FQNS均可出现负重关节软骨损害，而多年临床观察在人未发现肯定类似的软骨损害，对部分用过FQNS的儿童病例随访亦未发现异常，故认为可能因种属不同，FQNS对人无损害，所以到目前为止临床上对儿童能否使用FQNS意见不一。我们近年的临床研究证明，胎儿软骨环丙沙星浓度为血浓度的60.4%，说明在人软骨存在产生病损的可能；同时在电镜下发现软骨细胞浆、胞核明显病变[5]，因此认为对妊娠妇女及婴儿，目前仍以不用FQNS为宜。
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四、药物干扰
FQNS与其他药物的干扰主要在胃肠道及肝脏。胃肠道干扰以诺氟沙星、依诺沙星等短半衰期FQNS最明显，因与铝、镁、钙及铁在胃肠螯合而失效。已发现含铝的思密达与诺氟沙星临床合用治疗志贺菌痢疾，使治愈率下降，排菌时间延长。所以凡FQNS不应与含上述金属离子药同服，不可避免时应先服FQNS，3小时后再服金属药。另一类是茶碱类和咖啡类与依诺沙星及环丙沙星在肝代谢竞争性干扰，引起前者积累而发生不良反应，但对其他FQNS影响不明显。
五、适应证的选择
FQNS发展快、品种多，新的品种相继问世。因此面临临床合理选药问题，因为近年新的FQNS对链球菌、支原体或厌氧菌等病原具有很好的活性而受重视，弥补了早期FQNS不足，但对革兰阴性菌无明显差异，所以对多数感染应该是以早一代FQNS如环丙沙星、氧氟沙星及诺氟沙星为主，不宜把新的FQNS普遍作为临床一线用药。(1)肠炎及泌尿道感染一般应给吡哌酸、诺氟沙星治疗。(2)伤寒以氧氟沙星、氟罗沙星及环丙沙星较好。(3)绿脓杆菌泌尿及呼吸道感染应首选环丙沙星。(4)明确的链球菌感染应先用青霉素类治疗，必要时可选司帕沙星。(5)一般结核不宜普遍以FQNS治疗，个别耐常用抗结核药者或非结核分支菌感染可选用FQNS。(6)低白细胞血症或免疫功能低下者需要预防感染用药，由于FQNS不良反应较少，特别是二重感染发生率低于头孢菌素类抗生素，可选用环丙沙星或氧氟沙星。
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六、应用方法
FQNS目前是各系统感染常用药，但部分细菌耐药性发展较快，为防止耐药性加速发展，不应广泛作局部或皮肤外用药。由于所有FQNS均可口服，绝大部分又有注射剂型，所以为减少病人负担及住院时间，可以实行贯序疗法，FQNS多数对约80%细菌具有抗生素后效应(PAE)，因为局部FQNS浓度高、积蓄时间长，故用其治疗肠道或泌尿道感染的轻中型疾病，应用环丙沙星及氧氟沙星治疗可以每日1次用药。
《参考文献》
[1] Wilson AP, Grüneberg RN. Ciprofloxacin: 10 years of clinical experience. London: Oxford, 1997.1.
[2] Schellhorn C. Classification of quinolones by V. Andriole. Infection, 1998,26：63.
, http://www.100md.com
[3] Forward KR, Franks P, Low DE, et al. A cross Canada survey of resistance to piperacillin-tazobactam
(PT) and other antibiotics against 2 747 aerobic blood culture isolates. The 36th Interscience Congress
for Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New Orleans, 1996.Abstract E14.
[4] Rocha H, Lopes AA, Salgado K, et al. Increase in the frequency of norfloxacin and ciprofloxacin
, 百拇医药
resistance among bacteria isolated from positive urine cultures. The 7th Intermational Congress for
Infectious Diseases. Hong Kong, 1996.Abstract 111(012).
[5] 曲芬，姜素椿，王丽娜，等.环丙沙星对胎儿软骨发育的影响.中华内科杂志，1998，37：
239-241.
(收稿：1998-10-19), http://www.100md.com