软骨保护剂
作者：刘湘源 管剑龙 施桂英
单位：解放军总医院风湿科 北京，100853
关键词：
中华内科杂志000734 软骨保护剂也可称为改变结构药物,是能部分或全部的阻断、稳定甚至逆转骨关节炎(OA)患者关节软骨损伤的药物[1]。这类药物一般见效较慢,停药后疗效仍持续一定时间,现已开始应用于OA的治疗。
一、透明质酸(HA)
自1974年应用于临床以来,本品已作为软骨保护剂广泛应用于OA的治疗。其治疗OA的可能机制如下[2]：(1)提高滑液HA的含量,恢复已破坏的软骨表面的生理屏障。(2)增强滑液的保护和润滑作用,减少关节运动产生摩擦引起的疼痛。(3)与已释放到滑液中的糖蛋白结合,阻止该物质参与炎症过程,并抑制白细胞趋化和血管形成,减少滑膜的通透性及关节内渗出。(4)增加滑膜细胞HA的合成,促进硫酸软骨素和糖蛋白的合成,同时以某种形式进入软骨基质与糖蛋白形成聚集体,有利于软骨的修复。(5)通过抗缓激肽和抗蛋白酶活性及遮蔽痛觉受体以降低痛觉敏感性,缓解关节疼痛。
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临床使用的HA制剂是从鸡冠提取纯化的。除少数制品可静脉应用外,多数制剂仅作关节内注射用。大量临床观察证实,HA关节腔内注射除对病程长、关节X线片呈晚期改变或关节腔有大量渗液疗效欠佳外,对其他较早的OA患者疗效较好。HA制剂以其无菌、无毒、无抗原性、不引起异物反应及不与血细胞和蛋白相互作用等特点,在临床上应用显示出良好的安全性。其副作用发生率低,严重副反应罕见。个别患者在治疗开始的一二天内可出现发热或关节局部发胀和疼痛,不需处理一二天可自然消退。
二、过氧化物歧化酶(SOD)
SOD是一种能催化超氧化物自由基阴离子转化为氧和过氧化氢,并在局部发挥抗炎作用的金属蛋白。关节内注射SOD可消除因巨噬细胞受刺激产生的炎症和组织损伤的过氧化物,并稳定吞噬细胞的胞浆膜,阻断软骨胶原、HA和蛋白聚糖降解,打破组织损伤和炎症的恶性循环,发挥局部止痛和保护软骨作用。
SOD在欧美已用于治疗OA和类风湿关节炎(RA)患者。其使用剂量范围较广,疗效可维持长达12～18周。Mazieres等采用随机平行对照,观察并对比了419例膝OA患者关节内注射orgotein和倍他米松的疗效和维持时间,结果发现,与倍他米松相比，orgotein除起效较慢(2～3周)外,从第4周至1年的疗效和维持时间二者相似[3]。orgotein副作用小,仅局限于局部,偶有皮肤瘙痒和皮疹。
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三、D-葡糖胺
D-葡糖胺是由硫酸角质素和HA组成的氨基己糖成分。外源性D-葡糖胺可参与葡糖胺聚糖(GAG)合成的代谢途径。体外实验和动物模型证实[4],D-葡糖胺能强烈刺激软骨细胞合成蛋白聚糖及HA,直接阻断包括软骨中多种蛋白酶的酶活性。此外,本品还能影响炎症过程,它能抑制巨噬细胞产生过氧化物残基,抑制对非特异性因子如醋酸的炎性反应,防止疾病进展,改善关节活动,缓解疼痛。
Reichelt等对155例膝OA患者进行为期6周的随机双盲平行对比实验,其中79例患者以葡糖胺400 mg肌注,每周2次,另76例对照组应用生理盐水肌注。结果显示，症状明显改善的患者在治疗组为51%，在对照组为30%，两者差异有极显著性(P=0.012),治疗第5～6周和实验完后第2周的Lequesne指数下降程度在治疗组明显高于对照组。
葡糖胺有硫酸盐、碘化氢及盐酸盐等类型,它们既可口服,也可肌注、静滴或关节腔内注射。葡糖胺发挥疗效的时间较慢,故在开始服药的2周内,应并用一种非甾体类抗炎药物。葡糖胺的副作用少,发生率约为2.5%,主要是胃肠道反应(腹泻等)。由于葡糖胺是葡萄糖衍生物,对于糖尿病或糖耐量异常者应考虑其潜在的副作用。碘化氢制剂应避免用于甲状腺疾病者。
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四、四环素族抗生素
多项研究已证实四环素族对OA有改善病情的作用,其中尤以多西环素(doxycycline)和二甲胺四环素(minocycline)的作用最强。它们在体外能抑制人OA患者关节软骨匀浆对外源性Ⅺ型胶原的消化,使Ⅺ型胶原裂解减少,软骨破坏减轻[5]，故认为有抑制基质金属蛋白酶(MMPs)的作用。其机制可能与以下因素有关：(1)与MMPs活性部位的锌相结合,阻断MMPs活性；(2)与MMPs非活性部位的锌或钙结合,使MMPs发生构相改变和酶解活性丧失；(3)阻断MMPs前酶的激活。(4)抑制磷脂酶A2；(5)清除超氧化物自由基；(6)干扰细胞因子产生,改变免疫反应和调节NO产生。
临床研究[6]发现,用多西环素100 mg,每日1～2次,口服,治疗5d能显著抑制OA患者软骨抽提物中明胶酶和胶原酶的活性。50 μmol/L多西环素可在mRNA 和蛋白质2个水平上下调滑膜细胞的MMP-8表达,并可完全抑制MMP-8对Ⅱ型胶原的降解。目前,对用小剂量四环素和多西环素治疗OA正在进行动物和临床观察,并已发现其能减轻动物OA模型细胞外基质降解。在不远的将来可能成为治疗人OA的有效和安全的药物。
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五、GAG
已证实,外源性GAG可减少软骨的损失,恢复软骨功能。其机制可能包括：(1)直接补给软骨基质成分；(2)对软骨功能有反馈作用；(3)抑制降解酶的作用。临床上常应用的GAG有多硫酸钠(钙)戊聚糖、葡糖胺聚糖-多肽复合物和多硫酸葡糖胺聚糖(PSGAG)。
1.多硫酸钠戊聚糖 (NaPPS)和多硫酸钙戊聚糖 (CaPPS)：多硫酸戊聚糖(PPS)的主要结构是半纤维素,是由1,4位相连的重复β-D-木聚吡喃糖组成。在体外,CaPPS与NaPPS的药理学作用相似。然而在体内,CaPPS与NaPPS有某些差别,如CaPPS的口服吸收率、生物利用度和抗凝血活性均比NaPPS高。PPS可口服、肌注或关节内注射。其作用机制[7]可能包括：(1)促进软骨细胞合成蛋白聚糖,并强力抑制参与软骨基质代谢的蛋白酶的合成,使在GAG转化中发挥重要作用的糖苷酶和肝素酶活性下降；(2)使滑膜细胞合成高分子量HA正常化,并抑制补体活化及白细胞和滑膜细胞的促炎性介质释放; (3)通过抗凝血和刺激纤溶活性,改善滑膜和软骨下骨的血液循环；(4)刺激肝和血管内皮释放脂酶和脂蛋白脂酶,降低血脂，防治软骨下血管系统梗塞，并使血浆中SOD含量升高；(5)增加血小板激活和纤溶酶原激活物抑制剂-Ⅰ的释放域值。
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已证明PPS能减少鼠、兔和犬OA模型软骨中蛋白聚糖的丧失。Edelman等对54例OA患者肌注NaPPS 3 mg/kg,每周1次,共4周,连续观察半年，发现患者休息时的关节疼痛、晨僵及步行时间等临床症状均明显改善,持续缓解2个月,最长达5个月,且无副作用。PPS通过延长抗凝血酶Ⅲ的作用，使凝血时间延长,故有出血倾向者慎用。另外,PPS还可通过与血小板受体相互作用,引起血小板下降。
2.葡糖胺聚糖-多肽复合物(GPC)：GPC是由牛软骨和骨髓提取的、由GAG和肽类组成的高分子水样提取物。本品可肌注或关节内注射。体外研究显示,GPC可刺激软骨细胞合成蛋白聚糖和胶原,并抑制多形核白细胞弹性酶、胶原酶和木瓜蛋白酶等的活性,阻断内源性蛋白酶类对牛胸软骨中蛋白聚糖的自溶,并增加TIMP的产生。对多种动物如兔、犬和鼠的OA模型研究均显示,GPC能减轻软骨的损害,病变程度的下降正好与软骨中的中性蛋白酶水平下降及TIMP增高相平行。
一项对62例OA患者(30例髋OA和32例膝OA)的随机、单盲和安慰剂对照研究显示[3],当应用Rumalon 关节腔内注射,每次2ml,共8周,每周注射3次,再休息8周后按以上方法进行第2个疗程,如此交替进行,总共治疗2年后,发现关节在夜间痛和白天痛、关节活动度和步行能力均明显优于对照组,膝关节肿胀也明显改善。
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本品经临床验证,耐受性良好,副作用少见。但因从牛软骨提取,应注意过敏反应。
3.PSGAG： PSGAG是从牛肺和气管组织中提取的高度硫酸化GAG,主要成分是硫酸软骨素，其基团上带有大量负电荷,故可与结缔组织结合。本品可行关节内注射或肌注,均可在关节软骨和半月板中浓集。在体外，PSGAG可抑制过敏毒素C3a和C5a活性,并可抑制中性MMPs或细胞内溶酶体酶对关节软骨的降解作用。动物实验发现，PSGAG可使内侧半月板部分切除的兔OA模型中已活化的中性金属蛋白酶浓度下降,并可抑制犬外伤OA模型的胶原酶活性,阻止软骨蛋白聚糖降解和微小病变形成。
Caron等报道,PSGAG可使体外培养的正常的和马OA模型的软骨蛋白聚糖合成下降。Yovich等和Trotter等对部分或全部关节软骨缺损的马进行关节内注射PSGAG,组化研究发现本品并未影响软骨的修复过程。Todhunter等[8]使马的腕关节外伤并进行手术后,立即注射PSGAG,发现修补的骨软骨组织多为纤维软骨,而透明软骨较少,提示这种修复多为无效修复。此外,PSGAG有肝素样活性,它能增加出血的危险性。用PSGAG治疗人OA,还有血小板减少和突然死亡的个案报道。故PSGAG至今尚未在临床上广泛应用。
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六、其他
1.S-腺苷基蛋氨酸(SAME)：本品是由蛋氨酸和腺苷硫酸盐合成的,在许多生物反应,包括蛋白聚糖的硫化中起重要的辅助作用。在软骨培养中SAME能增加蛋白聚糖的合成和软骨细胞分化。临床试验发现,SAME口服可缓解髋关节和膝关节OA症状,并优于安慰剂和非甾类抗炎药,但尚未在人类发现本品抑制软骨破坏的证据。本品副作用小于非甾体类抗炎药。
2.骨重吸收剂：双膦酸盐类是80年代开始用于临床的新型骨吸收抑制剂,包括羟乙膦酸盐,氯屈膦酸盐,帕米膦酸盐,阿仑膦酸盐,替鲁膦酸盐及利塞膦酸盐等品种。它们一方面通过包被在羟基磷灰石表面,防止矿物质外流,另一方面使破骨细胞溶解矿物质的功能受到抑制,并诱导成骨细胞产生抑制破骨细胞聚集的因子,降低骨的转换,使骨量增加。此外,还可抑制胶原酶和前列腺素E2,减少骨赘形成。关节内注射可使软骨层增厚,改善糖蛋白的聚集状态。
3.人工合成的MMPs抑制物：近年来,Steinmeyer等采用人工合成的MMPs抑制物U-24522,可直接抑制牛关节软骨MMPs-蛋白聚糖酶的活性,并拮抗白细胞介素-1刺激关节软骨外蛋白聚糖的丢失,但不能改善关节软骨的形态、发育和蛋白聚糖合成。第二代 MMPs抑制物marimastat和batimasta在国外正在进行Ⅰ期和Ⅱ期临床观察,同类药物bryostatin-1通过阻断蛋白激酶C的活化而抑制MMP-1、-3、-9、-10和-11的合成,以减轻关节软骨破坏。重组TIMP-4(rTIMP4p)已成功地表达于杆状病毒感染的昆虫细胞中,并已制成纯品,它对MMP-1、-2、-3、-7和 -9 等5种MMPs的活性均有抑制作用，将来可能成为治疗OA很有前途的生物制剂。
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4.促进软骨修复的细胞因子：动物试验表明,关节内注射IL-1/TNFα单克隆抗体受体拮抗剂或IGF-1、TGFβ能延缓或阻断OA软骨的降解,促进软骨的修复。但难解决的问题是它们是否能在关节内持久存在或表达,能否长期缓解病情？目前寄希望于采用基因治疗,在关节局部导入细胞因子或其抑制剂的基因,使它们能缓慢释放。
总之,目前的关节软骨保护剂品种繁多,各有优缺点。在国内仅有少数制剂,如HA、葡糖胺和四环素类已应用于临床。它们的长期疗效及副作用有待于进一步的观察。
参考文献
1，McNamara PS,Johnston SA,Todhunter RJ.Slow-acting,disease-modifying osteoarthritis agents.Vet Clin North Am Small Anim Pract,1997,27:863-881.
, http://www.100md.com
2，Marshall KW.Viscosupplementation for osteoarthritis: current status,unresolved issues,and future directions.J Rheumatol,1998,25:2056-2058.
3，Gramajo RJ,Cutroneo EJ,Fernandez DE,et al.A single-blind,placebo-controlled study of glycosaminoglycan-peptide complex (′Rumalon′) in patients with osteoarthritis of the hip or knee.Curr Med Res Opin,1989,11:366-373.
4，Barclay TS,Tsourounis C,McCart GM.Glucosamine.Ann Pharmacother,1998,32:574-579.
, http://www.100md.com
5，Yu LP Jr,Smith GN Jr,Hasty KA,et al.Doxycycline inhibits type Ⅺ collagenolytic activity of extracts from human osteoarthritic cartilage and of gelatinase.J Rheumatol,1991,18:1450-1452.
6，Smith GN Jr,Yu LP Jr,Brandt KD,et al.Oral administration of doxycycline reduces collagenase and gelatinase activities in extracts of human osteoarthritic cartilage.J Rheumatol,1998,25:532-535.
7，Ghosh P.The pathobiology of osteoarthritis and the rationale for the use of pentosan polysulfate for its treatment.Semin Arthritis Rheum,1999,28:211-267.
8，Todhunter RJ,Lust G.Polysulfated glycosaminoglycan in the treatment of osteoarthritis.J Am Vet Med Assoc,1994,204:1245-1251.
收稿日期：1999-09-03, 百拇医药
单位：解放军总医院风湿科 北京，100853
关键词：
中华内科杂志000734 软骨保护剂也可称为改变结构药物,是能部分或全部的阻断、稳定甚至逆转骨关节炎(OA)患者关节软骨损伤的药物[1]。这类药物一般见效较慢,停药后疗效仍持续一定时间,现已开始应用于OA的治疗。
一、透明质酸(HA)
自1974年应用于临床以来,本品已作为软骨保护剂广泛应用于OA的治疗。其治疗OA的可能机制如下[2]：(1)提高滑液HA的含量,恢复已破坏的软骨表面的生理屏障。(2)增强滑液的保护和润滑作用,减少关节运动产生摩擦引起的疼痛。(3)与已释放到滑液中的糖蛋白结合,阻止该物质参与炎症过程,并抑制白细胞趋化和血管形成,减少滑膜的通透性及关节内渗出。(4)增加滑膜细胞HA的合成,促进硫酸软骨素和糖蛋白的合成,同时以某种形式进入软骨基质与糖蛋白形成聚集体,有利于软骨的修复。(5)通过抗缓激肽和抗蛋白酶活性及遮蔽痛觉受体以降低痛觉敏感性,缓解关节疼痛。
, http://www.100md.com
临床使用的HA制剂是从鸡冠提取纯化的。除少数制品可静脉应用外,多数制剂仅作关节内注射用。大量临床观察证实,HA关节腔内注射除对病程长、关节X线片呈晚期改变或关节腔有大量渗液疗效欠佳外,对其他较早的OA患者疗效较好。HA制剂以其无菌、无毒、无抗原性、不引起异物反应及不与血细胞和蛋白相互作用等特点,在临床上应用显示出良好的安全性。其副作用发生率低,严重副反应罕见。个别患者在治疗开始的一二天内可出现发热或关节局部发胀和疼痛,不需处理一二天可自然消退。
二、过氧化物歧化酶(SOD)
SOD是一种能催化超氧化物自由基阴离子转化为氧和过氧化氢,并在局部发挥抗炎作用的金属蛋白。关节内注射SOD可消除因巨噬细胞受刺激产生的炎症和组织损伤的过氧化物,并稳定吞噬细胞的胞浆膜,阻断软骨胶原、HA和蛋白聚糖降解,打破组织损伤和炎症的恶性循环,发挥局部止痛和保护软骨作用。
SOD在欧美已用于治疗OA和类风湿关节炎(RA)患者。其使用剂量范围较广,疗效可维持长达12～18周。Mazieres等采用随机平行对照,观察并对比了419例膝OA患者关节内注射orgotein和倍他米松的疗效和维持时间,结果发现,与倍他米松相比，orgotein除起效较慢(2～3周)外,从第4周至1年的疗效和维持时间二者相似[3]。orgotein副作用小,仅局限于局部,偶有皮肤瘙痒和皮疹。
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三、D-葡糖胺
D-葡糖胺是由硫酸角质素和HA组成的氨基己糖成分。外源性D-葡糖胺可参与葡糖胺聚糖(GAG)合成的代谢途径。体外实验和动物模型证实[4],D-葡糖胺能强烈刺激软骨细胞合成蛋白聚糖及HA,直接阻断包括软骨中多种蛋白酶的酶活性。此外,本品还能影响炎症过程,它能抑制巨噬细胞产生过氧化物残基,抑制对非特异性因子如醋酸的炎性反应,防止疾病进展,改善关节活动,缓解疼痛。
Reichelt等对155例膝OA患者进行为期6周的随机双盲平行对比实验,其中79例患者以葡糖胺400 mg肌注,每周2次,另76例对照组应用生理盐水肌注。结果显示，症状明显改善的患者在治疗组为51%，在对照组为30%，两者差异有极显著性(P=0.012),治疗第5～6周和实验完后第2周的Lequesne指数下降程度在治疗组明显高于对照组。
葡糖胺有硫酸盐、碘化氢及盐酸盐等类型,它们既可口服,也可肌注、静滴或关节腔内注射。葡糖胺发挥疗效的时间较慢,故在开始服药的2周内,应并用一种非甾体类抗炎药物。葡糖胺的副作用少,发生率约为2.5%,主要是胃肠道反应(腹泻等)。由于葡糖胺是葡萄糖衍生物,对于糖尿病或糖耐量异常者应考虑其潜在的副作用。碘化氢制剂应避免用于甲状腺疾病者。
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四、四环素族抗生素
多项研究已证实四环素族对OA有改善病情的作用,其中尤以多西环素(doxycycline)和二甲胺四环素(minocycline)的作用最强。它们在体外能抑制人OA患者关节软骨匀浆对外源性Ⅺ型胶原的消化,使Ⅺ型胶原裂解减少,软骨破坏减轻[5]，故认为有抑制基质金属蛋白酶(MMPs)的作用。其机制可能与以下因素有关：(1)与MMPs活性部位的锌相结合,阻断MMPs活性；(2)与MMPs非活性部位的锌或钙结合,使MMPs发生构相改变和酶解活性丧失；(3)阻断MMPs前酶的激活。(4)抑制磷脂酶A2；(5)清除超氧化物自由基；(6)干扰细胞因子产生,改变免疫反应和调节NO产生。
临床研究[6]发现,用多西环素100 mg,每日1～2次,口服,治疗5d能显著抑制OA患者软骨抽提物中明胶酶和胶原酶的活性。50 μmol/L多西环素可在mRNA 和蛋白质2个水平上下调滑膜细胞的MMP-8表达,并可完全抑制MMP-8对Ⅱ型胶原的降解。目前,对用小剂量四环素和多西环素治疗OA正在进行动物和临床观察,并已发现其能减轻动物OA模型细胞外基质降解。在不远的将来可能成为治疗人OA的有效和安全的药物。
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五、GAG
已证实,外源性GAG可减少软骨的损失,恢复软骨功能。其机制可能包括：(1)直接补给软骨基质成分；(2)对软骨功能有反馈作用；(3)抑制降解酶的作用。临床上常应用的GAG有多硫酸钠(钙)戊聚糖、葡糖胺聚糖-多肽复合物和多硫酸葡糖胺聚糖(PSGAG)。
1.多硫酸钠戊聚糖 (NaPPS)和多硫酸钙戊聚糖 (CaPPS)：多硫酸戊聚糖(PPS)的主要结构是半纤维素,是由1,4位相连的重复β-D-木聚吡喃糖组成。在体外,CaPPS与NaPPS的药理学作用相似。然而在体内,CaPPS与NaPPS有某些差别,如CaPPS的口服吸收率、生物利用度和抗凝血活性均比NaPPS高。PPS可口服、肌注或关节内注射。其作用机制[7]可能包括：(1)促进软骨细胞合成蛋白聚糖,并强力抑制参与软骨基质代谢的蛋白酶的合成,使在GAG转化中发挥重要作用的糖苷酶和肝素酶活性下降；(2)使滑膜细胞合成高分子量HA正常化,并抑制补体活化及白细胞和滑膜细胞的促炎性介质释放; (3)通过抗凝血和刺激纤溶活性,改善滑膜和软骨下骨的血液循环；(4)刺激肝和血管内皮释放脂酶和脂蛋白脂酶,降低血脂，防治软骨下血管系统梗塞，并使血浆中SOD含量升高；(5)增加血小板激活和纤溶酶原激活物抑制剂-Ⅰ的释放域值。
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已证明PPS能减少鼠、兔和犬OA模型软骨中蛋白聚糖的丧失。Edelman等对54例OA患者肌注NaPPS 3 mg/kg,每周1次,共4周,连续观察半年，发现患者休息时的关节疼痛、晨僵及步行时间等临床症状均明显改善,持续缓解2个月,最长达5个月,且无副作用。PPS通过延长抗凝血酶Ⅲ的作用，使凝血时间延长,故有出血倾向者慎用。另外,PPS还可通过与血小板受体相互作用,引起血小板下降。
2.葡糖胺聚糖-多肽复合物(GPC)：GPC是由牛软骨和骨髓提取的、由GAG和肽类组成的高分子水样提取物。本品可肌注或关节内注射。体外研究显示,GPC可刺激软骨细胞合成蛋白聚糖和胶原,并抑制多形核白细胞弹性酶、胶原酶和木瓜蛋白酶等的活性,阻断内源性蛋白酶类对牛胸软骨中蛋白聚糖的自溶,并增加TIMP的产生。对多种动物如兔、犬和鼠的OA模型研究均显示,GPC能减轻软骨的损害,病变程度的下降正好与软骨中的中性蛋白酶水平下降及TIMP增高相平行。
一项对62例OA患者(30例髋OA和32例膝OA)的随机、单盲和安慰剂对照研究显示[3],当应用Rumalon 关节腔内注射,每次2ml,共8周,每周注射3次,再休息8周后按以上方法进行第2个疗程,如此交替进行,总共治疗2年后,发现关节在夜间痛和白天痛、关节活动度和步行能力均明显优于对照组,膝关节肿胀也明显改善。
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本品经临床验证,耐受性良好,副作用少见。但因从牛软骨提取,应注意过敏反应。
3.PSGAG： PSGAG是从牛肺和气管组织中提取的高度硫酸化GAG,主要成分是硫酸软骨素，其基团上带有大量负电荷,故可与结缔组织结合。本品可行关节内注射或肌注,均可在关节软骨和半月板中浓集。在体外，PSGAG可抑制过敏毒素C3a和C5a活性,并可抑制中性MMPs或细胞内溶酶体酶对关节软骨的降解作用。动物实验发现，PSGAG可使内侧半月板部分切除的兔OA模型中已活化的中性金属蛋白酶浓度下降,并可抑制犬外伤OA模型的胶原酶活性,阻止软骨蛋白聚糖降解和微小病变形成。
Caron等报道,PSGAG可使体外培养的正常的和马OA模型的软骨蛋白聚糖合成下降。Yovich等和Trotter等对部分或全部关节软骨缺损的马进行关节内注射PSGAG,组化研究发现本品并未影响软骨的修复过程。Todhunter等[8]使马的腕关节外伤并进行手术后,立即注射PSGAG,发现修补的骨软骨组织多为纤维软骨,而透明软骨较少,提示这种修复多为无效修复。此外,PSGAG有肝素样活性,它能增加出血的危险性。用PSGAG治疗人OA,还有血小板减少和突然死亡的个案报道。故PSGAG至今尚未在临床上广泛应用。
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六、其他
1.S-腺苷基蛋氨酸(SAME)：本品是由蛋氨酸和腺苷硫酸盐合成的,在许多生物反应,包括蛋白聚糖的硫化中起重要的辅助作用。在软骨培养中SAME能增加蛋白聚糖的合成和软骨细胞分化。临床试验发现,SAME口服可缓解髋关节和膝关节OA症状,并优于安慰剂和非甾类抗炎药,但尚未在人类发现本品抑制软骨破坏的证据。本品副作用小于非甾体类抗炎药。
2.骨重吸收剂：双膦酸盐类是80年代开始用于临床的新型骨吸收抑制剂,包括羟乙膦酸盐,氯屈膦酸盐,帕米膦酸盐,阿仑膦酸盐,替鲁膦酸盐及利塞膦酸盐等品种。它们一方面通过包被在羟基磷灰石表面,防止矿物质外流,另一方面使破骨细胞溶解矿物质的功能受到抑制,并诱导成骨细胞产生抑制破骨细胞聚集的因子,降低骨的转换,使骨量增加。此外,还可抑制胶原酶和前列腺素E2,减少骨赘形成。关节内注射可使软骨层增厚,改善糖蛋白的聚集状态。
3.人工合成的MMPs抑制物：近年来,Steinmeyer等采用人工合成的MMPs抑制物U-24522,可直接抑制牛关节软骨MMPs-蛋白聚糖酶的活性,并拮抗白细胞介素-1刺激关节软骨外蛋白聚糖的丢失,但不能改善关节软骨的形态、发育和蛋白聚糖合成。第二代 MMPs抑制物marimastat和batimasta在国外正在进行Ⅰ期和Ⅱ期临床观察,同类药物bryostatin-1通过阻断蛋白激酶C的活化而抑制MMP-1、-3、-9、-10和-11的合成,以减轻关节软骨破坏。重组TIMP-4(rTIMP4p)已成功地表达于杆状病毒感染的昆虫细胞中,并已制成纯品,它对MMP-1、-2、-3、-7和 -9 等5种MMPs的活性均有抑制作用，将来可能成为治疗OA很有前途的生物制剂。
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4.促进软骨修复的细胞因子：动物试验表明,关节内注射IL-1/TNFα单克隆抗体受体拮抗剂或IGF-1、TGFβ能延缓或阻断OA软骨的降解,促进软骨的修复。但难解决的问题是它们是否能在关节内持久存在或表达,能否长期缓解病情？目前寄希望于采用基因治疗,在关节局部导入细胞因子或其抑制剂的基因,使它们能缓慢释放。
总之,目前的关节软骨保护剂品种繁多,各有优缺点。在国内仅有少数制剂,如HA、葡糖胺和四环素类已应用于临床。它们的长期疗效及副作用有待于进一步的观察。
参考文献
1，McNamara PS,Johnston SA,Todhunter RJ.Slow-acting,disease-modifying osteoarthritis agents.Vet Clin North Am Small Anim Pract,1997,27:863-881.
, http://www.100md.com
2，Marshall KW.Viscosupplementation for osteoarthritis: current status,unresolved issues,and future directions.J Rheumatol,1998,25:2056-2058.
3，Gramajo RJ,Cutroneo EJ,Fernandez DE,et al.A single-blind,placebo-controlled study of glycosaminoglycan-peptide complex (′Rumalon′) in patients with osteoarthritis of the hip or knee.Curr Med Res Opin,1989,11:366-373.
4，Barclay TS,Tsourounis C,McCart GM.Glucosamine.Ann Pharmacother,1998,32:574-579.
, http://www.100md.com
5，Yu LP Jr,Smith GN Jr,Hasty KA,et al.Doxycycline inhibits type Ⅺ collagenolytic activity of extracts from human osteoarthritic cartilage and of gelatinase.J Rheumatol,1991,18:1450-1452.
6，Smith GN Jr,Yu LP Jr,Brandt KD,et al.Oral administration of doxycycline reduces collagenase and gelatinase activities in extracts of human osteoarthritic cartilage.J Rheumatol,1998,25:532-535.
7，Ghosh P.The pathobiology of osteoarthritis and the rationale for the use of pentosan polysulfate for its treatment.Semin Arthritis Rheum,1999,28:211-267.
8，Todhunter RJ,Lust G.Polysulfated glycosaminoglycan in the treatment of osteoarthritis.J Am Vet Med Assoc,1994,204:1245-1251.
收稿日期：1999-09-03, 百拇医药