急性肺栓塞的溶栓疗法
作者：许俊堂 翁心植
单位：100020 北京红十字朝阳医院心脏中心(许俊堂)，呼吸疾病研究中心(翁心植)
关键词：
中华内科杂志990231 急性肺栓塞并不少见，由于临床表现常常缺乏特异性，常规检查手段又难以和其他疾病相区别，能正确诊断和及时、有效治疗者不及发病总人数的三分之一。大面积急性肺栓塞发生凶险，病死率高，约11%的患者死于发病后1小时以内[1]。因此，提高对肺栓塞的认识，及时、准确地诊断，快速，有效地溶栓，可减少闭塞的血管床数量，恢复肺动脉前向血流；通过减小肺动脉压力和肺血管阻力，可改善右心功能和心脏射血，避免或减少因急性大面积肺栓塞导致的死亡，是治疗急性大面积肺栓塞的根本措施。
一、急性肺栓塞的病理生理
肺栓塞引起的血流动力学紊乱直接与栓子的大小、栓塞的血管床面积及发生速度有关，巨大肺栓塞已定义为至少有50%以上血管床被血栓阻塞。肺栓塞后，肺动脉压力增高，右心室后负荷增加，右心排血量下降，右心室功能不全；右室舒张末压力和容积增加，心包内压力增加和室间隔左移，使左室舒张受限，左室前负荷下降，射血进一步减少，血压下降，冠状循环障碍，心肌缺血，严重可致右室梗塞，循环衰竭和死亡[2]。肺动脉高压的形成除与栓子的机械性梗阻有关外，神经和体液因素亦起着关键性的作用[3]。
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二、急性肺栓塞的临床表现
肺栓塞常见的临床表现有严重呼吸困难、呼吸增快、胸痛、心动过速、右心奔马律及静脉压增高等，严重者可出现休克的临床表现，如低血压、紫绀和晕厥，几小时内即可死亡。伴有严重右心功能不全的急性肺栓塞病死率高达32%，大部分死亡发生在24小时内，巨大肺栓塞且无明显血流动力学紊乱的患者，病死率为5%～10%[1，2]。
血流动力学指标直接反映肺栓塞的严重程度。血流动力学监测对于确定治疗方案，包括是否溶栓、用何药物、用药方法、观察治疗效果和预后也是非常重要的。
三、急性肺栓塞的治疗
急性肺栓塞的治疗主要为抗凝、栓子切除术和溶栓。
1.抗凝：肝素的抗凝作用至多防止血栓栓子继续扩大和进一步的栓塞，等待体内纤溶系统将栓子逐渐溶解。无肺动脉高压的小块肺栓塞，溶栓的风险可能大于获益，抗凝疗法可作为首选。常规抗凝使用肝素5 000～10 000 U静注，然后持续静点，维持活化的部分凝血活酶时间(aPTT)于正常的1.5～2.5倍，持续约1周。当肝素达治疗水平后，开始口服华法令，维持国际标准化比(ISR)于2.0～3.0，持续6个月。Simonneau等[4]将未接受溶栓治疗的612例有症状的急性肺栓塞病人，随机分为静脉普通肝素组和皮下低分子肝素组，8日复合终点事件(死亡，栓塞复发和大出血)两组分别为2.9%和3.0%，90日分别为7.1%和5.9%，表明低分子肝素疗效较好，但无统计学差异。低分子肝素应用更方便，可减少住院天数，无需监测，使院外应用变得可能。
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2.栓子切除术用于有严重血流动力学损害的濒死病人或溶栓有禁忌的巨大肺栓塞患者，慢性血栓栓塞性肺动脉高压也是适应证之一。栓子切除术只能被看成溶栓的补充治疗，但不能消除血栓来源。溶栓可加速栓子消退，溶栓开始后12～24小时内血流动力学明显改善，而单纯肝素抗凝治疗则要2周或更长时间。
3.急性肺栓塞的溶栓疗法：溶栓疗法治疗肺栓塞始于30年前，通过不同药物的比较发现，不同溶栓剂在溶栓开始后12～24小时的效果差别已不明显，但组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)较在2小时内比链激酶或尿激酶在12～24小时内改善血流动力学紊乱和右心功能更快，这点对某些危重病人来说非常重要，可迅速改善血流动力学而挽救濒危患者[5]。患者病情越重，越需迅速降低右室后负荷。我们在动物实验中发现，尿激酶20 000 U/kg体重，30分钟静注，能迅速降低肺栓塞模型犬的肺动脉压力和肺血管阻力，改善右心功能，使有严重血流动力学紊乱的濒死个体增加获救机会[6]。
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溶栓疗法可使肺动脉内血栓溶解，改善肺组织血流灌注，逆转右心功能不全，改善肺毛细血管血流量。溶栓最主要的目的是迅速降低肺动脉压力，改善右心功能；减少或消除对左室舒张的影响，改善左室功能，可使心源性休克逆转，降低病死率。溶栓可改善肺组织灌注，预防慢性肺动脉高压的形成，改善生活质量和远期预后。溶解深静脉系统的血栓，可减少栓子来源，减少栓塞复发和由此导致的慢性血栓栓塞性肺动脉高压的发生。溶栓还可通过迅速减少或消除血栓负荷，减少不良体液反应对肺血管和气道的作用。
几乎所有临床试验都一致认为，巨大肺栓塞伴血流动力学紊乱者(血压下降或心源性休克)，溶栓疗法肯定挽救生命。但实际溶栓人数和需要溶栓人数比较还相差很远，主要是由于人们对溶栓的认识不足(认为抗凝是首选，可起到同样效果)，溶栓方法不当，小剂量、长时间静脉滴注溶栓药物不但费时、费力、费钱，而且难以取得预期效果；其次是对溶栓出血的担忧。事实上，有关急性心肌梗死溶栓治疗的经验证明，短期(尿激酶、链激酶30分钟，t-PA最长90分钟)、大剂量溶栓剂输注非常安全，严重出血非常少见(脑出血已小于0.5%)。
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美国药品和食品管理局(FDA)批准的溶栓药物和方案如下：链激酶：负荷量250 000 U，30分钟静注，持续静滴24小时100 000 U/小时(1977年批准)。尿激酶：负荷量4 400 U/kg 10分钟静注，持续静滴12～24小时4 400 U*kg-1*h-1(1978年批准)。t-PA：2小时内连续静脉注射100 mg(1990年批准)。所有方案都不推荐同时使用肝素抗凝。虽然这些溶栓方案曾起到积极的作用，使人们意识到溶栓的重要性，但方案过分强调溶解栓子的重要性，明显忽视了快速溶解血栓、迅速逆转血流动力学损害才是挽救濒死生命的根本措施。溶栓治疗的根本目的不在于使栓子溶解了多少，至关重要的是栓子溶解的速度，确切地讲是改善血流动力学的速度，速度就是生命。
Jerjes-Sánchez等[7]报道溶栓加肝素抗凝疗法能挽救巨大肺栓塞伴低血压和心力衰竭病人的生命，4例溶栓病人皆存活，4例单纯抗凝者均死于进行性右心衰竭，其中3例行尸检发现存在右室梗塞，因伦理问题(不溶栓是不道德的)，此研究被提前终止。
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对血压正常而又有右室功能不全的患者溶栓争论较大。有项研究入选了101例血压正常病人，小于半数的病人超声心动图发现右室功能不全，随机分为溶栓组(t-PA 100 mg 2小时加肝素抗凝)和单纯肝素抗凝组，结果溶栓组24小时超声室壁运动改善明显好于单纯肝素抗凝组，24小时肺扫描肺灌注明显改善。溶栓组无死亡和栓塞复发，未溶栓的55例病人有5例栓塞复发，2例是致命的，5例病人均有右室运动减低的超声表现[8]。
近来Konstantinides等[9]报道一项多中心注册研究，挑选无严重血流动力学紊乱(无心源性休克)的巨大肺栓塞病人719例，分为两组，一组诊断后的24小时内溶栓，后继续肝素抗凝，另一组单纯肝素抗凝或开始抗凝后又溶栓的病人(诊断后的24小时后)。结果，从治疗第1天至第30天的病死率溶栓组为(4.7%)，明显低于未溶组(11.1%)，栓塞复发溶栓组和未溶组分别为7.7%和18.7%，相应大出血在两组分别为21.9%和7.8%。当患者出现晕厥、低血压、心力衰竭和慢性肺部疾病时病死率较高，多因素分析显示，只有溶栓才是存活的独立预测因子。总共有4例病人出现了脑出血，溶栓组为1.2%。使用t-PA较尿激酶能更快地改善血流动力学紊乱，但至12～24小时，两者的血流动力学效应是相当的。
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Kanter等[10]观察了与溶栓相关的颅内出血及其危险因素，5项研究(共312例病人)的汇总资料证实，有4例病人在尿激酶或t-PA溶栓后的24小时内发生颅内出血，2例死亡。脑功能障碍、入院时舒张压过高和年龄偏大是可能的危险因素。
总之，短期、大剂量溶栓将获得最大的效果和安全性。在发生急性肺栓塞时，只要超声心动图或血流动力学监测发现有肺动脉高压或(和)右心功能损害时，即可开始溶栓，不管血压是否下降。对超声心动图发现肺动脉中有大的栓子，或存在广泛的深静脉血栓形成者，亦强调溶栓治疗。
参考文献
1 Goldhaber SZ. Contemporary pulmonary embolism thrombolysis. Chest, 1995,107(1 Suppl)：45S-51S.
, 百拇医药
2 Lualdi JC, Goldhaber SZ. Right ventricular dysfunction after acute pulmonary embolism: pathophysiologic factors, detection, and therapeutic implications. Am Heart J, 1995,130：1276-1282.
3 Xu JT, Huang YL, Hu DY, et al. Elevation of arterial plasma endothelin and attenuation of pulmonary deterioration induced by thrombolytic therapy in acute pulmonary embolism. Eur Heart J, 1996,17 Suppl：245.
4 Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. The THESEE Study Group. Tinzaparine on Heparine Standard: Evaluations dans l'Embolie Pulmonaire. N Engl J Med, 1997,337：663-669.
, 百拇医药
5 Jezek V. Thrombolysis in acute pulmonary embolism: to whom, how much and how? Eur Heart J, 1997,18：1045.
6 许俊堂，黄永麟，袁训芝，等.急性肺栓塞溶栓疗法与血液动力学改变的实验研究.中华心血管病杂志，1996，24：225-227.
7 Jerjes-Sánchez C, Ramírez-Rivera A, García-Mollinedo M de L, et al. Streptokinase and heparin versus heparin alone in massive pulmonary embolism: a randomized controlled trial. J Thromb Thromb, 1995,2：227-229.
, http://www.100md.com
8 Goldhaber SZ, Haire WD, Feldstein ML, et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet, 1993,341：507-511.
9 Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, et al. Association between thrombolytic treatment and the prognosis of hemodynamically stable patients with major pulmonary embolism: results of a multicenter registry. Circulation, 1997,96：882-888.
10 Kanter DS, Mikkola KM, Patel SR, et al. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism. Frequency of intracranial hemorrhage and associated risk factors. Chest, 1997,111：1241-1245.
(收稿：1998-04-01 修回：1998-08-10), 百拇医药
单位：100020 北京红十字朝阳医院心脏中心(许俊堂)，呼吸疾病研究中心(翁心植)
关键词：
中华内科杂志990231 急性肺栓塞并不少见，由于临床表现常常缺乏特异性，常规检查手段又难以和其他疾病相区别，能正确诊断和及时、有效治疗者不及发病总人数的三分之一。大面积急性肺栓塞发生凶险，病死率高，约11%的患者死于发病后1小时以内[1]。因此，提高对肺栓塞的认识，及时、准确地诊断，快速，有效地溶栓，可减少闭塞的血管床数量，恢复肺动脉前向血流；通过减小肺动脉压力和肺血管阻力，可改善右心功能和心脏射血，避免或减少因急性大面积肺栓塞导致的死亡，是治疗急性大面积肺栓塞的根本措施。
一、急性肺栓塞的病理生理
肺栓塞引起的血流动力学紊乱直接与栓子的大小、栓塞的血管床面积及发生速度有关，巨大肺栓塞已定义为至少有50%以上血管床被血栓阻塞。肺栓塞后，肺动脉压力增高，右心室后负荷增加，右心排血量下降，右心室功能不全；右室舒张末压力和容积增加，心包内压力增加和室间隔左移，使左室舒张受限，左室前负荷下降，射血进一步减少，血压下降，冠状循环障碍，心肌缺血，严重可致右室梗塞，循环衰竭和死亡[2]。肺动脉高压的形成除与栓子的机械性梗阻有关外，神经和体液因素亦起着关键性的作用[3]。
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二、急性肺栓塞的临床表现
肺栓塞常见的临床表现有严重呼吸困难、呼吸增快、胸痛、心动过速、右心奔马律及静脉压增高等，严重者可出现休克的临床表现，如低血压、紫绀和晕厥，几小时内即可死亡。伴有严重右心功能不全的急性肺栓塞病死率高达32%，大部分死亡发生在24小时内，巨大肺栓塞且无明显血流动力学紊乱的患者，病死率为5%～10%[1，2]。
血流动力学指标直接反映肺栓塞的严重程度。血流动力学监测对于确定治疗方案，包括是否溶栓、用何药物、用药方法、观察治疗效果和预后也是非常重要的。
三、急性肺栓塞的治疗
急性肺栓塞的治疗主要为抗凝、栓子切除术和溶栓。
1.抗凝：肝素的抗凝作用至多防止血栓栓子继续扩大和进一步的栓塞，等待体内纤溶系统将栓子逐渐溶解。无肺动脉高压的小块肺栓塞，溶栓的风险可能大于获益，抗凝疗法可作为首选。常规抗凝使用肝素5 000～10 000 U静注，然后持续静点，维持活化的部分凝血活酶时间(aPTT)于正常的1.5～2.5倍，持续约1周。当肝素达治疗水平后，开始口服华法令，维持国际标准化比(ISR)于2.0～3.0，持续6个月。Simonneau等[4]将未接受溶栓治疗的612例有症状的急性肺栓塞病人，随机分为静脉普通肝素组和皮下低分子肝素组，8日复合终点事件(死亡，栓塞复发和大出血)两组分别为2.9%和3.0%，90日分别为7.1%和5.9%，表明低分子肝素疗效较好，但无统计学差异。低分子肝素应用更方便，可减少住院天数，无需监测，使院外应用变得可能。
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2.栓子切除术用于有严重血流动力学损害的濒死病人或溶栓有禁忌的巨大肺栓塞患者，慢性血栓栓塞性肺动脉高压也是适应证之一。栓子切除术只能被看成溶栓的补充治疗，但不能消除血栓来源。溶栓可加速栓子消退，溶栓开始后12～24小时内血流动力学明显改善，而单纯肝素抗凝治疗则要2周或更长时间。
3.急性肺栓塞的溶栓疗法：溶栓疗法治疗肺栓塞始于30年前，通过不同药物的比较发现，不同溶栓剂在溶栓开始后12～24小时的效果差别已不明显，但组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)较在2小时内比链激酶或尿激酶在12～24小时内改善血流动力学紊乱和右心功能更快，这点对某些危重病人来说非常重要，可迅速改善血流动力学而挽救濒危患者[5]。患者病情越重，越需迅速降低右室后负荷。我们在动物实验中发现，尿激酶20 000 U/kg体重，30分钟静注，能迅速降低肺栓塞模型犬的肺动脉压力和肺血管阻力，改善右心功能，使有严重血流动力学紊乱的濒死个体增加获救机会[6]。
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溶栓疗法可使肺动脉内血栓溶解，改善肺组织血流灌注，逆转右心功能不全，改善肺毛细血管血流量。溶栓最主要的目的是迅速降低肺动脉压力，改善右心功能；减少或消除对左室舒张的影响，改善左室功能，可使心源性休克逆转，降低病死率。溶栓可改善肺组织灌注，预防慢性肺动脉高压的形成，改善生活质量和远期预后。溶解深静脉系统的血栓，可减少栓子来源，减少栓塞复发和由此导致的慢性血栓栓塞性肺动脉高压的发生。溶栓还可通过迅速减少或消除血栓负荷，减少不良体液反应对肺血管和气道的作用。
几乎所有临床试验都一致认为，巨大肺栓塞伴血流动力学紊乱者(血压下降或心源性休克)，溶栓疗法肯定挽救生命。但实际溶栓人数和需要溶栓人数比较还相差很远，主要是由于人们对溶栓的认识不足(认为抗凝是首选，可起到同样效果)，溶栓方法不当，小剂量、长时间静脉滴注溶栓药物不但费时、费力、费钱，而且难以取得预期效果；其次是对溶栓出血的担忧。事实上，有关急性心肌梗死溶栓治疗的经验证明，短期(尿激酶、链激酶30分钟，t-PA最长90分钟)、大剂量溶栓剂输注非常安全，严重出血非常少见(脑出血已小于0.5%)。
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美国药品和食品管理局(FDA)批准的溶栓药物和方案如下：链激酶：负荷量250 000 U，30分钟静注，持续静滴24小时100 000 U/小时(1977年批准)。尿激酶：负荷量4 400 U/kg 10分钟静注，持续静滴12～24小时4 400 U*kg-1*h-1(1978年批准)。t-PA：2小时内连续静脉注射100 mg(1990年批准)。所有方案都不推荐同时使用肝素抗凝。虽然这些溶栓方案曾起到积极的作用，使人们意识到溶栓的重要性，但方案过分强调溶解栓子的重要性，明显忽视了快速溶解血栓、迅速逆转血流动力学损害才是挽救濒死生命的根本措施。溶栓治疗的根本目的不在于使栓子溶解了多少，至关重要的是栓子溶解的速度，确切地讲是改善血流动力学的速度，速度就是生命。
Jerjes-Sánchez等[7]报道溶栓加肝素抗凝疗法能挽救巨大肺栓塞伴低血压和心力衰竭病人的生命，4例溶栓病人皆存活，4例单纯抗凝者均死于进行性右心衰竭，其中3例行尸检发现存在右室梗塞，因伦理问题(不溶栓是不道德的)，此研究被提前终止。
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对血压正常而又有右室功能不全的患者溶栓争论较大。有项研究入选了101例血压正常病人，小于半数的病人超声心动图发现右室功能不全，随机分为溶栓组(t-PA 100 mg 2小时加肝素抗凝)和单纯肝素抗凝组，结果溶栓组24小时超声室壁运动改善明显好于单纯肝素抗凝组，24小时肺扫描肺灌注明显改善。溶栓组无死亡和栓塞复发，未溶栓的55例病人有5例栓塞复发，2例是致命的，5例病人均有右室运动减低的超声表现[8]。
近来Konstantinides等[9]报道一项多中心注册研究，挑选无严重血流动力学紊乱(无心源性休克)的巨大肺栓塞病人719例，分为两组，一组诊断后的24小时内溶栓，后继续肝素抗凝，另一组单纯肝素抗凝或开始抗凝后又溶栓的病人(诊断后的24小时后)。结果，从治疗第1天至第30天的病死率溶栓组为(4.7%)，明显低于未溶组(11.1%)，栓塞复发溶栓组和未溶组分别为7.7%和18.7%，相应大出血在两组分别为21.9%和7.8%。当患者出现晕厥、低血压、心力衰竭和慢性肺部疾病时病死率较高，多因素分析显示，只有溶栓才是存活的独立预测因子。总共有4例病人出现了脑出血，溶栓组为1.2%。使用t-PA较尿激酶能更快地改善血流动力学紊乱，但至12～24小时，两者的血流动力学效应是相当的。
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Kanter等[10]观察了与溶栓相关的颅内出血及其危险因素，5项研究(共312例病人)的汇总资料证实，有4例病人在尿激酶或t-PA溶栓后的24小时内发生颅内出血，2例死亡。脑功能障碍、入院时舒张压过高和年龄偏大是可能的危险因素。
总之，短期、大剂量溶栓将获得最大的效果和安全性。在发生急性肺栓塞时，只要超声心动图或血流动力学监测发现有肺动脉高压或(和)右心功能损害时，即可开始溶栓，不管血压是否下降。对超声心动图发现肺动脉中有大的栓子，或存在广泛的深静脉血栓形成者，亦强调溶栓治疗。
参考文献
1 Goldhaber SZ. Contemporary pulmonary embolism thrombolysis. Chest, 1995,107(1 Suppl)：45S-51S.
, 百拇医药
2 Lualdi JC, Goldhaber SZ. Right ventricular dysfunction after acute pulmonary embolism: pathophysiologic factors, detection, and therapeutic implications. Am Heart J, 1995,130：1276-1282.
3 Xu JT, Huang YL, Hu DY, et al. Elevation of arterial plasma endothelin and attenuation of pulmonary deterioration induced by thrombolytic therapy in acute pulmonary embolism. Eur Heart J, 1996,17 Suppl：245.
4 Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. The THESEE Study Group. Tinzaparine on Heparine Standard: Evaluations dans l'Embolie Pulmonaire. N Engl J Med, 1997,337：663-669.
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5 Jezek V. Thrombolysis in acute pulmonary embolism: to whom, how much and how? Eur Heart J, 1997,18：1045.
6 许俊堂，黄永麟，袁训芝，等.急性肺栓塞溶栓疗法与血液动力学改变的实验研究.中华心血管病杂志，1996，24：225-227.
7 Jerjes-Sánchez C, Ramírez-Rivera A, García-Mollinedo M de L, et al. Streptokinase and heparin versus heparin alone in massive pulmonary embolism: a randomized controlled trial. J Thromb Thromb, 1995,2：227-229.
, http://www.100md.com
8 Goldhaber SZ, Haire WD, Feldstein ML, et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet, 1993,341：507-511.
9 Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, et al. Association between thrombolytic treatment and the prognosis of hemodynamically stable patients with major pulmonary embolism: results of a multicenter registry. Circulation, 1997,96：882-888.
10 Kanter DS, Mikkola KM, Patel SR, et al. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism. Frequency of intracranial hemorrhage and associated risk factors. Chest, 1997,111：1241-1245.
(收稿：1998-04-01 修回：1998-08-10), 百拇医药
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