雾化吸入氨茶碱的应用价值及安全性探讨
作者：李惠萍 何国钧 易祥华
单位：上海市肺科医院 200433
关键词：
中华内科杂志000822 茶碱类药物除了舒张支气管平滑肌外，尚有一定的抗炎和免疫调节作用[1,2]。氨茶碱是最常用的茶碱类制剂之一，因其治疗量与中毒量接近，故应用受限。本研究亦在探讨氨茶碱能否像皮质激素和β2受体激动剂一样通过气道给药，使其在局部发挥最大效应，减少全身的副作用。
一、材料与方法
1.2～4个月龄雄性豚鼠43只，体重250～350 g，随机分为7组：(1)A组：对照组，5只。将动物放入自制的半密闭有机玻璃雾化箱(30 cm×50 cm×30 cm)内， 将生理盐水10 ml超声雾化后用管道通入雾化箱内，由动物自由吸入 ，每天1次，每次30 min,，共7 d。然后将动物麻醉，肺泡灌洗，行支气管肺泡灌洗液(BALF)中细胞计数及分类检查；取气管、右侧中间支气管及右中叶肺组织各一块(2.5 mm×2.5 mm×2.5 mm)，观察气道局部及肺组织病理变化 。(2)B组：正常动物氨茶碱吸入组， 9只。根据吸入氨茶碱浓度和(或)pH的不同分为3组，B1组 ： 3只，吸入0.05%氨茶碱(pH 8.0) 10 ml；B2组： 3只，吸入0.5%氨茶碱(pH 8.5) 10 ml；B3组：3只，吸入1%氨茶碱(pH 9.0) 10 ml。雾化吸入方法同A组。 用免疫荧光法经TDX快速血药浓度分析仪(LR-30179，美国雅培制药有限公司)测血清茶碱浓度。(3)C组：不同pH的生理盐水吸入组，9只。根据吸入生理盐水pH值(用0.1 mol/L NaOH调节)的不同，分为3组：C1组：3只，吸入pH 为8.0的生理盐水10 ml；C2组：3只，吸入pH 为8.5的生理盐水10 ml； C3组：3只，吸入pH为 9.0的生理盐水10 ml。雾化吸入方法同A组。(4)D组：哮喘组， 5只。建立豚鼠哮喘模型及激发哮喘发作，观察诱喘时间、哮喘持续时间[3] 。(5)E组：哮喘豚鼠0.5%茶碱吸入组，5只。制作哮喘动物模型，方法同D组。1周后，吸入0.5%氨茶碱生理盐水10 ml(pH 8.5), 每天1次，每次30 min，共7d。2周后，激发哮喘发作，观察诱喘时间、哮喘持续时间。测60 min时血茶碱浓度，方法同B组。(6)F组：哮喘豚鼠氟美松吸入组， 5只。 制作哮喘动物模型，方法同D组。1周后，每日吸氟美松1mg，每天1次，每次30 min, 共7d。2周后，激发哮喘发作，观察诱喘时间、哮喘持续时间 。(7)G组：哮喘豚鼠0.5%茶碱+氟美松吸入组， 5只。 制作哮喘动物模型，方法同D组。1周后，吸入0.5%氨茶碱生理盐水(pH 8.5)10 ml+1 mg氟美松 ，每天1次，每次30 min, 共7d。2周后，激发哮喘发作，观察诱喘时间、哮喘持续时间。
, 百拇医药
2.统计学方法：方差分析及各组间两两比较(SNK检验)。
二、结果
1.B组豚鼠吸入茶碱后，气道黏膜上皮细胞脱落，纤毛不完整，表面有炎性渗出，黏膜及黏膜下层炎性细胞浸润、水肿明显，肺泡壁毛细血管充血明显，且随氨茶碱吸入浓度的增加，损伤有加重趋势。BALF中WBC计数明显高于A组，其中淋巴细胞及中性粒细胞比例明显增加。
2.C组豚鼠吸入不同pH值生理盐水后，随着pH值的升高，气道黏膜损伤逐渐加重，病理变化基本同B组。对BALF中WBC计数及分类的影响与B组相似。
3.分别在30、60和120 min采血，发现氨茶碱吸入浓度越高，血中茶碱浓度越高，二者呈正相关(r=0.9975，r=0.9854，r=0.979 3)。血浓度高峰在吸入后60 min时。
, 百拇医药 4.氨茶碱吸入虽加重气道局部炎症，但仍可延迟致敏豚鼠哮喘的发作。E组豚鼠吸入茶碱后气道黏膜受损较D组更明显，但诱喘时间和持续时间比D组延长。疗效大小依次为：F组>G组>E组>D组。
讨论 雾化吸入氨茶碱对气道黏膜有明显的损伤作用，其机制与氨茶碱的碱性有关，不适合气道局部吸入治疗。氨茶碱气道吸收迅速、完全，通过局部用药以降低血中茶碱浓度的作用不明显。氨茶碱吸入对动物哮喘有一定的延缓发作作用，可能与其吸收迅速，通过血循环影响支气管平滑肌舒缩性能有关。
参考文献
1，林耀广. 茶碱临床应用的研究进展. 中华结核和呼吸杂志，1998,21 :196-199.
2，Finnerty JP, Lee C, Willson S, et al. Effects of theophylline on inflammatory cells and cytokines in asthmatic subjects:a placebo-controlled parallel group study. Eur Respir J, 1996, 9:1672-1676.
3，李惠萍，丁劲松，李明，等. 知母宁对豚鼠哮喘的预防作用及对机体一氧化氮和内皮素的影响. 中国药学杂志, 1999,34 :14-17.
(收稿日期：2000-02-24), 百拇医药
单位：上海市肺科医院 200433
关键词：
中华内科杂志000822 茶碱类药物除了舒张支气管平滑肌外，尚有一定的抗炎和免疫调节作用[1,2]。氨茶碱是最常用的茶碱类制剂之一，因其治疗量与中毒量接近，故应用受限。本研究亦在探讨氨茶碱能否像皮质激素和β2受体激动剂一样通过气道给药，使其在局部发挥最大效应，减少全身的副作用。
一、材料与方法
1.2～4个月龄雄性豚鼠43只，体重250～350 g，随机分为7组：(1)A组：对照组，5只。将动物放入自制的半密闭有机玻璃雾化箱(30 cm×50 cm×30 cm)内， 将生理盐水10 ml超声雾化后用管道通入雾化箱内，由动物自由吸入 ，每天1次，每次30 min,，共7 d。然后将动物麻醉，肺泡灌洗，行支气管肺泡灌洗液(BALF)中细胞计数及分类检查；取气管、右侧中间支气管及右中叶肺组织各一块(2.5 mm×2.5 mm×2.5 mm)，观察气道局部及肺组织病理变化 。(2)B组：正常动物氨茶碱吸入组， 9只。根据吸入氨茶碱浓度和(或)pH的不同分为3组，B1组 ： 3只，吸入0.05%氨茶碱(pH 8.0) 10 ml；B2组： 3只，吸入0.5%氨茶碱(pH 8.5) 10 ml；B3组：3只，吸入1%氨茶碱(pH 9.0) 10 ml。雾化吸入方法同A组。 用免疫荧光法经TDX快速血药浓度分析仪(LR-30179，美国雅培制药有限公司)测血清茶碱浓度。(3)C组：不同pH的生理盐水吸入组，9只。根据吸入生理盐水pH值(用0.1 mol/L NaOH调节)的不同，分为3组：C1组：3只，吸入pH 为8.0的生理盐水10 ml；C2组：3只，吸入pH 为8.5的生理盐水10 ml； C3组：3只，吸入pH为 9.0的生理盐水10 ml。雾化吸入方法同A组。(4)D组：哮喘组， 5只。建立豚鼠哮喘模型及激发哮喘发作，观察诱喘时间、哮喘持续时间[3] 。(5)E组：哮喘豚鼠0.5%茶碱吸入组，5只。制作哮喘动物模型，方法同D组。1周后，吸入0.5%氨茶碱生理盐水10 ml(pH 8.5), 每天1次，每次30 min，共7d。2周后，激发哮喘发作，观察诱喘时间、哮喘持续时间。测60 min时血茶碱浓度，方法同B组。(6)F组：哮喘豚鼠氟美松吸入组， 5只。 制作哮喘动物模型，方法同D组。1周后，每日吸氟美松1mg，每天1次，每次30 min, 共7d。2周后，激发哮喘发作，观察诱喘时间、哮喘持续时间 。(7)G组：哮喘豚鼠0.5%茶碱+氟美松吸入组， 5只。 制作哮喘动物模型，方法同D组。1周后，吸入0.5%氨茶碱生理盐水(pH 8.5)10 ml+1 mg氟美松 ，每天1次，每次30 min, 共7d。2周后，激发哮喘发作，观察诱喘时间、哮喘持续时间。
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2.统计学方法：方差分析及各组间两两比较(SNK检验)。
二、结果
1.B组豚鼠吸入茶碱后，气道黏膜上皮细胞脱落，纤毛不完整，表面有炎性渗出，黏膜及黏膜下层炎性细胞浸润、水肿明显，肺泡壁毛细血管充血明显，且随氨茶碱吸入浓度的增加，损伤有加重趋势。BALF中WBC计数明显高于A组，其中淋巴细胞及中性粒细胞比例明显增加。
2.C组豚鼠吸入不同pH值生理盐水后，随着pH值的升高，气道黏膜损伤逐渐加重，病理变化基本同B组。对BALF中WBC计数及分类的影响与B组相似。
3.分别在30、60和120 min采血，发现氨茶碱吸入浓度越高，血中茶碱浓度越高，二者呈正相关(r=0.9975，r=0.9854，r=0.979 3)。血浓度高峰在吸入后60 min时。
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讨论 雾化吸入氨茶碱对气道黏膜有明显的损伤作用，其机制与氨茶碱的碱性有关，不适合气道局部吸入治疗。氨茶碱气道吸收迅速、完全，通过局部用药以降低血中茶碱浓度的作用不明显。氨茶碱吸入对动物哮喘有一定的延缓发作作用，可能与其吸收迅速，通过血循环影响支气管平滑肌舒缩性能有关。
参考文献
1，林耀广. 茶碱临床应用的研究进展. 中华结核和呼吸杂志，1998,21 :196-199.
2，Finnerty JP, Lee C, Willson S, et al. Effects of theophylline on inflammatory cells and cytokines in asthmatic subjects:a placebo-controlled parallel group study. Eur Respir J, 1996, 9:1672-1676.
3，李惠萍，丁劲松，李明，等. 知母宁对豚鼠哮喘的预防作用及对机体一氧化氮和内皮素的影响. 中国药学杂志, 1999,34 :14-17.
(收稿日期：2000-02-24), 百拇医药