全反式维甲酸并小剂量高三尖杉酯碱治疗急性早幼粒细胞白血病
作者：刘清池 郑博荣 张凤肖 郭丽华 葛雪如
单位：刘清池 郑博荣 郭丽华(中国中医血液专病医疗中心、河北省廊坊市血液病研究所 065000)；张凤肖 葛雪如(河北省人民医院血液科)
关键词：
中华内科杂志000717 我们用全反式维甲酸(ATRA) 并小剂量高三尖杉酯碱(LDH)方案(简称ATRA-LDH)与单纯ATRA对比治疗61例急性早幼粒细胞白血病(APL)，并经过缓解后4.5～11年长期随访观察，结果报告如下。
一、资料与方法
1.病例选择：自1988年3月至1994年7月，在廊坊市血研所和河北省人民医院血液科住院病人共61例，均为初治病人，其中男29例，女32例，年龄9～62岁，平均年龄30岁。APL诊断、分型标准符合全国统一标准。M3a 39例，M3b 22例。其中乙双吗林或乙亚胺相关APL 8例。
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2.实验检查项目与观察指标：(1)实验检查：①治疗前、中、后病人的骨髓检查，每周1～2次外周血WBC及分类、RBC、Hb、血小板检查。②骨髓细胞组织化学染色包括过氧化酶染色、非特异性脂酶染色(氟化钠抑制)。③DIC检查。(2)疗效标准按全国统一标准，统计病人达缓解所需时间、缓解期、生存期(自确诊到死亡的时间,以月计算,一直存活者计算至1998年12月)，统计输注全血、冻血浆及血小板量，统计每疗程资金消费情况。(3)观察病人治疗反应、治疗顺从性，调查病人未按计划治疗的原因。
3.治疗方案：依病人入院顺序按单纯随机方法分为两组，两组病人性别、年龄及入院时WBC、Hb、血小板数无统计学差异。(1)ATRA-LDH组：对初治APL患者WBC<4×109/L者先用ATRA 40～60 mg/d，分2～3次口服，WBC升至(5～10)×109/L，加用高三尖杉酯碱0.5～1 mg/d静脉滴注，WBC<4×109/L时停用高三尖杉酯碱，就诊时WBC>10×109/L，ATRA与高三尖杉酯碱同时应用，用法同上；(2)单纯ATRA组：ATRA 40～60 mg/d，分2～3次口服。所有病人ATRA一直用至骨髓缓解。有关支持治疗，出血严重者酌量输注冻血浆、浓缩血小板，Hb<80 g/L，输注浓缩红细胞或全血。
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缓解后治疗按患者的选择，分为(1)ATRA与化疗交替应用组和(2)单纯化疗两组。(1)组化疗方案为DA：柔红霉素 40～60 mg/d，第1、2、3天静脉注射，Ara-C 150～200 mg/d,第1～7天静脉输注；HA方案：高三尖杉酯碱2～4 mg/d,第1～7天,Ara-C 150～200 mg/d,第1～7天静脉输注；大剂量Ara-C方案：Ara-C 2～3 g/次,12 h一次静脉输注,共6次；EA方案：足叶乙甙100 mg/d,第1～7天静脉输注，Ara-C 150～200 mg/d,第1～7天静脉输注；疗程间隔，第1年4～6周，第2年7～11周，第3年12～18周，第4、5年5～6个月。化疗间歇期院外口服维甲酸40 mg/d，10～20 d。(2)组单纯化疗方案与(1)组相同，疗程间隔，第1年3～4周，第2年6～8周，第3年12周，第4年4～5个月，第5年6个月。
4.统计学处理：计量资料数据以均数±标准差(
±s)表示,采用t检验，计数资料采用χ2检验。
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二、结果
临床治疗与长期随访观察61例，观察期4.5～11年。本组病人治疗完全缓解55例，部分缓解2例，早期死亡4例，完全缓解率90.2%。缓解期3～242个月，平均31个月,生存期4～242个月，平均40个月,生存5年以上17例，总长期生存率29.1%。其中按计划坚持治疗者仅30例，17例长期生存者中有16例为按计划坚持治疗者，其长期生存率为53.3%。27例未能坚持按计划治疗，这些病例1年内复发10例、2年内复发13例、3年内复发3例、5年后复发1例。ATRA-LDH方案治疗35例，单纯ATRA治疗26例，结果表明：ATRA-LDH方案诱导缓解率为91.4%(32/35)，单纯ATRA治疗组为88.5%(23/26)，两组比较无明显差别，达缓解所需时间ATRA-LDH组略短，无统计学差异(37.3±12.4)比(41.3±10.5) d。但是,ATRA-LDH组病人治疗相关副作用(发热、干燥、头痛、肌痛等)发生率低,白细胞增长高峰低于ATRA治疗组,差别非常显著(33.0±19.4)比(48.7±12.5)(单位:10×109/L)。ATRA-LDH组病人输血量(1 200±312.7)ml显著少于单纯ATRA治疗组(1 600±343.2)ml,ATRA-LDH组达到缓解的费用明显少于单纯ATRA治疗组(3.67±1.1)比(4.81±2.3)(单位:千元)。
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缓解后化疗与ATRA交替应用组41例，缓解期3～242个月，平均37个月，缓解36～60个月5例，60个月以上13例，最长已持续缓解242个月(11年)，现仍存活。5年以上长期生存率31.7%。单用化疗组16例，缓解期12～84个月，平均25个月，缓解36～60个月3例，5年以上4例，长期生存率25.0%。 缓解后化疗和ATRA交替应用组与单用化疗组比较，前者的平均缓解期明显长于后者 (41.7±47.8)比(29.5±36.4)个月，两组的长期生存率无明显差别，在缓解后方案实施中，多数病人(72%)选择前一方案，选择了后一方案的病人(16例)，有12例(75%)病人未能按时化疗，而是拖延治疗，以致复发。
讨论 APL在用ATRA治疗以前，是早期病死率高、缓解率低的一种急性白血病，我国学者首创使用ATRA治疗，缓解治愈率显著提高[1]，随着广泛应用，ATRA的许多副作用如皮肤及口腔干燥(82%)，血栓(19%)，肝损害(16%)，维甲酸综合征(11%)，发热，头痛，骨痛，肌痛，关节炎，消化道反应等[1，2]也越来越引起人们的重视，而这些副作用多与ATRA引起的白细胞异常增高，介导某些细胞因子分泌增多有关。如何在保持ATRA疗效的前提下，尽量减少副作用的发生，成为治疗APL研究的热门课题。最近，国外学者采用ATRA与联合化疗一起治疗，收到一定效果[3]。本研究用ATRA-LDH方案治疗APL，既保持了APL的高缓解率，又能使白细胞高峰减低，减少ATRA的副作用，缓解后采用联合化疗、ATRA交替治疗，与单用联合化疗比较：(1)病人顺从性好，多能坚持治疗。(2)缓解期长。(3)住院次数减少，治疗费用降低。(4)病人痛苦减少，心理负担减轻，生命质量提高。
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参考文献
1，孙关林,黄萌珥,陈淑蓉,等.急性早幼粒细胞白血病的诱导分化疗法.中华血液学杂志,1989,10:119-121.
2，de-Medeiros BC，Strapasson E，Pasquini R，et al.Effect of all-trans retinoic acid on newly diagnosed acute promyelocytic leukemia patiens:results of a Brazilian center.Braz J Med Biol Res，1998,31:1537-1543.
3，Advani SH,Nair R,Bapna A,et al.Acute promyelocytic leukemia:all-trans retinoic acid (ATRA) along with chemotherapy is superior to ATRA alone.Am J Hematol,1999,60:87-93.
收稿日期：1999-08-20, http://www.100md.com
单位：刘清池 郑博荣 郭丽华(中国中医血液专病医疗中心、河北省廊坊市血液病研究所 065000)；张凤肖 葛雪如(河北省人民医院血液科)
关键词：
中华内科杂志000717 我们用全反式维甲酸(ATRA) 并小剂量高三尖杉酯碱(LDH)方案(简称ATRA-LDH)与单纯ATRA对比治疗61例急性早幼粒细胞白血病(APL)，并经过缓解后4.5～11年长期随访观察，结果报告如下。
一、资料与方法
1.病例选择：自1988年3月至1994年7月，在廊坊市血研所和河北省人民医院血液科住院病人共61例，均为初治病人，其中男29例，女32例，年龄9～62岁，平均年龄30岁。APL诊断、分型标准符合全国统一标准。M3a 39例，M3b 22例。其中乙双吗林或乙亚胺相关APL 8例。
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2.实验检查项目与观察指标：(1)实验检查：①治疗前、中、后病人的骨髓检查，每周1～2次外周血WBC及分类、RBC、Hb、血小板检查。②骨髓细胞组织化学染色包括过氧化酶染色、非特异性脂酶染色(氟化钠抑制)。③DIC检查。(2)疗效标准按全国统一标准，统计病人达缓解所需时间、缓解期、生存期(自确诊到死亡的时间,以月计算,一直存活者计算至1998年12月)，统计输注全血、冻血浆及血小板量，统计每疗程资金消费情况。(3)观察病人治疗反应、治疗顺从性，调查病人未按计划治疗的原因。
3.治疗方案：依病人入院顺序按单纯随机方法分为两组，两组病人性别、年龄及入院时WBC、Hb、血小板数无统计学差异。(1)ATRA-LDH组：对初治APL患者WBC<4×109/L者先用ATRA 40～60 mg/d，分2～3次口服，WBC升至(5～10)×109/L，加用高三尖杉酯碱0.5～1 mg/d静脉滴注，WBC<4×109/L时停用高三尖杉酯碱，就诊时WBC>10×109/L，ATRA与高三尖杉酯碱同时应用，用法同上；(2)单纯ATRA组：ATRA 40～60 mg/d，分2～3次口服。所有病人ATRA一直用至骨髓缓解。有关支持治疗，出血严重者酌量输注冻血浆、浓缩血小板，Hb<80 g/L，输注浓缩红细胞或全血。
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缓解后治疗按患者的选择，分为(1)ATRA与化疗交替应用组和(2)单纯化疗两组。(1)组化疗方案为DA：柔红霉素 40～60 mg/d，第1、2、3天静脉注射，Ara-C 150～200 mg/d,第1～7天静脉输注；HA方案：高三尖杉酯碱2～4 mg/d,第1～7天,Ara-C 150～200 mg/d,第1～7天静脉输注；大剂量Ara-C方案：Ara-C 2～3 g/次,12 h一次静脉输注,共6次；EA方案：足叶乙甙100 mg/d,第1～7天静脉输注，Ara-C 150～200 mg/d,第1～7天静脉输注；疗程间隔，第1年4～6周，第2年7～11周，第3年12～18周，第4、5年5～6个月。化疗间歇期院外口服维甲酸40 mg/d，10～20 d。(2)组单纯化疗方案与(1)组相同，疗程间隔，第1年3～4周，第2年6～8周，第3年12周，第4年4～5个月，第5年6个月。
4.统计学处理：计量资料数据以均数±标准差(
±s)表示,采用t检验，计数资料采用χ2检验。, http://www.100md.com
二、结果
临床治疗与长期随访观察61例，观察期4.5～11年。本组病人治疗完全缓解55例，部分缓解2例，早期死亡4例，完全缓解率90.2%。缓解期3～242个月，平均31个月,生存期4～242个月，平均40个月,生存5年以上17例，总长期生存率29.1%。其中按计划坚持治疗者仅30例，17例长期生存者中有16例为按计划坚持治疗者，其长期生存率为53.3%。27例未能坚持按计划治疗，这些病例1年内复发10例、2年内复发13例、3年内复发3例、5年后复发1例。ATRA-LDH方案治疗35例，单纯ATRA治疗26例，结果表明：ATRA-LDH方案诱导缓解率为91.4%(32/35)，单纯ATRA治疗组为88.5%(23/26)，两组比较无明显差别，达缓解所需时间ATRA-LDH组略短，无统计学差异(37.3±12.4)比(41.3±10.5) d。但是,ATRA-LDH组病人治疗相关副作用(发热、干燥、头痛、肌痛等)发生率低,白细胞增长高峰低于ATRA治疗组,差别非常显著(33.0±19.4)比(48.7±12.5)(单位:10×109/L)。ATRA-LDH组病人输血量(1 200±312.7)ml显著少于单纯ATRA治疗组(1 600±343.2)ml,ATRA-LDH组达到缓解的费用明显少于单纯ATRA治疗组(3.67±1.1)比(4.81±2.3)(单位:千元)。
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缓解后化疗与ATRA交替应用组41例，缓解期3～242个月，平均37个月，缓解36～60个月5例，60个月以上13例，最长已持续缓解242个月(11年)，现仍存活。5年以上长期生存率31.7%。单用化疗组16例，缓解期12～84个月，平均25个月，缓解36～60个月3例，5年以上4例，长期生存率25.0%。 缓解后化疗和ATRA交替应用组与单用化疗组比较，前者的平均缓解期明显长于后者 (41.7±47.8)比(29.5±36.4)个月，两组的长期生存率无明显差别，在缓解后方案实施中，多数病人(72%)选择前一方案，选择了后一方案的病人(16例)，有12例(75%)病人未能按时化疗，而是拖延治疗，以致复发。
讨论 APL在用ATRA治疗以前，是早期病死率高、缓解率低的一种急性白血病，我国学者首创使用ATRA治疗，缓解治愈率显著提高[1]，随着广泛应用，ATRA的许多副作用如皮肤及口腔干燥(82%)，血栓(19%)，肝损害(16%)，维甲酸综合征(11%)，发热，头痛，骨痛，肌痛，关节炎，消化道反应等[1，2]也越来越引起人们的重视，而这些副作用多与ATRA引起的白细胞异常增高，介导某些细胞因子分泌增多有关。如何在保持ATRA疗效的前提下，尽量减少副作用的发生，成为治疗APL研究的热门课题。最近，国外学者采用ATRA与联合化疗一起治疗，收到一定效果[3]。本研究用ATRA-LDH方案治疗APL，既保持了APL的高缓解率，又能使白细胞高峰减低，减少ATRA的副作用，缓解后采用联合化疗、ATRA交替治疗，与单用联合化疗比较：(1)病人顺从性好，多能坚持治疗。(2)缓解期长。(3)住院次数减少，治疗费用降低。(4)病人痛苦减少，心理负担减轻，生命质量提高。
, http://www.100md.com
参考文献
1，孙关林,黄萌珥,陈淑蓉,等.急性早幼粒细胞白血病的诱导分化疗法.中华血液学杂志,1989,10:119-121.
2，de-Medeiros BC，Strapasson E，Pasquini R，et al.Effect of all-trans retinoic acid on newly diagnosed acute promyelocytic leukemia patiens:results of a Brazilian center.Braz J Med Biol Res，1998,31:1537-1543.
3，Advani SH,Nair R,Bapna A,et al.Acute promyelocytic leukemia:all-trans retinoic acid (ATRA) along with chemotherapy is superior to ATRA alone.Am J Hematol,1999,60:87-93.
收稿日期：1999-08-20, http://www.100md.com