骨髓增生异常综合征研究的某些进展
作者：达万明
单位：100853 北京，解放军总医院血液科
关键词：
中华内科杂志000533 骨髓增生异常综合征(MDS)系多能造血干细胞的克隆性疾病，其主要特征是骨髓无效造血、外周血细胞减少、有明显向急性白血病(AL)转化倾向、对治疗反应较差，因此，一直是临床关注的焦点。现就某些进展介绍如下。
一、 MDS的分子生物学研究
1.细胞基因重排： 研究证实约50%的原发MDS和90%的治疗相关MDS患者有染色体异常。主要表现在染色体的部分或完全丢失(7q-,20q,11q-,-Y)及获得(+8)，而非染色体结构的重排，这与发生在白血病中的染色体平衡移位明显不同，因此，MDS患者常缺乏特异的基因异常或标记基因。研究基因变化还可区别原发或继发MDS，前者易发生典型的单个染色体异常，而后者常有多个异常。基因转位在治疗相关MDS较多，且常为不同染色体断点的非平衡性移位。
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2.分子异常： MDS分子异常多表现为某些基因的突变和甲基化，如Ras、NF1、p53、p15、p16及FMS基因等[1, 2]。
Ras基因家族编码的蛋白可通过周期与活性三磷酸鸟苷(GTP)和无活性GTP结合调节细胞的增殖与分化。Ras基因的12、13、61位的突变可导致Ras蛋白激活，这是MDS中最常见的异常。在MDS早期，Ras基因的突变率约10%～15%，晚期更常见，特别在慢性粒单细胞白血病(CMML)中最高。青少年MDS伴有成纤维细胞瘤患者发生恶性髓性疾病的危险性为正常人的200～500倍，这些患者常有NF1基因缺失、等位基因失活及其产物的减少。与Ras基因突变一样，NF1编码蛋白神经纤维蛋白(neurofibromine)的失活也可导致Ras活性，提示Ras失调在MDS发病机制中的重要性。约5%MDS患者 p53基因突变，主要发生在外显子5-8，且常伴有17 p-。临床上多见于难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、转变的RAEB(RAEB-T)和CMML亚型中。多数p53突变MDS患者同时合并其他复合性基因异常。p15和p16基因是细胞周期依赖激酶的抑制剂，由于染色体丢失、点突变和甲基化而使其失活在癌症发生中起一定作用。p15甲基化的发生在MDS中更多一些，且与疾病的进展密切相关，提示p15基因失活在MDS进展中是一个重要的步骤。FMS基因编码单核细胞集落刺激因子(M-CSF)受体的突变率在MDS中约10%，多发生在969和301密码子，前者不能使M-CSF受体激活，后者意义尚不明了，主要发生在CMML亚型。另外，MDS患者也可发生一些平衡转位的基因异常，如t(5;12)，临床表现为不典型CMML,常有嗜酸细胞增多。此外尚有t(3;21)、t(3;3)、inv(3)等。
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某些染色体的核型异常与临床特征密切关联，因此，构成一些特殊的综合征。如5q-，17p-。前者多发生在老年女性，通常表现为难治性贫血(RA)、大细胞性贫血、血小板增多、骨髓中有典型的单个核巨核细胞，称“5q-综合征”[3]。后者则主要为p53突变及典型的粒细胞生成障碍。其他还有单7、7q-、20q-等[4]。
二、 细胞凋亡在MDS发病中的作用
铁代谢研究证实，骨髓无效造血伴有髓性前驱细胞过早死亡是MDS的重要特征，Raza等[5]用原位末端标记技术首次证明其原因系骨髓中造血前驱细胞凋亡明显增加所致，后来的研究肯定了这一结果[2]。凋亡细胞的比例个体间差异较大，在细胞孵育和活检标本制备过程中可进一步激发凋亡发生。多数学者还证明RA和难治性贫血伴铁幼粒细胞增多(RARS)型患者的凋亡细胞增加更显著，RAEB和RAEB-T时下降，转变为AL时则更少，说明凋亡增加是MDS早期阶段的主要特征，在向白血病转化过程中逐渐下降直至消失。
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研究发现MDS中CD34+细胞中c-myc和bcl-2的比例增加，前者有促凋亡作用，而后者则抑制凋亡。Raza等[5]发现MDS细胞中IL1-β和Fas表达增加，T细胞生长因子β(TGFβ)和肿瘤坏死因子α(TNFα)高于正常，粒单细胞集落刺激因子(GM-CSF)则较低，这些可部分解释MDS患者细胞凋亡增加的机制。临床上造血生长因子单独或联合应用可纠正部分患者的粒细胞减少或贫血，也说明它们可减少这些患者造血前驱细胞的凋亡。
三、 功能性分类的探讨
MDS的FAB的形态学分类对临床认识和深入研究该病作出了巨大的贡献[6]，近年来揭示了MDS许多新的生物学特性，某些特性与临床密切相关。Mijovic等[7]提出了一个新的综合性分类方案如下。
1.原发性MDS：包括铁幼粒细胞性贫血，难治性血细胞减少症，5q-综合征，原发性大细胞增多症，伴髓系增生异常和17p-的MDS，RAEB，RAEB-T(少原始细胞性白血病)。
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2.伴有骨髓增生性特征的MDS：包括成人型CMML，儿童CMML，异常染色质聚集综合征。
3.突变剂诱导的(继发性)MDS：包括治疗诱导的MDS，如烷化剂继发的MDS，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂继发的MDS，化学(继发于职业或环境)诱导的MDS。
4.与遗传素质有关的MDS：包括继发于(1)脆性染色体综合征；(2)其他染色体结构异常的MDS。
5.家族性MDS：(1)家族性7-症；(2)家族性成人MDS。
可见，它不仅包括了目前所知的各类MDS，而且密切了分子学特性、发病机制与临床的关系，实际上它是一个功能性的分类，其实用性有待进一步探讨。
四、预后因素
国际MDS预后评估组，利用多变量不对称性预后分析系统对以往文献中报道的816例进行的回顾性分析认为[6]：向AL转化的危险因素有骨髓中原始细胞的比例、外周血三系细胞减少的个数和细胞的基因异常，其中细胞基因异常又分三组：低危组包括染色体正常、-Y、5q-、20q-；高危组包括复合异常(≥3种异常)和7号染色体异常；中危组则包括其他异常。此外患者年龄与存活期也密切相关。
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五、 治疗策略
目前一致认为，MDS的治疗应基于患者年龄、危险记分以及有无HLA相合供者等作个体安排。年龄较轻且有适当供体者，不论骨髓中有无原始细胞增多，都宜尽早行异体造血干细胞移植；无供体者可行化疗或强化治疗[2] ，对年龄太大或合并其他器官疾病者，可给予支持治疗或小剂量化疗诱导分化治疗。从细胞生物学特性讲，对RA或RARS亚型应当以抗凋亡治疗为主，其他类型则以化疗为主。
1.抗凋亡治疗：应用较多的抗凋亡剂有造血生长因子、诱导分化剂(维甲酸及其衍生物、维生素D3及其衍生物、干扰素、小剂量三尖杉酯碱及5-叠氮胞嘧啶等化疗药物)、氨磷汀和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)等[2]。某些以造血细胞存活功能为主的细胞因子在MDS治疗中发挥一定作用，如G-CSF、GM-CSF、IL3、IL6及红细胞生成素(Epo)等。临床证实应用前二者半数以上患者的白细胞可升高，IL3和IL6也可改善部分患者的血小板减少和贫血[8]，而Epo则使约25%患者的血红蛋白上升，然而仅对血清Epo较低者疗效好[9]。另一方面，集落刺激因子也可刺激白血病细胞增殖，从而加速向白血病转化，应当慎用。体外证实小剂量化疗可克服细胞分化障碍并诱导正常分化，因此，临床已应用多年，然而其治疗机制和疗效尚有争论。大组观察认为仅5-叠氮胞嘧啶治疗可较对照组减少输血次数和改善生存质量。但是，无论是5-叠氮胞嘧啶、阿糖胞苷或三尖杉酯碱，在诱导细胞分化的同时都有一定的杀伤作用，有时可致致命的骨髓抑制，应用时务必高度重视[10]。
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氨磷汀是正常造血细胞的保护剂，List等[11]用其治疗18例MDS，6/14例血小板中度升高，5/15例输血减少半数以上，但对骨髓原始细胞的增加没有作用，加之消化道反应大、价格高等，其应用价值有待进一步观察。新近有人用ATG治疗42例依赖输血的MDS患者，总有效率41%，在RA中可达61%，而RARS患者皆无效，值得进一步研究。
2.强化治疗： 早在80年代初就已证实用治疗急性非淋巴细胞白血病(ANLL)的化疗方案对MDS很有效，其完全缓解 (CR)率在15%～64%[2]。然而其平均完全缓解率较原发ANLL者低,可能与治疗相关病死率高或细胞耐药性增加有关。一般有利缓解的因素有:年龄较轻、原发MDS、无染色体异常以及未转化为白血病的患者。法国学者分析强化治疗达到CR和部分缓解(PR)患者4年以上的生存率在14%，其中半数可能已治愈。诊断时细胞具有低危组染色体改变以及早期接受治疗者有利长期存活。
3.造血干细胞移植：大量临床已证实异基因造血干细胞移植能明显延长MDS的无病存活，还可治愈某些选择性患者，实际长期无病存活率在31%～63%，尤其在年纪较轻、初治RA以及RARS稳定期进行者效果更好[2]。西雅图251例异基因BMT治疗MDS的经验证实[12]：中位随访3.7年，实际无病存活率(DFS)41%，累计复发率17%。3年累计非复发病死率42%。多变量分析证实移植时年龄轻、病程短系非复发病死率的低危因素，RAEB、RAEB-T、多细胞基因异常系复发的高危因素。去T细胞的异基因移植在低危组患者中的DFS率近80%，且无急慢性GVHD，但在高危组患者中的复发率甚高，一般不宜提倡。国际骨髓移植登记处449例资料分析发现[13]：4年移植相关病死率48%，DFS 率在RA/RARS、RAEB、RAEB-T和CMML中分别为49%、31%、25%、和28%。67例接受无关供者的疗效较差，4年移植相关病死率67%，DFS率在RA/RARS、RAEB、RAEB-T患者中分别为32%、14%和17%，欧洲协作组的结果与此相同。
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自体造血干细胞移植治疗MDS也在深入进行，初步结果显示患者<40岁、低危组者的疗效较好，但移植物中恶性克隆性细胞的污染及复发率较高仍然有待研究。选择性外周血CD34+细胞移植尝试的初步结果是比较令人鼓舞的。
总之，由于MDS克隆细胞生物学特性的异质性以及临床表现的复杂性，治疗方法必须个体化。原则上对早期或低危组患者宜抗凋亡治疗，对晚期或中高危组患者应以化疗为主。根据患者年龄、细胞对化疗的敏感性、有无合并症、其他脏器功能状况及全身情况，在环境保护、成分输血、有效抗生素及细胞因子等支持措施保证下，应给予患者最大耐受剂量的联合化疗或可延长患者的存活期，提高总疗效。最后必须强调，造血干细胞移植在治疗MDS中的作用越来越受到重视，尤其是随着移植及其相关技术的日臻成熟，对于选择性病例早期进行可望达到治愈。
参考文献
1，Mecucci C. Molecular features of primary MDS with cytogenetic changes. Leuk Res， 1998,22:293-302.
, 百拇医药
2，Fenaux P.Molecular biology and apoptosis in myelodysplastic syndromes. In: Educational program book. Amsterdam：ISH-EHA, 1998.81-84. 85-92.
3，Boutwood J，Lewis S, Wainscoat JS. The 5q- syndrome. Blood ,1994,84:3253-3260.
4，Kiuru-Kuhlefelt S, Kristo P,Ruutu T,et al. Evidence for two molecular steps in the pathogenesis of myeloid disorders associated with deletion of chromosome 7 long arm. Leukemia， 1997,11:2097-2104.
, 百拇医药
5，Raza A, Gezer S, Mundle S, et al. Apoptosis in bone marrow biopsy samples involving stromal and hematopoietic cells in 50 patients with myelodysplastic syndromes. Blood， 1995, 86:268-276.
6，Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood， 1997,89: 2079-2088.
7，Mijovic A, Mufti GJ. The myelodysplastic syndromes: towards a functional classification. Blood Rev， 1998, 12:73-83.
, 百拇医药
8，Ganser A, Hoelzer D. Clinical use of hematopoietic growth factors in the myelidysplastic syndromes. Semin Hematol， 1996,33:186-195.
9，Hellstrom-Lindberg E. Efficacy of erythropoietin in the myelodysplastic syndromes: a meta-analysis of 205 patients from 17 studies. Br J Haematol， 1995,89:67-71.
10，Seng JE, Peterson BA. Low dose chemotherapy for myelodysplastic syndromes. Leuk Res, 1998, 22:481-484.
, 百拇医药
11，List AF, Brasfield F, Heaton R, et al. Stimulation of hematopoiesis by amifostine in patients with myelodysplastic syndrome. Blood， 1997, 90:3364-3369.
12，Anderson JE, Thomas ED. The Seattle experience with bone marrow transplantation for myelodysplasia. Leuk Res ,1997,21s:51.
13，Demuynck H, Verhoef GE, Zachee P, et al. Treatment of patients with myelodysplastic syndromes with allogeneic bone marrow transplantation from genotypically HLA-identical siblings and alternative donors. Bone Marrow Transplant， 1996,17:745-751.
(收稿：1999-08-02), 百拇医药
单位：100853 北京，解放军总医院血液科
关键词：
中华内科杂志000533 骨髓增生异常综合征(MDS)系多能造血干细胞的克隆性疾病，其主要特征是骨髓无效造血、外周血细胞减少、有明显向急性白血病(AL)转化倾向、对治疗反应较差，因此，一直是临床关注的焦点。现就某些进展介绍如下。
一、 MDS的分子生物学研究
1.细胞基因重排： 研究证实约50%的原发MDS和90%的治疗相关MDS患者有染色体异常。主要表现在染色体的部分或完全丢失(7q-,20q,11q-,-Y)及获得(+8)，而非染色体结构的重排，这与发生在白血病中的染色体平衡移位明显不同，因此，MDS患者常缺乏特异的基因异常或标记基因。研究基因变化还可区别原发或继发MDS，前者易发生典型的单个染色体异常，而后者常有多个异常。基因转位在治疗相关MDS较多，且常为不同染色体断点的非平衡性移位。
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2.分子异常： MDS分子异常多表现为某些基因的突变和甲基化，如Ras、NF1、p53、p15、p16及FMS基因等[1, 2]。
Ras基因家族编码的蛋白可通过周期与活性三磷酸鸟苷(GTP)和无活性GTP结合调节细胞的增殖与分化。Ras基因的12、13、61位的突变可导致Ras蛋白激活，这是MDS中最常见的异常。在MDS早期，Ras基因的突变率约10%～15%，晚期更常见，特别在慢性粒单细胞白血病(CMML)中最高。青少年MDS伴有成纤维细胞瘤患者发生恶性髓性疾病的危险性为正常人的200～500倍，这些患者常有NF1基因缺失、等位基因失活及其产物的减少。与Ras基因突变一样，NF1编码蛋白神经纤维蛋白(neurofibromine)的失活也可导致Ras活性，提示Ras失调在MDS发病机制中的重要性。约5%MDS患者 p53基因突变，主要发生在外显子5-8，且常伴有17 p-。临床上多见于难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、转变的RAEB(RAEB-T)和CMML亚型中。多数p53突变MDS患者同时合并其他复合性基因异常。p15和p16基因是细胞周期依赖激酶的抑制剂，由于染色体丢失、点突变和甲基化而使其失活在癌症发生中起一定作用。p15甲基化的发生在MDS中更多一些，且与疾病的进展密切相关，提示p15基因失活在MDS进展中是一个重要的步骤。FMS基因编码单核细胞集落刺激因子(M-CSF)受体的突变率在MDS中约10%，多发生在969和301密码子，前者不能使M-CSF受体激活，后者意义尚不明了，主要发生在CMML亚型。另外，MDS患者也可发生一些平衡转位的基因异常，如t(5;12)，临床表现为不典型CMML,常有嗜酸细胞增多。此外尚有t(3;21)、t(3;3)、inv(3)等。
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某些染色体的核型异常与临床特征密切关联，因此，构成一些特殊的综合征。如5q-，17p-。前者多发生在老年女性，通常表现为难治性贫血(RA)、大细胞性贫血、血小板增多、骨髓中有典型的单个核巨核细胞，称“5q-综合征”[3]。后者则主要为p53突变及典型的粒细胞生成障碍。其他还有单7、7q-、20q-等[4]。
二、 细胞凋亡在MDS发病中的作用
铁代谢研究证实，骨髓无效造血伴有髓性前驱细胞过早死亡是MDS的重要特征，Raza等[5]用原位末端标记技术首次证明其原因系骨髓中造血前驱细胞凋亡明显增加所致，后来的研究肯定了这一结果[2]。凋亡细胞的比例个体间差异较大，在细胞孵育和活检标本制备过程中可进一步激发凋亡发生。多数学者还证明RA和难治性贫血伴铁幼粒细胞增多(RARS)型患者的凋亡细胞增加更显著，RAEB和RAEB-T时下降，转变为AL时则更少，说明凋亡增加是MDS早期阶段的主要特征，在向白血病转化过程中逐渐下降直至消失。
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研究发现MDS中CD34+细胞中c-myc和bcl-2的比例增加，前者有促凋亡作用，而后者则抑制凋亡。Raza等[5]发现MDS细胞中IL1-β和Fas表达增加，T细胞生长因子β(TGFβ)和肿瘤坏死因子α(TNFα)高于正常，粒单细胞集落刺激因子(GM-CSF)则较低，这些可部分解释MDS患者细胞凋亡增加的机制。临床上造血生长因子单独或联合应用可纠正部分患者的粒细胞减少或贫血，也说明它们可减少这些患者造血前驱细胞的凋亡。
三、 功能性分类的探讨
MDS的FAB的形态学分类对临床认识和深入研究该病作出了巨大的贡献[6]，近年来揭示了MDS许多新的生物学特性，某些特性与临床密切相关。Mijovic等[7]提出了一个新的综合性分类方案如下。
1.原发性MDS：包括铁幼粒细胞性贫血，难治性血细胞减少症，5q-综合征，原发性大细胞增多症，伴髓系增生异常和17p-的MDS，RAEB，RAEB-T(少原始细胞性白血病)。
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2.伴有骨髓增生性特征的MDS：包括成人型CMML，儿童CMML，异常染色质聚集综合征。
3.突变剂诱导的(继发性)MDS：包括治疗诱导的MDS，如烷化剂继发的MDS，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂继发的MDS，化学(继发于职业或环境)诱导的MDS。
4.与遗传素质有关的MDS：包括继发于(1)脆性染色体综合征；(2)其他染色体结构异常的MDS。
5.家族性MDS：(1)家族性7-症；(2)家族性成人MDS。
可见，它不仅包括了目前所知的各类MDS，而且密切了分子学特性、发病机制与临床的关系，实际上它是一个功能性的分类，其实用性有待进一步探讨。
四、预后因素
国际MDS预后评估组，利用多变量不对称性预后分析系统对以往文献中报道的816例进行的回顾性分析认为[6]：向AL转化的危险因素有骨髓中原始细胞的比例、外周血三系细胞减少的个数和细胞的基因异常，其中细胞基因异常又分三组：低危组包括染色体正常、-Y、5q-、20q-；高危组包括复合异常(≥3种异常)和7号染色体异常；中危组则包括其他异常。此外患者年龄与存活期也密切相关。
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五、 治疗策略
目前一致认为，MDS的治疗应基于患者年龄、危险记分以及有无HLA相合供者等作个体安排。年龄较轻且有适当供体者，不论骨髓中有无原始细胞增多，都宜尽早行异体造血干细胞移植；无供体者可行化疗或强化治疗[2] ，对年龄太大或合并其他器官疾病者，可给予支持治疗或小剂量化疗诱导分化治疗。从细胞生物学特性讲，对RA或RARS亚型应当以抗凋亡治疗为主，其他类型则以化疗为主。
1.抗凋亡治疗：应用较多的抗凋亡剂有造血生长因子、诱导分化剂(维甲酸及其衍生物、维生素D3及其衍生物、干扰素、小剂量三尖杉酯碱及5-叠氮胞嘧啶等化疗药物)、氨磷汀和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)等[2]。某些以造血细胞存活功能为主的细胞因子在MDS治疗中发挥一定作用，如G-CSF、GM-CSF、IL3、IL6及红细胞生成素(Epo)等。临床证实应用前二者半数以上患者的白细胞可升高，IL3和IL6也可改善部分患者的血小板减少和贫血[8]，而Epo则使约25%患者的血红蛋白上升，然而仅对血清Epo较低者疗效好[9]。另一方面，集落刺激因子也可刺激白血病细胞增殖，从而加速向白血病转化，应当慎用。体外证实小剂量化疗可克服细胞分化障碍并诱导正常分化，因此，临床已应用多年，然而其治疗机制和疗效尚有争论。大组观察认为仅5-叠氮胞嘧啶治疗可较对照组减少输血次数和改善生存质量。但是，无论是5-叠氮胞嘧啶、阿糖胞苷或三尖杉酯碱，在诱导细胞分化的同时都有一定的杀伤作用，有时可致致命的骨髓抑制，应用时务必高度重视[10]。
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氨磷汀是正常造血细胞的保护剂，List等[11]用其治疗18例MDS，6/14例血小板中度升高，5/15例输血减少半数以上，但对骨髓原始细胞的增加没有作用，加之消化道反应大、价格高等，其应用价值有待进一步观察。新近有人用ATG治疗42例依赖输血的MDS患者，总有效率41%，在RA中可达61%，而RARS患者皆无效，值得进一步研究。
2.强化治疗： 早在80年代初就已证实用治疗急性非淋巴细胞白血病(ANLL)的化疗方案对MDS很有效，其完全缓解 (CR)率在15%～64%[2]。然而其平均完全缓解率较原发ANLL者低,可能与治疗相关病死率高或细胞耐药性增加有关。一般有利缓解的因素有:年龄较轻、原发MDS、无染色体异常以及未转化为白血病的患者。法国学者分析强化治疗达到CR和部分缓解(PR)患者4年以上的生存率在14%，其中半数可能已治愈。诊断时细胞具有低危组染色体改变以及早期接受治疗者有利长期存活。
3.造血干细胞移植：大量临床已证实异基因造血干细胞移植能明显延长MDS的无病存活，还可治愈某些选择性患者，实际长期无病存活率在31%～63%，尤其在年纪较轻、初治RA以及RARS稳定期进行者效果更好[2]。西雅图251例异基因BMT治疗MDS的经验证实[12]：中位随访3.7年，实际无病存活率(DFS)41%，累计复发率17%。3年累计非复发病死率42%。多变量分析证实移植时年龄轻、病程短系非复发病死率的低危因素，RAEB、RAEB-T、多细胞基因异常系复发的高危因素。去T细胞的异基因移植在低危组患者中的DFS率近80%，且无急慢性GVHD，但在高危组患者中的复发率甚高，一般不宜提倡。国际骨髓移植登记处449例资料分析发现[13]：4年移植相关病死率48%，DFS 率在RA/RARS、RAEB、RAEB-T和CMML中分别为49%、31%、25%、和28%。67例接受无关供者的疗效较差，4年移植相关病死率67%，DFS率在RA/RARS、RAEB、RAEB-T患者中分别为32%、14%和17%，欧洲协作组的结果与此相同。
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自体造血干细胞移植治疗MDS也在深入进行，初步结果显示患者<40岁、低危组者的疗效较好，但移植物中恶性克隆性细胞的污染及复发率较高仍然有待研究。选择性外周血CD34+细胞移植尝试的初步结果是比较令人鼓舞的。
总之，由于MDS克隆细胞生物学特性的异质性以及临床表现的复杂性，治疗方法必须个体化。原则上对早期或低危组患者宜抗凋亡治疗，对晚期或中高危组患者应以化疗为主。根据患者年龄、细胞对化疗的敏感性、有无合并症、其他脏器功能状况及全身情况，在环境保护、成分输血、有效抗生素及细胞因子等支持措施保证下，应给予患者最大耐受剂量的联合化疗或可延长患者的存活期，提高总疗效。最后必须强调，造血干细胞移植在治疗MDS中的作用越来越受到重视，尤其是随着移植及其相关技术的日臻成熟，对于选择性病例早期进行可望达到治愈。
参考文献
1，Mecucci C. Molecular features of primary MDS with cytogenetic changes. Leuk Res， 1998,22:293-302.
, 百拇医药
2，Fenaux P.Molecular biology and apoptosis in myelodysplastic syndromes. In: Educational program book. Amsterdam：ISH-EHA, 1998.81-84. 85-92.
3，Boutwood J，Lewis S, Wainscoat JS. The 5q- syndrome. Blood ,1994,84:3253-3260.
4，Kiuru-Kuhlefelt S, Kristo P,Ruutu T,et al. Evidence for two molecular steps in the pathogenesis of myeloid disorders associated with deletion of chromosome 7 long arm. Leukemia， 1997,11:2097-2104.
, 百拇医药
5，Raza A, Gezer S, Mundle S, et al. Apoptosis in bone marrow biopsy samples involving stromal and hematopoietic cells in 50 patients with myelodysplastic syndromes. Blood， 1995, 86:268-276.
6，Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood， 1997,89: 2079-2088.
7，Mijovic A, Mufti GJ. The myelodysplastic syndromes: towards a functional classification. Blood Rev， 1998, 12:73-83.
, 百拇医药
8，Ganser A, Hoelzer D. Clinical use of hematopoietic growth factors in the myelidysplastic syndromes. Semin Hematol， 1996,33:186-195.
9，Hellstrom-Lindberg E. Efficacy of erythropoietin in the myelodysplastic syndromes: a meta-analysis of 205 patients from 17 studies. Br J Haematol， 1995,89:67-71.
10，Seng JE, Peterson BA. Low dose chemotherapy for myelodysplastic syndromes. Leuk Res, 1998, 22:481-484.
, 百拇医药
11，List AF, Brasfield F, Heaton R, et al. Stimulation of hematopoiesis by amifostine in patients with myelodysplastic syndrome. Blood， 1997, 90:3364-3369.
12，Anderson JE, Thomas ED. The Seattle experience with bone marrow transplantation for myelodysplasia. Leuk Res ,1997,21s:51.
13，Demuynck H, Verhoef GE, Zachee P, et al. Treatment of patients with myelodysplastic syndromes with allogeneic bone marrow transplantation from genotypically HLA-identical siblings and alternative donors. Bone Marrow Transplant， 1996,17:745-751.
(收稿：1999-08-02), 百拇医药