进一步重视高血压性肾脏损害的基础与临床研究
作者：陈香美 李文歌
单位：100853 北京，解放军总医院肾科 解放军肾脏病中心暨重点实验室
关键词：
中华内科杂志990301 1998年初，美国的一项临床调查结果显示[1]，在过去10年中，终末期肾病患者的年增长率接近9%，发病率超过了200/100万人口，预计到2 000年时尿毒症患者的总人数将超过25万人。导致终末期肾病患者迅速增长的主要原因之一是糖尿病肾病和高血压性肾损害，分别占病因的34%和28%，与此形成鲜明对比的是，同期因高血压性心脏病和中风死亡的人数却呈下降趋势，作者分析认为，这在很大程度上应归功于对上述疾病的重视和治疗措施的提高。我国终末期肾病患者的年发病率以及高血压性肾脏损伤所占的比率，目前尚缺乏大规模的临床调查。建国以来，我国先后在1958～1959年、1979～1980年和1991年进行了三次全国性的高血压普查，1991年的调查结果显示[2]，我国高血压收缩压≥18.7 kPa(1 kPa=7.5 mm Hg)，和(或)舒张压≥12.0 kPa，年龄在15岁以上的发病率是，男性12%，女性10%。患病人数平均每10年增加50%，据此推算，我国高血压的患病人数超过9 000万人，而我国高血压的整体防治情况更是不容乐观，调查显示，在高血压患者中，已发现血压升高的占25%，接受治疗的只占12%，而能有效控制血压的仅有3%，因此，我国高血压的防治工作任重而道远。今年，我国政府将每年的10月8日定为高血压日，也旨在唤起全民对高血压的重视，推动全国对高血压的宣传普及和防治工作。
, 百拇医药
肾脏通过体液调节和血管活性物质的产生不仅直接参与了原发性高血压的发生，而且也是高血压损伤的主要靶器官之一，肾脏受损伤后又可进一步加剧高血压。据国外报告，约有20%成年人患有高血压。我国是一个人口众多的发展中国家，随着经济的发展，人民生活水平的提高，我国已逐步进入了老龄化社会，与此同时因高血压导致的肾损伤，直至终末期肾病的患者也将逐年增多，因此，加强高血压性肾损害的临床防治是我国广大肾脏病医务工作者面临的一项十分迫切的任务。中国肾脏病学会高血压、水电质学术组，在1992年和1995年举办了两次肾脏病与高血压、水电解质学术研讨会，对推动高血压在肾脏病的研究和防治起到了促进作用。
高血压是一种以体循环动脉压升高为主的临床综合征，发病原因众多，涉及遗传、年龄、性别、环境、职业和饮食习惯等因素，发病机制至今尚未完全阐明，目前研究较多的包括：肾素-血管紧张素系统、前列腺素系统、内皮素及其受体、一氧化氮、醛固酮和血管加压素等。肾素-血管紧张素系统是调节血压的主要系统之一，许多调查研究提示，血管紧张素原和血管紧张素转化酶的基因型分布与高血压的程度及其肾脏受损害的情况有关。血管紧张素II 2型受体(AT2)功能的揭示是近年来肾素-血管紧张素系统研究取得的主要成果之一，通过基因敲除(knock out)研究发现，AT2受体的功能与1型受体(AT1)功能相反，有降低血压的作用，AT1和AT2受体的相互作用可能是维持血管紧张素II作用平衡，保持血压稳定的重要途径之一，此外，AT2受体还有抑制细胞增殖、诱导凋亡的作用。AT2受体功能的激活，有可能成为血压调节的突破点之一。
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原发性高血压引起的肾脏病理损伤主要表现为良性小动脉肾硬化症，弓形动脉和小叶间动脉出现特征性的肌内膜增厚，具体表现为内弹力膜双轨征和中层肥厚。入球小动脉出现玻璃样变。小叶间动脉和入球动脉玻璃样变常常是高血压肾损害早期的仅有表现。新近的实验研究表明，血管内皮细胞和平滑肌细胞受机械损伤后，细胞外基质分泌增加并产生大量抑制细胞外基质降解的酶(如纤溶酶原活化物抑制物-1、金属蛋白酶组织抑制物-1、-2等)，这可能是导致小动脉玻璃样变的原因之一。当小动脉病变、管壁增厚和管腔狭窄发展到严重程度，遂造成肾小球和肾小管缺血性病变，直至肾小球硬化和肾间质纤维化。
高血压肾损害的早期，常规血液和尿液检查均是正常的，需要采用比较敏感的方法才能发现一些异常，目前这些检查包括，尿微量白蛋白、β2微球蛋白和N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶排泄增加，尿中畸形红细胞增多等。诊断高血压性肾损伤的条件包括：(1)年龄在40～50岁以上。(2)有原发性高血压。(3)出现蛋白尿前一般已有4～5年以上持续血压升高(>20.0/13.3 kPa)。(4)有持续性蛋白尿(一般为轻、中度)或尿微量白蛋白排泄增加等。(5)有视网膜动脉硬化或动脉硬化性视网膜病变。(6)排除了各种原因的原发性肾小球疾病和继发性肾疾病。
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预防高血压肾损害的主要措施，在于早期诊断和治疗以及有效地控制血压。1998年，国际高血压治疗协作组织(The Hypertension of Optimal Treatment)的研究结果表明，血压控制在≤18.5/11.1 kPa(139/83 mm Hg)内，才能有效地防止高血压导致的各器官损害。1997年美国关于预防、检测、评估与治疗高血压的全国联合委员会第6次报告(JNC Ⅵ)也表明[3]，若患者蛋白尿>1 g/24 h，就应该用药物将血压控制到17.3/11.3 kPa(130/85 mmHg)，这样才能有效防止肾功能进一步恶化，同时限制盐(<5 g/d)和蛋白摄入。肌酐清除率<30 ml/min时要限制钾、磷的摄入，防止高血钾症和继发性甲状旁腺功能亢进。各种降压药物，只要能满意地控制血压均能预防高血压肾动脉硬化的发生，但从保护肾脏的角度讲，选用钙拮抗剂或血管紧张素转化酶抑制剂似乎更好些。钙拮抗剂通过抑制细胞膜钙通道，减少钙离子进入外周动脉平滑肌细胞内而降低血管阻力，特点是扩张阻力血管使血压降低，但不降低，甚至增加心、脑、肾的血液灌注，不影响糖和脂质代谢。除了降血压外，钙拮抗剂通过影响肾小球系膜细胞的大分子物质转运、肾脏的组织代谢而对肾脏起到一定的保护作用。血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗剂是近年来被国内外学者广泛关注的抗高血压和肾损害的治疗药物，尤其是在原发肾小球疾病、糖尿病肾病以及高血压治疗中应用广泛。由于其治疗机制不仅能够降低系统血压，通过抑制肾脏局部的肾素-血管紧张素系统，降低肾小球的毛细血管内压，减少细胞生长因子和炎症介质产生[4]，减轻肾脏细胞的增殖及细胞外基质的积聚，并降低细胞外基质降解酶抑制物的的基因表达，如纤溶酶原活化物抑制物-1等[5]。当血肌酐>354 μmol/L时，使用转化酶抑制剂时要当心，因使用转化酶抑制剂时，血压下降，起始3个月内肾小球滤过率也下降[6]。如果病人血容量不变，血肌酐比基础状态上升了88 μmol/L以上，应考虑有肾动脉狭窄，停止使用转化酶抑制剂和血管紧张素受体(AT1)拮抗剂，这两种药物能明显减少双侧肾动脉狭窄的肾灌流。对肾动脉狭窄的患者可进行皮球囊血管扩张和置入血管内支架治疗，效果良好。
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我国高血压的患病人数众多，而接受治疗和得到有效控制血压的仅占极少部分，随着我国人口的老龄化，因高血压导致的肾损害、直至终末期肾病的患者将逐年增加，因此，我们要进一步重视高血压性肾损害的基础和临床研究，加强预防、早期诊断和治疗，同时开展大规模的流行病学调查，掌握我国高血压性肾损害的患病情况以及一些重要相关基因的遗传变异情况，为更好的防治奠定基础。
参考文献
1 Porush JG. Hypertension and chronic renal failure: the use of ACE inhibitors. Am J Kidney Dis, 1998, 31: 177-184.
2 Liu LS. The epidemiology of hypertension in China. J Hypertens, 1998,16(Suppl 2): S28.
, http://www.100md.com
3 陈达光.美国关于预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第6次报告.高血压杂志, 1998, 6: 1-4.
4 Klahr S, Morrissey J. Angiotensin II and gene expression in the kidney. Am J Kidney Dis, 1998, 31: 171-1176.
5 陈香美, 李岩, 李文歌, 等. 血管紧张素转化酶抑制剂减轻肾小球硬化机制的探讨. 中华肾脏病杂志, 1998, 14: 139-142.
6 Maschio G, Alberti D, Janin G, et al. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. N Engl J Med, 1996,334: 939-945.
(收稿：1998-11-19 修回：1998-12-21), 百拇医药
单位：100853 北京，解放军总医院肾科 解放军肾脏病中心暨重点实验室
关键词：
中华内科杂志990301 1998年初，美国的一项临床调查结果显示[1]，在过去10年中，终末期肾病患者的年增长率接近9%，发病率超过了200/100万人口，预计到2 000年时尿毒症患者的总人数将超过25万人。导致终末期肾病患者迅速增长的主要原因之一是糖尿病肾病和高血压性肾损害，分别占病因的34%和28%，与此形成鲜明对比的是，同期因高血压性心脏病和中风死亡的人数却呈下降趋势，作者分析认为，这在很大程度上应归功于对上述疾病的重视和治疗措施的提高。我国终末期肾病患者的年发病率以及高血压性肾脏损伤所占的比率，目前尚缺乏大规模的临床调查。建国以来，我国先后在1958～1959年、1979～1980年和1991年进行了三次全国性的高血压普查，1991年的调查结果显示[2]，我国高血压收缩压≥18.7 kPa(1 kPa=7.5 mm Hg)，和(或)舒张压≥12.0 kPa，年龄在15岁以上的发病率是，男性12%，女性10%。患病人数平均每10年增加50%，据此推算，我国高血压的患病人数超过9 000万人，而我国高血压的整体防治情况更是不容乐观，调查显示，在高血压患者中，已发现血压升高的占25%，接受治疗的只占12%，而能有效控制血压的仅有3%，因此，我国高血压的防治工作任重而道远。今年，我国政府将每年的10月8日定为高血压日，也旨在唤起全民对高血压的重视，推动全国对高血压的宣传普及和防治工作。
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肾脏通过体液调节和血管活性物质的产生不仅直接参与了原发性高血压的发生，而且也是高血压损伤的主要靶器官之一，肾脏受损伤后又可进一步加剧高血压。据国外报告，约有20%成年人患有高血压。我国是一个人口众多的发展中国家，随着经济的发展，人民生活水平的提高，我国已逐步进入了老龄化社会，与此同时因高血压导致的肾损伤，直至终末期肾病的患者也将逐年增多，因此，加强高血压性肾损害的临床防治是我国广大肾脏病医务工作者面临的一项十分迫切的任务。中国肾脏病学会高血压、水电质学术组，在1992年和1995年举办了两次肾脏病与高血压、水电解质学术研讨会，对推动高血压在肾脏病的研究和防治起到了促进作用。
高血压是一种以体循环动脉压升高为主的临床综合征，发病原因众多，涉及遗传、年龄、性别、环境、职业和饮食习惯等因素，发病机制至今尚未完全阐明，目前研究较多的包括：肾素-血管紧张素系统、前列腺素系统、内皮素及其受体、一氧化氮、醛固酮和血管加压素等。肾素-血管紧张素系统是调节血压的主要系统之一，许多调查研究提示，血管紧张素原和血管紧张素转化酶的基因型分布与高血压的程度及其肾脏受损害的情况有关。血管紧张素II 2型受体(AT2)功能的揭示是近年来肾素-血管紧张素系统研究取得的主要成果之一，通过基因敲除(knock out)研究发现，AT2受体的功能与1型受体(AT1)功能相反，有降低血压的作用，AT1和AT2受体的相互作用可能是维持血管紧张素II作用平衡，保持血压稳定的重要途径之一，此外，AT2受体还有抑制细胞增殖、诱导凋亡的作用。AT2受体功能的激活，有可能成为血压调节的突破点之一。
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原发性高血压引起的肾脏病理损伤主要表现为良性小动脉肾硬化症，弓形动脉和小叶间动脉出现特征性的肌内膜增厚，具体表现为内弹力膜双轨征和中层肥厚。入球小动脉出现玻璃样变。小叶间动脉和入球动脉玻璃样变常常是高血压肾损害早期的仅有表现。新近的实验研究表明，血管内皮细胞和平滑肌细胞受机械损伤后，细胞外基质分泌增加并产生大量抑制细胞外基质降解的酶(如纤溶酶原活化物抑制物-1、金属蛋白酶组织抑制物-1、-2等)，这可能是导致小动脉玻璃样变的原因之一。当小动脉病变、管壁增厚和管腔狭窄发展到严重程度，遂造成肾小球和肾小管缺血性病变，直至肾小球硬化和肾间质纤维化。
高血压肾损害的早期，常规血液和尿液检查均是正常的，需要采用比较敏感的方法才能发现一些异常，目前这些检查包括，尿微量白蛋白、β2微球蛋白和N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶排泄增加，尿中畸形红细胞增多等。诊断高血压性肾损伤的条件包括：(1)年龄在40～50岁以上。(2)有原发性高血压。(3)出现蛋白尿前一般已有4～5年以上持续血压升高(>20.0/13.3 kPa)。(4)有持续性蛋白尿(一般为轻、中度)或尿微量白蛋白排泄增加等。(5)有视网膜动脉硬化或动脉硬化性视网膜病变。(6)排除了各种原因的原发性肾小球疾病和继发性肾疾病。
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预防高血压肾损害的主要措施，在于早期诊断和治疗以及有效地控制血压。1998年，国际高血压治疗协作组织(The Hypertension of Optimal Treatment)的研究结果表明，血压控制在≤18.5/11.1 kPa(139/83 mm Hg)内，才能有效地防止高血压导致的各器官损害。1997年美国关于预防、检测、评估与治疗高血压的全国联合委员会第6次报告(JNC Ⅵ)也表明[3]，若患者蛋白尿>1 g/24 h，就应该用药物将血压控制到17.3/11.3 kPa(130/85 mmHg)，这样才能有效防止肾功能进一步恶化，同时限制盐(<5 g/d)和蛋白摄入。肌酐清除率<30 ml/min时要限制钾、磷的摄入，防止高血钾症和继发性甲状旁腺功能亢进。各种降压药物，只要能满意地控制血压均能预防高血压肾动脉硬化的发生，但从保护肾脏的角度讲，选用钙拮抗剂或血管紧张素转化酶抑制剂似乎更好些。钙拮抗剂通过抑制细胞膜钙通道，减少钙离子进入外周动脉平滑肌细胞内而降低血管阻力，特点是扩张阻力血管使血压降低，但不降低，甚至增加心、脑、肾的血液灌注，不影响糖和脂质代谢。除了降血压外，钙拮抗剂通过影响肾小球系膜细胞的大分子物质转运、肾脏的组织代谢而对肾脏起到一定的保护作用。血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗剂是近年来被国内外学者广泛关注的抗高血压和肾损害的治疗药物，尤其是在原发肾小球疾病、糖尿病肾病以及高血压治疗中应用广泛。由于其治疗机制不仅能够降低系统血压，通过抑制肾脏局部的肾素-血管紧张素系统，降低肾小球的毛细血管内压，减少细胞生长因子和炎症介质产生[4]，减轻肾脏细胞的增殖及细胞外基质的积聚，并降低细胞外基质降解酶抑制物的的基因表达，如纤溶酶原活化物抑制物-1等[5]。当血肌酐>354 μmol/L时，使用转化酶抑制剂时要当心，因使用转化酶抑制剂时，血压下降，起始3个月内肾小球滤过率也下降[6]。如果病人血容量不变，血肌酐比基础状态上升了88 μmol/L以上，应考虑有肾动脉狭窄，停止使用转化酶抑制剂和血管紧张素受体(AT1)拮抗剂，这两种药物能明显减少双侧肾动脉狭窄的肾灌流。对肾动脉狭窄的患者可进行皮球囊血管扩张和置入血管内支架治疗，效果良好。
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我国高血压的患病人数众多，而接受治疗和得到有效控制血压的仅占极少部分，随着我国人口的老龄化，因高血压导致的肾损害、直至终末期肾病的患者将逐年增加，因此，我们要进一步重视高血压性肾损害的基础和临床研究，加强预防、早期诊断和治疗，同时开展大规模的流行病学调查，掌握我国高血压性肾损害的患病情况以及一些重要相关基因的遗传变异情况，为更好的防治奠定基础。
参考文献
1 Porush JG. Hypertension and chronic renal failure: the use of ACE inhibitors. Am J Kidney Dis, 1998, 31: 177-184.
2 Liu LS. The epidemiology of hypertension in China. J Hypertens, 1998,16(Suppl 2): S28.
, http://www.100md.com
3 陈达光.美国关于预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第6次报告.高血压杂志, 1998, 6: 1-4.
4 Klahr S, Morrissey J. Angiotensin II and gene expression in the kidney. Am J Kidney Dis, 1998, 31: 171-1176.
5 陈香美, 李岩, 李文歌, 等. 血管紧张素转化酶抑制剂减轻肾小球硬化机制的探讨. 中华肾脏病杂志, 1998, 14: 139-142.
6 Maschio G, Alberti D, Janin G, et al. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. N Engl J Med, 1996,334: 939-945.
(收稿：1998-11-19 修回：1998-12-21), 百拇医药