重视全身炎症反应综合征的研究
作者：王质刚
单位：100050 首都医科大学附属北京友谊医院肾内科
关键词：
中华内科杂志990302 全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)是感染或非感染因素刺激宿主免疫系统，释放体液和细胞介质，发生炎症过度反应的结果[1]。SIRS继续发展，对血管张力和渗透性产生影响，导致循环障碍，发生休克和器官衰竭，即多器官功能衰竭综合征(MOFS)。
根据近年研究，已阐明了SIRS的发生机制。感染因素，如内毒素、外毒素、革兰阳性细菌菌壁成分、病毒和真菌；非感染因素包括免疫损伤、补体成分、手术、外伤以及细胞碎片等，均可以刺激宿主免疫系统，产生一些重要介质，如激肽、血小板活化因子(PAF)、一氧化氮(NO)、活性氧基和其他介质。SIRS初起，启动或活化细胞因子网络、补体系统、凝血和纤溶系统，生成一些过量的促炎症介质。同时还有中性粒细胞、单核细胞、内皮细胞和宿主防御系统其他细胞的活化。体液和细胞介质损伤内皮细胞，导致内皮功能紊乱，刺激血管活性物质的合成，如内皮素-1使血管收缩，前列腺环素(PGI2)、NO使血管扩张，引发休克或败血症。内毒素和细胞因子诱导NO合成，不仅促进低血压，还能抑制细胞呼吸酶。由于内皮细胞和吞噬细胞增加黏附分子的表达，加重多形核细胞介导的组织损伤。活化的白细胞接触内皮细胞时，释放毒性氧自由基、溶酶体蛋白酶，引起毛细血管漏出增加，形成间质水肿。由于毛细血管渗漏和供氧损伤，持续性低血压，出现微循环障碍，引起组织低灌流和低氧血症。如果这个过程不中断，将导致急性肾功能衰竭、心血管和肺功能不全，最后发生MOFS。
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SIRS的发生还取决于炎症介质和抑制因子的不平衡。近来研究提示，与刺激产生炎症反应的同时，宿主还发生一种抗炎症反应，称为代偿性抗炎症反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)，已确认CARS中的重要介质包括白细胞介素(IL-4)、-10、-11、-13、转移生长因子β(TGF-β)、克隆刺激因子(CSF)、可溶性肿瘤坏死因子(TNF)受体(sTNFR)、IL-1受体拮抗物(IL-1ra)。研究显示，有些介质，特别是白细胞介素对单核细胞活性有明显影响，包括抗原提呈作用，还能抑制T、B-淋巴细胞活性，引起免疫抑制作用。如果促炎症介质与抗炎症介质出现不平衡，则将出现SIRS或CARS。已经证明，持续存在高浓度炎症介质或抗炎症介质预示不良的后果。当SIRS为主时，抗炎治疗是有益的；当CARS占优势，则用CSF、干扰素-γ等刺激免疫系统是有帮助的。
根据SIRS复杂的病理生理过程提出很多治疗方法，近10年临床试验企图寻找能够逆转炎症瀑布反应的物质，包括抗内毒素抗体、TNFα受体、重组IL-1ra、sTNFR，但是均未证实对SIRS或败血症是有效的，对这种失望的结果可能原因是在败血症早期这些物质不能达到实体组织。另一种方法是在分子水平上中断有害的细胞因子瀑布，可终止瀑布过程中很多成分诱导的转录信号传递。核因子Kappa-B(NF-κB)似乎在细胞瀑布中有重要的作用，特别在调节急性炎症产生的细胞因子(如TNFα、IL-1β、IL-6、IL-8)中是非常关键的。由于氧化作用能活化NF-κB，则抗氧化可能阻断NF-κB依赖的细胞因子生成。激素有抗炎作用，至少部分是由刺激抑制因子(I-κB)合成，后者能稳定胞浆NF-κB。临床上激素能减少细胞因子的生成和减少感染器官发生衰竭。另一种能防止NF-κB活化的物质是内毒素本身。当存在高浓度脂多糖(LPS)时，能启动细胞因子瀑布；当有不足以引起炎症反应的低浓度LPS时，则能诱导耐受，这种耐受伴有明显的NF-κB活性变化和削弱促炎症因子的转录。临床上适当调节NF-κB产量可作为一种预防和治疗炎症反应的方法，但尚需今后进一步研究。 辅助治疗SIRS和败血症另一些物质显示了矛盾的结果。免疫抑制剂，如单克隆内毒素抗体(HA-IA、E5)、LPS结合蛋白(CD14)或血小板激活因子(PAF)拮抗剂等，仅在部分患者中取得效果。抗氧化剂样N-乙酰-L半光氨酸显示有清除毒性氧自由基、抑制TNF产生和血小板积聚以及中性粒细胞活化的作用，但不能改善器官损伤或降低死亡率。其他治疗包括非甾体类抗炎药、黏附分子抗体、NO合成抑制剂或拮抗剂、内皮拮抗剂等都处在研究中。近年来用连续肾脏替代疗法(CRRT)作为SIRS和败血症的一种免疫调节疗法，可清除IL-1β、IL-8、C3、C5，但是不能排除TNFα、IL-6。而Hirasawa等[2]报道，CRRT对TNF、IL-1、IL-6清除率分别为11.6、10.6、10.4 ml/min。作者还把多黏菌素-B固定在透析膜内，增加了对内毒素的清除。虽然CRRT对溶质的清除率决定于分子量大小，但各家应用CRRT对炎症介质或细胞因子清除有矛盾的报道，可能与使用的CRRT方式不同，或检测方法有异。此外，由于病情不同，体内产生细胞因子量也不一样。多数细胞因子半衰期较短，体内还存在细胞抑制因子和抗炎症介质，所以对CRRT清除炎症介质的效果很难取得一致的评价。Tetta等[3]报道，先把血浆分离出来，再经过一个树脂罐，能全部清除IL-1ra、IL-1β、和IL-8，清除40%～80%的TNF。总之多数作者认为，CRRT，特别是血浆滤过或附加吸附罐，能有效的排除细胞因子或炎症介质，改变SIRS和败血症的病理过程是有益的。
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参考文献
1 Koch T. Origin and mediators invelved in sepsis and the systemic inflammatory response syndrome. Kidney Int, 1998, 53(Suppl 64):s66-s69.
2 Hirasawa H, Sugai T, Ohtake Y,et al. Blood purification for prevention and treatment of multiple organ failure. World J Surg, 1996,20:482-486.
3 Tetta C, Cavaillon JM, Camussi G, et al. Continuous plasma fitration coupled with sorbents. Kidney Int, 1998, 53(Suppl 66):s186-s189.
(收稿：1998-08-31 修回：1998-10-10), http://www.100md.com
单位：100050 首都医科大学附属北京友谊医院肾内科
关键词：
中华内科杂志990302 全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)是感染或非感染因素刺激宿主免疫系统，释放体液和细胞介质，发生炎症过度反应的结果[1]。SIRS继续发展，对血管张力和渗透性产生影响，导致循环障碍，发生休克和器官衰竭，即多器官功能衰竭综合征(MOFS)。
根据近年研究，已阐明了SIRS的发生机制。感染因素，如内毒素、外毒素、革兰阳性细菌菌壁成分、病毒和真菌；非感染因素包括免疫损伤、补体成分、手术、外伤以及细胞碎片等，均可以刺激宿主免疫系统，产生一些重要介质，如激肽、血小板活化因子(PAF)、一氧化氮(NO)、活性氧基和其他介质。SIRS初起，启动或活化细胞因子网络、补体系统、凝血和纤溶系统，生成一些过量的促炎症介质。同时还有中性粒细胞、单核细胞、内皮细胞和宿主防御系统其他细胞的活化。体液和细胞介质损伤内皮细胞，导致内皮功能紊乱，刺激血管活性物质的合成，如内皮素-1使血管收缩，前列腺环素(PGI2)、NO使血管扩张，引发休克或败血症。内毒素和细胞因子诱导NO合成，不仅促进低血压，还能抑制细胞呼吸酶。由于内皮细胞和吞噬细胞增加黏附分子的表达，加重多形核细胞介导的组织损伤。活化的白细胞接触内皮细胞时，释放毒性氧自由基、溶酶体蛋白酶，引起毛细血管漏出增加，形成间质水肿。由于毛细血管渗漏和供氧损伤，持续性低血压，出现微循环障碍，引起组织低灌流和低氧血症。如果这个过程不中断，将导致急性肾功能衰竭、心血管和肺功能不全，最后发生MOFS。
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SIRS的发生还取决于炎症介质和抑制因子的不平衡。近来研究提示，与刺激产生炎症反应的同时，宿主还发生一种抗炎症反应，称为代偿性抗炎症反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)，已确认CARS中的重要介质包括白细胞介素(IL-4)、-10、-11、-13、转移生长因子β(TGF-β)、克隆刺激因子(CSF)、可溶性肿瘤坏死因子(TNF)受体(sTNFR)、IL-1受体拮抗物(IL-1ra)。研究显示，有些介质，特别是白细胞介素对单核细胞活性有明显影响，包括抗原提呈作用，还能抑制T、B-淋巴细胞活性，引起免疫抑制作用。如果促炎症介质与抗炎症介质出现不平衡，则将出现SIRS或CARS。已经证明，持续存在高浓度炎症介质或抗炎症介质预示不良的后果。当SIRS为主时，抗炎治疗是有益的；当CARS占优势，则用CSF、干扰素-γ等刺激免疫系统是有帮助的。
根据SIRS复杂的病理生理过程提出很多治疗方法，近10年临床试验企图寻找能够逆转炎症瀑布反应的物质，包括抗内毒素抗体、TNFα受体、重组IL-1ra、sTNFR，但是均未证实对SIRS或败血症是有效的，对这种失望的结果可能原因是在败血症早期这些物质不能达到实体组织。另一种方法是在分子水平上中断有害的细胞因子瀑布，可终止瀑布过程中很多成分诱导的转录信号传递。核因子Kappa-B(NF-κB)似乎在细胞瀑布中有重要的作用，特别在调节急性炎症产生的细胞因子(如TNFα、IL-1β、IL-6、IL-8)中是非常关键的。由于氧化作用能活化NF-κB，则抗氧化可能阻断NF-κB依赖的细胞因子生成。激素有抗炎作用，至少部分是由刺激抑制因子(I-κB)合成，后者能稳定胞浆NF-κB。临床上激素能减少细胞因子的生成和减少感染器官发生衰竭。另一种能防止NF-κB活化的物质是内毒素本身。当存在高浓度脂多糖(LPS)时，能启动细胞因子瀑布；当有不足以引起炎症反应的低浓度LPS时，则能诱导耐受，这种耐受伴有明显的NF-κB活性变化和削弱促炎症因子的转录。临床上适当调节NF-κB产量可作为一种预防和治疗炎症反应的方法，但尚需今后进一步研究。 辅助治疗SIRS和败血症另一些物质显示了矛盾的结果。免疫抑制剂，如单克隆内毒素抗体(HA-IA、E5)、LPS结合蛋白(CD14)或血小板激活因子(PAF)拮抗剂等，仅在部分患者中取得效果。抗氧化剂样N-乙酰-L半光氨酸显示有清除毒性氧自由基、抑制TNF产生和血小板积聚以及中性粒细胞活化的作用，但不能改善器官损伤或降低死亡率。其他治疗包括非甾体类抗炎药、黏附分子抗体、NO合成抑制剂或拮抗剂、内皮拮抗剂等都处在研究中。近年来用连续肾脏替代疗法(CRRT)作为SIRS和败血症的一种免疫调节疗法，可清除IL-1β、IL-8、C3、C5，但是不能排除TNFα、IL-6。而Hirasawa等[2]报道，CRRT对TNF、IL-1、IL-6清除率分别为11.6、10.6、10.4 ml/min。作者还把多黏菌素-B固定在透析膜内，增加了对内毒素的清除。虽然CRRT对溶质的清除率决定于分子量大小，但各家应用CRRT对炎症介质或细胞因子清除有矛盾的报道，可能与使用的CRRT方式不同，或检测方法有异。此外，由于病情不同，体内产生细胞因子量也不一样。多数细胞因子半衰期较短，体内还存在细胞抑制因子和抗炎症介质，所以对CRRT清除炎症介质的效果很难取得一致的评价。Tetta等[3]报道，先把血浆分离出来，再经过一个树脂罐，能全部清除IL-1ra、IL-1β、和IL-8，清除40%～80%的TNF。总之多数作者认为，CRRT，特别是血浆滤过或附加吸附罐，能有效的排除细胞因子或炎症介质，改变SIRS和败血症的病理过程是有益的。
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参考文献
1 Koch T. Origin and mediators invelved in sepsis and the systemic inflammatory response syndrome. Kidney Int, 1998, 53(Suppl 64):s66-s69.
2 Hirasawa H, Sugai T, Ohtake Y,et al. Blood purification for prevention and treatment of multiple organ failure. World J Surg, 1996,20:482-486.
3 Tetta C, Cavaillon JM, Camussi G, et al. Continuous plasma fitration coupled with sorbents. Kidney Int, 1998, 53(Suppl 66):s186-s189.
(收稿：1998-08-31 修回：1998-10-10), http://www.100md.com