肝纤维化发生机制的研究进展
作者：陈乃玲 贾克明
单位：100700 北京军区总医院、解放军肝病研究所
关键词：
中华内科杂志990232 近年来对肝炎后肝硬化发病机制的研究有了长足进展，尤其在对肝细胞外基质的研究方面，胶原纤维合成(fibrogenesis)和纤维溶解(fibrogenolysis)维持动态平衡，例如对与胶原合成酶相对抗的多种基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinnase，MMP)以及组织分泌的抑制MMP的酶金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)等。这些研究不仅提出了多种检测肝纤维化的方法，还进一步在动物实验中利用胶原合成酶的拮抗物、抗体以及对胶原合成酶的mRNA进行基因疗法等的探索。然而肝纤维化和体内其他部位的纤维化一样，都被认为是机体对损伤的一种修复作用，即使可以用基因疗法或其他方法可以彻底消除纤维化，但人体对抑制或消除纤维化后将产生何种反应及后果迄今尚无任何实验可以预言，正是在这种情况下近年对肝纤维化的发生机制进行着深入的探讨[1]。
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一、肝纤维化时肝内的三个基本现象
肝炎后肝纤维化的病因一般认为是肝细胞坏死及凋亡所引起的，是组织坏死、凋亡时血流中血小板释放对纤维化有促进作用的因子——血小板衍生生长因子(platetet derived growth factor，PDGF)所致。然而在其他组织损伤时血流中也出现PDGF，却未见肝发生纤维化，说明PDGF可能不是肝纤维化的主要原因。肝脏发生纤维化时有三个基本现象值得重视：(1)肝细胞外基质的增加；(2)星状细胞转变为肌纤维母细胞；(3)星状细胞胞浆内视黄醇减少。这三个现象都与星状细胞有关，因之星状细胞开始被认为是引起肝纤维化的主要细胞[2]。
二、星状细胞
肝星状细胞曾经有过多种不同名称：如储脂细胞、Ito细胞、肝窦周边细胞等。早在1876年德国学者Kupffer即报道在肝窦的内皮细胞近血流侧存在枯否细胞，而在肝窦内皮细胞的近肝细胞一侧即狄氏(Disse)腔有星状或纺锤状细胞，其功能不明，当时就命名之为星状细胞。以后学者们曾给予各种名称，但随着对纤维化机制的认识，1996年为了纪念Kupffer的贡献采用了sternzellen的英译名即stellate cells(星状细胞)[3]。静止时或非活化时的星状细胞在其核周围有多数脂滴(即视黄醇脂滴)，对脂滴的功能曾有多种推测，近年Okuno等[4]在动物实验中证明，视黄醇是星状细胞未被激活的标志，当星状细胞被激活时视黄醇即行消失而引起转化生长因子β(TGFβ)的分泌和细胞自身的活化。TGFβ是使星状细胞转化为肌纤维母细胞并分泌胶原纤维的因子。然而星状细胞首先被激活的因素又是什么呢?分泌的无生物活性的TGFβ又经什么因子被激活呢?目前尚不十分清楚。
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三、转化生长因子β
TGFβ存在于体内多种细胞。在肝内除了前述星状细胞可以分泌TGFβ外，TGFβ还存在于枯否细胞、肝窦内皮细胞以及肝纤维化附近的炎性细胞中[5]。近年来不少学者，如Friedman、Gressner、Border等先后证明，TGFβ是肝纤维化、肝硬化发生中的主要细胞因子。TGFβ在合成及分泌时都无生物活性，必需活化并与受体结合后才能发生作用。TGFβ被活化后可能有三种亚型，即TGFβ1、TGFβ2及TGFβ3，三者性能几乎相同，其中TGFβ1可能是生理状况下分泌的，而TGFβ2及TGFβ3是在紧急状况或病理状态下才发挥作用。激活后的三种TGFβ都具有使星状细胞转化为肌纤维母细胞并分泌胶原纤维的作用，同时还有抑制星状细胞产生肝细胞生长因子的作用，使肝细胞生长受到抑制[6]。当星状细胞中视黄醇脂滴减少时，肝纤维化即开始出现，但视黄醇脂滴的减少及代谢过程仍不很明了。有人认为，在视黄醇减少前可能尚需要其他因子刺激，视黄醇只不过加速纤维化而已。
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星状细胞自身分泌的TGFβ一方面使星状细胞本身转化为肌纤维母细胞并分泌胶原纤维，另一方面TGFβ1又和肝细胞膜上TGFβ受体(TGFβR)结合促使肝细胞凋亡，鉴于肝细胞凋亡、坏死和肝纤维化的关系密切，因之TGFβ对肝纤维化的作用机制成为肝纤维化研究重点之一。
星状细胞视黄醇减少及TGFβ分泌前是否有其他因子更早激活星状细胞，首先被考虑到的是PDGF。由血小板来源的生长因子PDGF由两个亚单位A及B构成，它所形成的双聚体可能为AA、AB或BB，而位于星状细胞表面的PDGF受体有α、β两种，α受体可以和AA、AB及BB构成的PDGF双聚体相结合，而β受体只能和AB及BB的PDGF双聚体结合。当PDGF和星状细胞结合后，星状细胞可以被激活。然而机体其他部位创伤时血流中也可出现PDGF，为什么不产生肝纤维化呢?这可能是由于星状细胞还与肝窦血管内皮细胞有密切关系的缘故。目前了解到，星状细胞本身至少有三种自分泌或旁分泌：(1)星状细胞的视黄醇引起TGFβ1分泌，TGFβ1又刺激星状细胞产生TGFβ1[7]；(2)PDGF激活星状细胞，星状细胞本身又分泌PDGF[8]；(3)星状细胞和肝窦血管内皮细胞有密切的旁分泌关系。肝窦血管内皮细胞在受到星状细胞或其他来源尚不明了的刺激因子作用时可以分泌三种内皮素(endothelin，ET)，即ET-1、ET-2、ET-3，三者功能极近似，均为21肽，其中ET-1可能是主要的。星状细胞表面接受内皮素的受体有两类，即ET-A和ET-B，当ET-B和内皮素结合时可促使星状细胞向纤维化发展[9]，但星状细胞受到ET-1刺激后本身也分泌ET-1反过来又刺激血管内皮细胞产生ET，Gandhi等认为在这一反复过程中可能有TGFβ参与。最近Musso等[10]报道，人肝纤维化时活化的星状细胞及肝窦基底膜中有大量18型胶原出现，它的临床意义尚在研究中。
, http://www.100md.com
肝纤维化的机制十分复杂，目前还远远不能描述出纤维化的过程。当前研究的热点是围绕星状细胞的TGFβ1、血管内皮细胞的ET-1和血小板的PDGF之间自分泌和旁分泌关系。探索在肝脏受损时是何种物质作用于什么细胞，TGFβ1、ET-1及PDGF的细胞来源和相互的关系是什么?此或为当前肝纤维化研究的核心问题。
参考文献
1 Friedman SL. Closing in on the signals of hepatic fibrosis. Gastroenterology, 1997,112：1406-1409.
2 Blomhoff R. Retinoids may increase fibrotic potential of TGF-beta: crosstalk between two multifunctional effectors (Editorials). Hepatology, 1997,26：1067-1068.
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3 Ahern M, Hall P, Halliding J, et al. Hepatic stellate cell normenclature (correspondence). Hepatology, 1996,23：193.
4 Okuno M, Moriwaki H, Imai S, et al. Retinoid exacer bate rat liver fibrosis by inducing the activation of latent TGF-beta in liver stellate cells. Hepatology, 1997,26：913-919.
5 Roth S, Schurek J, Gressner AM. Expression and release of the latent transforming growth factor beta binding protein by hepatocytes from rat liver. Hepatology, 1997,25：1398-1405.
, 百拇医药
6 Marra F, Gentilini A, Pinzani M, et al. Phosphatidy linositol 3-kinase is required for platelet-derived growth factor's actions on hepatic stellate cells. Gastroenterology, 1997,112：1297-1306.
7 Gressner AM. Cytokines and cellular crosstalk involved in the activation of fat-storing cells. J Hepatol, 1995,22(2 Suppl)：28-36.
8 Pinzani M, Milani S, Grappone C, et al. Expression of platelet-derived growth factor in a model of acute liver injury. Hepatology, 1994,19：701-707.
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9 Pinzani M, Milani S, De France R, et al. Endothelin-1 is overexpressed in human cirrhotic liver and exerts multiple effects on activated hepatic stellate cells. Gastroenterology, 1996,110：534-548.
10 Musso O, Rhen M, Saarela J, et al. Collagen XVIII is localized in sinusoids and basement membrane zone and expressed by hopatocytes and activated stellate cells in fibrotic human liver. Hepatology, 1998,28：98-107.
(收稿：1998-02-16 修回：1998-08-11), 百拇医药
单位：100700 北京军区总医院、解放军肝病研究所
关键词：
中华内科杂志990232 近年来对肝炎后肝硬化发病机制的研究有了长足进展，尤其在对肝细胞外基质的研究方面，胶原纤维合成(fibrogenesis)和纤维溶解(fibrogenolysis)维持动态平衡，例如对与胶原合成酶相对抗的多种基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinnase，MMP)以及组织分泌的抑制MMP的酶金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)等。这些研究不仅提出了多种检测肝纤维化的方法，还进一步在动物实验中利用胶原合成酶的拮抗物、抗体以及对胶原合成酶的mRNA进行基因疗法等的探索。然而肝纤维化和体内其他部位的纤维化一样，都被认为是机体对损伤的一种修复作用，即使可以用基因疗法或其他方法可以彻底消除纤维化，但人体对抑制或消除纤维化后将产生何种反应及后果迄今尚无任何实验可以预言，正是在这种情况下近年对肝纤维化的发生机制进行着深入的探讨[1]。
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一、肝纤维化时肝内的三个基本现象
肝炎后肝纤维化的病因一般认为是肝细胞坏死及凋亡所引起的，是组织坏死、凋亡时血流中血小板释放对纤维化有促进作用的因子——血小板衍生生长因子(platetet derived growth factor，PDGF)所致。然而在其他组织损伤时血流中也出现PDGF，却未见肝发生纤维化，说明PDGF可能不是肝纤维化的主要原因。肝脏发生纤维化时有三个基本现象值得重视：(1)肝细胞外基质的增加；(2)星状细胞转变为肌纤维母细胞；(3)星状细胞胞浆内视黄醇减少。这三个现象都与星状细胞有关，因之星状细胞开始被认为是引起肝纤维化的主要细胞[2]。
二、星状细胞
肝星状细胞曾经有过多种不同名称：如储脂细胞、Ito细胞、肝窦周边细胞等。早在1876年德国学者Kupffer即报道在肝窦的内皮细胞近血流侧存在枯否细胞，而在肝窦内皮细胞的近肝细胞一侧即狄氏(Disse)腔有星状或纺锤状细胞，其功能不明，当时就命名之为星状细胞。以后学者们曾给予各种名称，但随着对纤维化机制的认识，1996年为了纪念Kupffer的贡献采用了sternzellen的英译名即stellate cells(星状细胞)[3]。静止时或非活化时的星状细胞在其核周围有多数脂滴(即视黄醇脂滴)，对脂滴的功能曾有多种推测，近年Okuno等[4]在动物实验中证明，视黄醇是星状细胞未被激活的标志，当星状细胞被激活时视黄醇即行消失而引起转化生长因子β(TGFβ)的分泌和细胞自身的活化。TGFβ是使星状细胞转化为肌纤维母细胞并分泌胶原纤维的因子。然而星状细胞首先被激活的因素又是什么呢?分泌的无生物活性的TGFβ又经什么因子被激活呢?目前尚不十分清楚。
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三、转化生长因子β
TGFβ存在于体内多种细胞。在肝内除了前述星状细胞可以分泌TGFβ外，TGFβ还存在于枯否细胞、肝窦内皮细胞以及肝纤维化附近的炎性细胞中[5]。近年来不少学者，如Friedman、Gressner、Border等先后证明，TGFβ是肝纤维化、肝硬化发生中的主要细胞因子。TGFβ在合成及分泌时都无生物活性，必需活化并与受体结合后才能发生作用。TGFβ被活化后可能有三种亚型，即TGFβ1、TGFβ2及TGFβ3，三者性能几乎相同，其中TGFβ1可能是生理状况下分泌的，而TGFβ2及TGFβ3是在紧急状况或病理状态下才发挥作用。激活后的三种TGFβ都具有使星状细胞转化为肌纤维母细胞并分泌胶原纤维的作用，同时还有抑制星状细胞产生肝细胞生长因子的作用，使肝细胞生长受到抑制[6]。当星状细胞中视黄醇脂滴减少时，肝纤维化即开始出现，但视黄醇脂滴的减少及代谢过程仍不很明了。有人认为，在视黄醇减少前可能尚需要其他因子刺激，视黄醇只不过加速纤维化而已。
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星状细胞自身分泌的TGFβ一方面使星状细胞本身转化为肌纤维母细胞并分泌胶原纤维，另一方面TGFβ1又和肝细胞膜上TGFβ受体(TGFβR)结合促使肝细胞凋亡，鉴于肝细胞凋亡、坏死和肝纤维化的关系密切，因之TGFβ对肝纤维化的作用机制成为肝纤维化研究重点之一。
星状细胞视黄醇减少及TGFβ分泌前是否有其他因子更早激活星状细胞，首先被考虑到的是PDGF。由血小板来源的生长因子PDGF由两个亚单位A及B构成，它所形成的双聚体可能为AA、AB或BB，而位于星状细胞表面的PDGF受体有α、β两种，α受体可以和AA、AB及BB构成的PDGF双聚体相结合，而β受体只能和AB及BB的PDGF双聚体结合。当PDGF和星状细胞结合后，星状细胞可以被激活。然而机体其他部位创伤时血流中也可出现PDGF，为什么不产生肝纤维化呢?这可能是由于星状细胞还与肝窦血管内皮细胞有密切关系的缘故。目前了解到，星状细胞本身至少有三种自分泌或旁分泌：(1)星状细胞的视黄醇引起TGFβ1分泌，TGFβ1又刺激星状细胞产生TGFβ1[7]；(2)PDGF激活星状细胞，星状细胞本身又分泌PDGF[8]；(3)星状细胞和肝窦血管内皮细胞有密切的旁分泌关系。肝窦血管内皮细胞在受到星状细胞或其他来源尚不明了的刺激因子作用时可以分泌三种内皮素(endothelin，ET)，即ET-1、ET-2、ET-3，三者功能极近似，均为21肽，其中ET-1可能是主要的。星状细胞表面接受内皮素的受体有两类，即ET-A和ET-B，当ET-B和内皮素结合时可促使星状细胞向纤维化发展[9]，但星状细胞受到ET-1刺激后本身也分泌ET-1反过来又刺激血管内皮细胞产生ET，Gandhi等认为在这一反复过程中可能有TGFβ参与。最近Musso等[10]报道，人肝纤维化时活化的星状细胞及肝窦基底膜中有大量18型胶原出现，它的临床意义尚在研究中。
, http://www.100md.com
肝纤维化的机制十分复杂，目前还远远不能描述出纤维化的过程。当前研究的热点是围绕星状细胞的TGFβ1、血管内皮细胞的ET-1和血小板的PDGF之间自分泌和旁分泌关系。探索在肝脏受损时是何种物质作用于什么细胞，TGFβ1、ET-1及PDGF的细胞来源和相互的关系是什么?此或为当前肝纤维化研究的核心问题。
参考文献
1 Friedman SL. Closing in on the signals of hepatic fibrosis. Gastroenterology, 1997,112：1406-1409.
2 Blomhoff R. Retinoids may increase fibrotic potential of TGF-beta: crosstalk between two multifunctional effectors (Editorials). Hepatology, 1997,26：1067-1068.
, 百拇医药
3 Ahern M, Hall P, Halliding J, et al. Hepatic stellate cell normenclature (correspondence). Hepatology, 1996,23：193.
4 Okuno M, Moriwaki H, Imai S, et al. Retinoid exacer bate rat liver fibrosis by inducing the activation of latent TGF-beta in liver stellate cells. Hepatology, 1997,26：913-919.
5 Roth S, Schurek J, Gressner AM. Expression and release of the latent transforming growth factor beta binding protein by hepatocytes from rat liver. Hepatology, 1997,25：1398-1405.
, 百拇医药
6 Marra F, Gentilini A, Pinzani M, et al. Phosphatidy linositol 3-kinase is required for platelet-derived growth factor's actions on hepatic stellate cells. Gastroenterology, 1997,112：1297-1306.
7 Gressner AM. Cytokines and cellular crosstalk involved in the activation of fat-storing cells. J Hepatol, 1995,22(2 Suppl)：28-36.
8 Pinzani M, Milani S, Grappone C, et al. Expression of platelet-derived growth factor in a model of acute liver injury. Hepatology, 1994,19：701-707.
, 百拇医药
9 Pinzani M, Milani S, De France R, et al. Endothelin-1 is overexpressed in human cirrhotic liver and exerts multiple effects on activated hepatic stellate cells. Gastroenterology, 1996,110：534-548.
10 Musso O, Rhen M, Saarela J, et al. Collagen XVIII is localized in sinusoids and basement membrane zone and expressed by hopatocytes and activated stellate cells in fibrotic human liver. Hepatology, 1998,28：98-107.
(收稿：1998-02-16 修回：1998-08-11), 百拇医药