肿瘤坏死因子及受体与充血性心力衰竭的关系
作者：丁福生 苏国海 朱世明
单位：250013 济南，山东医科大学临床学院济南市中心医院心内科
关键词：
中华内科杂志990821 充血性心力衰竭(CHF)的发生机制非常复杂。近几年，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)在CHF发生发展中的作用逐渐受到重视。我们采用双抗体夹心ELISA法测定了59例CHF患者血清TNF-α及可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅰ(sTNFRⅠ)的变化。
一、资料与方法
1.一般资料：59例均系1997年3月至1998年5月在我院住院的CHF患者。男45例，女11例；平均年龄(60.3±7.8)岁；按美国纽约心脏学会(NYHA)心功能分级标准，Ⅱ级24例，Ⅲ级21例，Ⅳ级14例；缺血性心脏病43例，风湿性心脏病12例，扩张型心肌病4例。均无急慢性感染、免疫系统疾病、恶性肿瘤、风湿病活动期及半年内急性心肌梗死。各级CHF组年龄、性别、病种比较差异无显著性，另选30例健康查体者为对照组，男22例，女8例，平均年龄(59.5±6.7)岁。
, http://www.100md.com
2.方法：所有受检者均于清晨空腹静脉采血，CHF患者在住院2天内采血。用2% EDTA抗凝离心后取抗凝血清，存放于-30℃冰箱中待检。TNF-α和sTNFRⅠ血清水平测定采用酶标双抗体夹心ELISA法，试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司。
3.统计学方法：计量资料采用
±s表示，各级心功能组之间数据比较采用t检验。TNF-α与sTNFRⅠ进行直线相关分析。
二、结果
1.对照组与各级CHF组血清TNF-α和sTNFRⅠ水平比较，见表1。
表1 对照组与各级CHF组血清肿瘤坏死因子-α和可溶性肿瘤坏死因子
受体Ⅰ水平比较(pg/L，±s) 组别
, 百拇医药
例数
肿瘤坏死
因子-α
可溶性肿瘤坏死
因子受体Ⅰ
对照组
30
18.32± 5.45
517.67±136.17
CHF组
59
心功能Ⅱ级
24
, 百拇医药
18.83± 6.61
848.96±312.25*
心功能Ⅲ级
21
36.17±11.48*△
1 412.38±304.01*△
心功能Ⅳ级
14
43.16±15.41*△
1 890.71±403.39*△#
, 百拇医药
注：与对照组相比，*P<0.01；与心功能Ⅱ级组相比，△P<0.01；与心功能Ⅲ级组相比，#P<0.01 CHF：充血性心力衰竭 2.血清TNF-α与sTNFRⅠ水平直线相关分析证实呈显著正相关(r=0.78，P<0.01)。
讨论 TNF-α是由激活的巨噬细胞及内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、心肌细胞分泌产生的一种具有多种生物学效应的细胞因子[1]。心衰患者血清TNF-α水平升高的机制尚不完全明确。有学者研究发现心脏组织在牵张力异常的情况下可合成TNF-α mRNA和其蛋白质，心肌组织TNF-α水平与患者心功能分级呈正相关[2]。提示心衰病人心脏是产生TNF-α的重要来源，但是否为主要来源有待今后进一步研究。近来已证实TNF是一种心肌抑制物质，它的负性肌力作用是通过一氧化氮(NO)来介导的。局部心肌内NO的增加不仅可抑制心肌收缩活性，而且可触发心肌变性坏死而起到细胞毒作用[3]。TNF-α主要能促进细胞内诱生型NO合成酶(iNOS)mRNA表述及细胞内四氢生物蝶呤(一种NO的促生因子)的合成，使NO生成增多；TNF-α还能增加细胞原始致癌基因的表述，加速心肌细胞坏死，抑制心肌收缩[4]。本研究显示心功能Ⅱ级病人与对照组血清TNF-α水平差异无显著性，而心功能Ⅲ、Ⅳ级患者血清TNF-α水平明显升高。TNF-α的血清水平与心衰的临床分级呈正相关。提示TNF-α参与心衰的发生和发展，对CHF患者心室重构与晚期血液动力学的显著异常有明显的促进作用。TNF-α还是反映心衰严重程度及预后的重要指标。
, 百拇医药
TNF-α的生物活性是通过与之相适应的细胞膜之受体介导的。TNF-α受体(TNFR)分为两型，即是TNFRⅠ和TNFRⅡ。TNFRⅠ是TNF-α多种生物活性传递的主要介质，TNFRⅡ是对TNFRⅠ的介导起到一种补充作用。TNFR胞外部分经蛋白酶水解脱落下来的片段，以可溶性形式(sTNFRⅠ和sTNFRⅡ)在人体血、尿中测到[5]。sTNFR通过抑制TNF-α与靶细胞TNFR结合，而抑制TNF-α活性，又可以通过与TNF-α结合，阻止TNF-α由三聚体分解为单聚体，从而失去活性，并可延长TNF-α的半衰期[5]；sTNFR能阻断TNF-α激活单核细胞释放其他活性因子，调节TNF-α的多种生物活性。本研究发现心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级患者血清sTNFRⅠ水平均较对照组显著升高，而且随着心功能恶化，sTNFRⅠ血清水平逐渐增高。心衰时sTNFRⅠ以高水平存在，通过有效地中和TNF-α抑制其病理性活性升高。说明sTNFRⅠ升高是局部TNF-α活性增高的血清学标志。尽管本研究发现心功能Ⅱ级病人血清TNF-α水平无明显升高，但sTNFRⅠ升高提示TNF-α生物活性的增强，成为今后心衰进一步发展的一个危险因素。显示sTNFRⅠ血清水平较TNF-α更能精确地反映CHF的严重程度。
, 百拇医药
CHF时，TNF-α被激活，对心肌和心功能产生不利作用，是CHF发展中除神经、内分泌和激素之外又一重要因素。TNF-α与sTNFRⅠ的关系，本研究说明呈显著正相关关系，提示细胞因子与受体构成极复杂的网络，相互影响和促进，共同参与CHF的发生发展。
参考文献
1 Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, et al. Tumor necrosis factor-alpha and tumor necrosis factor receptors in the failing human heart. Circulation. 1996,93:704-11.
2 Kapadia S,Lee J, Torre-Amione G,et al.Tumor necrosis factor-alpha gene and protein expression in adult feline myocardium after endotoxin administration.J Clin Invest.1995,96:1042-1052.
, http://www.100md.com
3 Nakayama DK, Geller DA, Di Silvio M, et al. Tetrahydrobiopterin synthesis and inducible nitric oxide production in pulmonary artery smooth muscle. Am J Physiol, 1994,266:L455-L460.
4 Klefstrom J, Vastrik I, Saksela E, et al. c-Myc induces cellular susceptibility to the cytotoxic action of TNF-alpha. EMBO J, 1994,13:5442-5450.
5 De Groote D, Grau GE, Dehart I, et al. Stabilization of functional tumor necrosis factor-α by its soluble TNF receptors. Eur Cytokine Netw,1993,4:359-362.
(收稿：1999-01-20 修回：1999-04-07), 百拇医药
单位：250013 济南，山东医科大学临床学院济南市中心医院心内科
关键词：
中华内科杂志990821 充血性心力衰竭(CHF)的发生机制非常复杂。近几年，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)在CHF发生发展中的作用逐渐受到重视。我们采用双抗体夹心ELISA法测定了59例CHF患者血清TNF-α及可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅰ(sTNFRⅠ)的变化。
一、资料与方法
1.一般资料：59例均系1997年3月至1998年5月在我院住院的CHF患者。男45例，女11例；平均年龄(60.3±7.8)岁；按美国纽约心脏学会(NYHA)心功能分级标准，Ⅱ级24例，Ⅲ级21例，Ⅳ级14例；缺血性心脏病43例，风湿性心脏病12例，扩张型心肌病4例。均无急慢性感染、免疫系统疾病、恶性肿瘤、风湿病活动期及半年内急性心肌梗死。各级CHF组年龄、性别、病种比较差异无显著性，另选30例健康查体者为对照组，男22例，女8例，平均年龄(59.5±6.7)岁。
, http://www.100md.com
2.方法：所有受检者均于清晨空腹静脉采血，CHF患者在住院2天内采血。用2% EDTA抗凝离心后取抗凝血清，存放于-30℃冰箱中待检。TNF-α和sTNFRⅠ血清水平测定采用酶标双抗体夹心ELISA法，试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司。
3.统计学方法：计量资料采用
±s表示，各级心功能组之间数据比较采用t检验。TNF-α与sTNFRⅠ进行直线相关分析。二、结果
1.对照组与各级CHF组血清TNF-α和sTNFRⅠ水平比较，见表1。
表1 对照组与各级CHF组血清肿瘤坏死因子-α和可溶性肿瘤坏死因子
受体Ⅰ水平比较(pg/L，
±s) 组别, 百拇医药
例数
肿瘤坏死
因子-α
可溶性肿瘤坏死
因子受体Ⅰ
对照组
30
18.32± 5.45
517.67±136.17
CHF组
59
心功能Ⅱ级
24
, 百拇医药
18.83± 6.61
848.96±312.25*
心功能Ⅲ级
21
36.17±11.48*△
1 412.38±304.01*△
心功能Ⅳ级
14
43.16±15.41*△
1 890.71±403.39*△#
, 百拇医药
注：与对照组相比，*P<0.01；与心功能Ⅱ级组相比，△P<0.01；与心功能Ⅲ级组相比，#P<0.01 CHF：充血性心力衰竭 2.血清TNF-α与sTNFRⅠ水平直线相关分析证实呈显著正相关(r=0.78，P<0.01)。
讨论 TNF-α是由激活的巨噬细胞及内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、心肌细胞分泌产生的一种具有多种生物学效应的细胞因子[1]。心衰患者血清TNF-α水平升高的机制尚不完全明确。有学者研究发现心脏组织在牵张力异常的情况下可合成TNF-α mRNA和其蛋白质，心肌组织TNF-α水平与患者心功能分级呈正相关[2]。提示心衰病人心脏是产生TNF-α的重要来源，但是否为主要来源有待今后进一步研究。近来已证实TNF是一种心肌抑制物质，它的负性肌力作用是通过一氧化氮(NO)来介导的。局部心肌内NO的增加不仅可抑制心肌收缩活性，而且可触发心肌变性坏死而起到细胞毒作用[3]。TNF-α主要能促进细胞内诱生型NO合成酶(iNOS)mRNA表述及细胞内四氢生物蝶呤(一种NO的促生因子)的合成，使NO生成增多；TNF-α还能增加细胞原始致癌基因的表述，加速心肌细胞坏死，抑制心肌收缩[4]。本研究显示心功能Ⅱ级病人与对照组血清TNF-α水平差异无显著性，而心功能Ⅲ、Ⅳ级患者血清TNF-α水平明显升高。TNF-α的血清水平与心衰的临床分级呈正相关。提示TNF-α参与心衰的发生和发展，对CHF患者心室重构与晚期血液动力学的显著异常有明显的促进作用。TNF-α还是反映心衰严重程度及预后的重要指标。
, 百拇医药
TNF-α的生物活性是通过与之相适应的细胞膜之受体介导的。TNF-α受体(TNFR)分为两型，即是TNFRⅠ和TNFRⅡ。TNFRⅠ是TNF-α多种生物活性传递的主要介质，TNFRⅡ是对TNFRⅠ的介导起到一种补充作用。TNFR胞外部分经蛋白酶水解脱落下来的片段，以可溶性形式(sTNFRⅠ和sTNFRⅡ)在人体血、尿中测到[5]。sTNFR通过抑制TNF-α与靶细胞TNFR结合，而抑制TNF-α活性，又可以通过与TNF-α结合，阻止TNF-α由三聚体分解为单聚体，从而失去活性，并可延长TNF-α的半衰期[5]；sTNFR能阻断TNF-α激活单核细胞释放其他活性因子，调节TNF-α的多种生物活性。本研究发现心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级患者血清sTNFRⅠ水平均较对照组显著升高，而且随着心功能恶化，sTNFRⅠ血清水平逐渐增高。心衰时sTNFRⅠ以高水平存在，通过有效地中和TNF-α抑制其病理性活性升高。说明sTNFRⅠ升高是局部TNF-α活性增高的血清学标志。尽管本研究发现心功能Ⅱ级病人血清TNF-α水平无明显升高，但sTNFRⅠ升高提示TNF-α生物活性的增强，成为今后心衰进一步发展的一个危险因素。显示sTNFRⅠ血清水平较TNF-α更能精确地反映CHF的严重程度。
, 百拇医药
CHF时，TNF-α被激活，对心肌和心功能产生不利作用，是CHF发展中除神经、内分泌和激素之外又一重要因素。TNF-α与sTNFRⅠ的关系，本研究说明呈显著正相关关系，提示细胞因子与受体构成极复杂的网络，相互影响和促进，共同参与CHF的发生发展。
参考文献
1 Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, et al. Tumor necrosis factor-alpha and tumor necrosis factor receptors in the failing human heart. Circulation. 1996,93:704-11.
2 Kapadia S,Lee J, Torre-Amione G,et al.Tumor necrosis factor-alpha gene and protein expression in adult feline myocardium after endotoxin administration.J Clin Invest.1995,96:1042-1052.
, http://www.100md.com
3 Nakayama DK, Geller DA, Di Silvio M, et al. Tetrahydrobiopterin synthesis and inducible nitric oxide production in pulmonary artery smooth muscle. Am J Physiol, 1994,266:L455-L460.
4 Klefstrom J, Vastrik I, Saksela E, et al. c-Myc induces cellular susceptibility to the cytotoxic action of TNF-alpha. EMBO J, 1994,13:5442-5450.
5 De Groote D, Grau GE, Dehart I, et al. Stabilization of functional tumor necrosis factor-α by its soluble TNF receptors. Eur Cytokine Netw,1993,4:359-362.
(收稿：1999-01-20 修回：1999-04-07), 百拇医药