气道炎症与慢性阻塞性肺疾病
作者：陈文彬
单位：610041 成都，华西医科大学附属第一医院内科
关键词：
中华内科杂志990401 慢性阻塞性肺疾病(COPD)与哮喘均为呼吸系统的常见病和多发病，然而，明确区分或界定COPD与哮喘则甚为困难。许多COPD患者其表现虽与哮喘迥然不同，但是某些哮喘患者当其病程发展至晚期时亦常表现为典型的COPD征象。一般认为，哮喘和COPD具有各自不同的病理生理学基础，且其症状、体征和临床评价不尽相同，但COPD是否与哮喘一样均具有气道炎症存在，其气道炎症的本质有何不同，能否使用糖皮质激素吸入治疗以消除COPD患者的气道炎症，是目前呼吸内科医师十分关注的问题。因此，探讨COPD与哮喘在临床上和病理生理改变方面的差异，明确COPD患者气道炎症的发生机制及如何与哮喘进行鉴别，对进一步有效地诊治COPD具有十分重要的意义。
, 百拇医药 COPD是由于慢性支气管炎或肺气肿导致气流阻塞为特征的一类疾病。其气流阻塞一般呈进行性发展，可伴随气道高反应性和存在部分可逆性。然而，并非所有的慢性支气管炎和肺气肿均为COPD，只有当该两种疾病存在气流阻塞这个共同的病理生理特征时，才可称为COPD。至于哮喘，因其气流阻塞具有很大的可逆性，目前认为可不属于COPD。但某些慢性哮喘患者在疾病发展过程中，因气道慢性非特异性炎症导致气道重建，亦可发展为不可逆性气流阻塞，或当慢性支气管炎与哮喘重叠存在时，亦可视为COPD。只有明确COPD的概念，才能更好地开展COPD的防治。
COPD患者气道炎症的病理特征为黏膜慢性充血水肿，黏膜下黏液腺增生肥大，黏液腺导管扩张，黏液分泌增多。排泌黏液的细胞，即杯状细胞数目增多，并出现于小气道。黏膜下各种炎症细胞浸润，包括大量的巨噬细胞和中性粒细胞，以及部分嗜酸细胞。此外，还出现T淋巴细胞活化和白细胞介素(IL)-4蛋白增多。气道壁因炎症而受损，远端终末细支气管肺组织的破坏导致肺气肿的发生。
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至于COPD患者气道炎症的临床证据，一般认为，喘息是引起哮喘气道炎症的特殊征象，但许多COPD患者亦有喘息的表现。COPD急性发作期，周围血及痰液中嗜酸细胞可增高[1]。虽然大多数COPD患者其肺功能测定表现为气道不可逆性阻塞，但某些患者支气管舒张试验亦可表现为部分可逆性。而支气管激发试验亦常显示气道高反应性，特别是吸烟的COPD患者，对磷酸腺苷激发肺内肥大细胞释放组胺，引起气道平滑肌的收缩反应几乎均呈阳性[2]。此种气道反应性增高，认为是气道炎症和重建导致肺组织弹性回缩和气道腔径面积的丧失有关。
近年来的研究表明，COPD气道炎症的发病机制除蛋白酶-抗蛋白酶失衡外，细胞黏附分子(CAMS)与细胞因子导致气道炎症亦为COPD发病的重要机制之一。当机体因吸烟、感染及环境污染等因素刺激时，单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞等迅速合成并释放细胞因子，如IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)α及γ-干扰素(IFN-γ)等，这些因子可诱导血管内皮细胞合成黏附分子(ICAM-1和VCAM-1)增加。此外，还可激活白细胞表面的黏附分子(LFA-1、VLA-4和MAC-1等)，使其表达上调，并与内皮细胞上相应的黏附分子相互作用，导致白细胞快速黏附，并跨过内皮转移到炎症部位参与炎症反应。同时上述的致病因素，如吸烟及感染等对肺组织的损伤亦可刺激上皮细胞、巨噬细胞产生中性粒细胞趋化因子IL-8、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-2，激活并趋化中性粒细胞在靶部位聚集，从而加重了炎症反应。此外，活化的中性粒细胞释放的蛋白分解酶和弹性蛋白酶可使支气管上皮脱落，纤毛运动减退，黏液分泌亢进，导致黏液潴留和细菌繁殖，使炎症反复发作并迁延不愈。
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一般来说，COPD与哮喘的鉴别并不困难，但COPD与老年慢性哮喘之间的区别常存在一些问题。然而，从临床角度全面分析，两者间仍有许多不尽相同之处，如COPD患者起病常逐渐，病程呈进行性发展，与吸烟史明显相关，呼吸困难与喘息多于活动时出现，气道阻塞可逆性很少，肺气肿明显，且多伴有不同程度的低氧血症，仅少数患者痰液中嗜酸细胞增高，对β2受体激动剂和糖皮质激素治疗疗效不甚理想。而哮喘患者则常突然发作，与吸烟史无明显相关，喘息仅于发作时出现，气流阻塞常多变，肺气肿与低氧血症除慢性哮喘外，一般无或仅轻度存在，痰液中嗜酸细胞常增多，吸入β2受体激动剂后1秒钟用力呼气容积(FEV1)常较用药前增加>15%。此外，从病理学角度比较两者亦存在某些差异，如COPD患者支气管黏膜活检，基底膜多正常，但黏液腺常增生肥大，大多无或少量嗜酸细胞和淋巴细胞浸润，IL-5表达阴性，但中性粒细胞和巨噬细胞浸润则明显增多。相反，哮喘患者其基底膜常增厚，黏膜腺多正常，嗜酸细胞和淋巴细胞浸润明显增多，IL-5表达阳性，而中性粒细胞和巨噬细胞浸润则不明显。必须指出，上述这些区别并非绝对，仅供临床鉴别时参考。
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鉴于COPD气道炎症的本质与哮喘不尽相同，前者是由于吸烟、感染、过敏及环境污染等综合因素引起，而后者则主要为变态反应引起的非特异性炎症反应。COPD患者仅部分存在气道高反应性和气道对吸入β2受体激动剂的部分可逆性，且多数患者吸入糖皮质激素不能改变乙酰胆碱对气道激发试验的反应性[3]。因此，建议COPD患者吸入糖皮质激素治疗应具有如下指征：(1)吸入β2受体激动剂后FEV1较用药前增加≥15%，其气道阻塞具有一定的可逆性者；(2)支气管激发试验呈气道高反应性者；(3)痰或周围血嗜酸细胞增高者；(4)对多种过敏原皮肤试验，50%以上呈阳性的特应质者；(5)血或支气管肺泡灌洗液中，IL、TNFα及IFN-γ等细胞因子，或血栓素、白三烯、前列腺素F2α及血小板激活因子等炎性介质水平升高者；(6)COPD合并哮喘者。
针对上述COPD的气道炎症机制，在治疗方面亦呈现一些新的动向和苗头[4]，如使用黏附分子的单克隆抗体，可抑制白细胞在血管内皮细胞上黏附和跨内皮转移，此有可能限制炎症反应的进程。应用IL-8和MIP-2单克隆抗体，亦可抑制其对中性粒细胞的趋化效应，从而减缓炎症反应的发生与发展。此外，采用弹性蛋白酶抑制剂(ONO-5046)治疗COPD，可抑制中性粒细胞释放弹性蛋白酶，以达到减轻肺组织损伤的目的。然而，这些治疗目前大多仍处于实验阶段，将来可望成为治疗COPD有前途的处理措施。
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参考文献
1 Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P, et al. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations. Am J Respir Crit Care Med, 1994,150(6 Pt 1)：1646-1652.
2 Oosterhoff Y, de Jong JW, Jansen MA, et al. Airway responsiveness to adenosine 5′-monophosphate in chronic obstructive pulmonary disease is determined by smoking. Am Rev Respir Dis, 1993,147：553-558.
3 Chanez P, Vignola AM, O′Shaugnessy T, et al. Corticosteroid reversibility in COPD is related to features of asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1997,155：1529-1534.
4 陈文彬.努力提高慢性阻塞性肺病的防治水平.四川医学，1998，19：1016.
(收稿：1998-09-22 修回：1998-12-10), http://www.100md.com
单位：610041 成都，华西医科大学附属第一医院内科
关键词：
中华内科杂志990401 慢性阻塞性肺疾病(COPD)与哮喘均为呼吸系统的常见病和多发病，然而，明确区分或界定COPD与哮喘则甚为困难。许多COPD患者其表现虽与哮喘迥然不同，但是某些哮喘患者当其病程发展至晚期时亦常表现为典型的COPD征象。一般认为，哮喘和COPD具有各自不同的病理生理学基础，且其症状、体征和临床评价不尽相同，但COPD是否与哮喘一样均具有气道炎症存在，其气道炎症的本质有何不同，能否使用糖皮质激素吸入治疗以消除COPD患者的气道炎症，是目前呼吸内科医师十分关注的问题。因此，探讨COPD与哮喘在临床上和病理生理改变方面的差异，明确COPD患者气道炎症的发生机制及如何与哮喘进行鉴别，对进一步有效地诊治COPD具有十分重要的意义。
, 百拇医药 COPD是由于慢性支气管炎或肺气肿导致气流阻塞为特征的一类疾病。其气流阻塞一般呈进行性发展，可伴随气道高反应性和存在部分可逆性。然而，并非所有的慢性支气管炎和肺气肿均为COPD，只有当该两种疾病存在气流阻塞这个共同的病理生理特征时，才可称为COPD。至于哮喘，因其气流阻塞具有很大的可逆性，目前认为可不属于COPD。但某些慢性哮喘患者在疾病发展过程中，因气道慢性非特异性炎症导致气道重建，亦可发展为不可逆性气流阻塞，或当慢性支气管炎与哮喘重叠存在时，亦可视为COPD。只有明确COPD的概念，才能更好地开展COPD的防治。
COPD患者气道炎症的病理特征为黏膜慢性充血水肿，黏膜下黏液腺增生肥大，黏液腺导管扩张，黏液分泌增多。排泌黏液的细胞，即杯状细胞数目增多，并出现于小气道。黏膜下各种炎症细胞浸润，包括大量的巨噬细胞和中性粒细胞，以及部分嗜酸细胞。此外，还出现T淋巴细胞活化和白细胞介素(IL)-4蛋白增多。气道壁因炎症而受损，远端终末细支气管肺组织的破坏导致肺气肿的发生。
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至于COPD患者气道炎症的临床证据，一般认为，喘息是引起哮喘气道炎症的特殊征象，但许多COPD患者亦有喘息的表现。COPD急性发作期，周围血及痰液中嗜酸细胞可增高[1]。虽然大多数COPD患者其肺功能测定表现为气道不可逆性阻塞，但某些患者支气管舒张试验亦可表现为部分可逆性。而支气管激发试验亦常显示气道高反应性，特别是吸烟的COPD患者，对磷酸腺苷激发肺内肥大细胞释放组胺，引起气道平滑肌的收缩反应几乎均呈阳性[2]。此种气道反应性增高，认为是气道炎症和重建导致肺组织弹性回缩和气道腔径面积的丧失有关。
近年来的研究表明，COPD气道炎症的发病机制除蛋白酶-抗蛋白酶失衡外，细胞黏附分子(CAMS)与细胞因子导致气道炎症亦为COPD发病的重要机制之一。当机体因吸烟、感染及环境污染等因素刺激时，单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞等迅速合成并释放细胞因子，如IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)α及γ-干扰素(IFN-γ)等，这些因子可诱导血管内皮细胞合成黏附分子(ICAM-1和VCAM-1)增加。此外，还可激活白细胞表面的黏附分子(LFA-1、VLA-4和MAC-1等)，使其表达上调，并与内皮细胞上相应的黏附分子相互作用，导致白细胞快速黏附，并跨过内皮转移到炎症部位参与炎症反应。同时上述的致病因素，如吸烟及感染等对肺组织的损伤亦可刺激上皮细胞、巨噬细胞产生中性粒细胞趋化因子IL-8、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-2，激活并趋化中性粒细胞在靶部位聚集，从而加重了炎症反应。此外，活化的中性粒细胞释放的蛋白分解酶和弹性蛋白酶可使支气管上皮脱落，纤毛运动减退，黏液分泌亢进，导致黏液潴留和细菌繁殖，使炎症反复发作并迁延不愈。
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一般来说，COPD与哮喘的鉴别并不困难，但COPD与老年慢性哮喘之间的区别常存在一些问题。然而，从临床角度全面分析，两者间仍有许多不尽相同之处，如COPD患者起病常逐渐，病程呈进行性发展，与吸烟史明显相关，呼吸困难与喘息多于活动时出现，气道阻塞可逆性很少，肺气肿明显，且多伴有不同程度的低氧血症，仅少数患者痰液中嗜酸细胞增高，对β2受体激动剂和糖皮质激素治疗疗效不甚理想。而哮喘患者则常突然发作，与吸烟史无明显相关，喘息仅于发作时出现，气流阻塞常多变，肺气肿与低氧血症除慢性哮喘外，一般无或仅轻度存在，痰液中嗜酸细胞常增多，吸入β2受体激动剂后1秒钟用力呼气容积(FEV1)常较用药前增加>15%。此外，从病理学角度比较两者亦存在某些差异，如COPD患者支气管黏膜活检，基底膜多正常，但黏液腺常增生肥大，大多无或少量嗜酸细胞和淋巴细胞浸润，IL-5表达阴性，但中性粒细胞和巨噬细胞浸润则明显增多。相反，哮喘患者其基底膜常增厚，黏膜腺多正常，嗜酸细胞和淋巴细胞浸润明显增多，IL-5表达阳性，而中性粒细胞和巨噬细胞浸润则不明显。必须指出，上述这些区别并非绝对，仅供临床鉴别时参考。
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鉴于COPD气道炎症的本质与哮喘不尽相同，前者是由于吸烟、感染、过敏及环境污染等综合因素引起，而后者则主要为变态反应引起的非特异性炎症反应。COPD患者仅部分存在气道高反应性和气道对吸入β2受体激动剂的部分可逆性，且多数患者吸入糖皮质激素不能改变乙酰胆碱对气道激发试验的反应性[3]。因此，建议COPD患者吸入糖皮质激素治疗应具有如下指征：(1)吸入β2受体激动剂后FEV1较用药前增加≥15%，其气道阻塞具有一定的可逆性者；(2)支气管激发试验呈气道高反应性者；(3)痰或周围血嗜酸细胞增高者；(4)对多种过敏原皮肤试验，50%以上呈阳性的特应质者；(5)血或支气管肺泡灌洗液中，IL、TNFα及IFN-γ等细胞因子，或血栓素、白三烯、前列腺素F2α及血小板激活因子等炎性介质水平升高者；(6)COPD合并哮喘者。
针对上述COPD的气道炎症机制，在治疗方面亦呈现一些新的动向和苗头[4]，如使用黏附分子的单克隆抗体，可抑制白细胞在血管内皮细胞上黏附和跨内皮转移，此有可能限制炎症反应的进程。应用IL-8和MIP-2单克隆抗体，亦可抑制其对中性粒细胞的趋化效应，从而减缓炎症反应的发生与发展。此外，采用弹性蛋白酶抑制剂(ONO-5046)治疗COPD，可抑制中性粒细胞释放弹性蛋白酶，以达到减轻肺组织损伤的目的。然而，这些治疗目前大多仍处于实验阶段，将来可望成为治疗COPD有前途的处理措施。
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参考文献
1 Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P, et al. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations. Am J Respir Crit Care Med, 1994,150(6 Pt 1)：1646-1652.
2 Oosterhoff Y, de Jong JW, Jansen MA, et al. Airway responsiveness to adenosine 5′-monophosphate in chronic obstructive pulmonary disease is determined by smoking. Am Rev Respir Dis, 1993,147：553-558.
3 Chanez P, Vignola AM, O′Shaugnessy T, et al. Corticosteroid reversibility in COPD is related to features of asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1997,155：1529-1534.
4 陈文彬.努力提高慢性阻塞性肺病的防治水平.四川医学，1998，19：1016.
(收稿：1998-09-22 修回：1998-12-10), http://www.100md.com