胆碱酯酶特征与急性有机磷农药中毒的临床联系
作者：赵德禄
单位：北京,军事医学科学院毒物药物研究所 100850
关键词：
中华内科杂志001001 胆碱酯酶(ChE)系指正常ChE和有机磷农药与ChE 结合所生成的磷酰化酶(中毒酶)而言。它们各有自己的特征。临床中, 常因对这些特征认识不足,而对一些临床现象难以解释，用药时易忽视复能剂的使用，不能抓住急救治疗有利时机和掌握中毒程度、诊治指标等, 从而影响了治疗效果。本研究将围绕着ChE特征和临床体会,论述与急性有机磷农药中毒(AOPP)的联系，旨在最终能提高对AOPP的救治水平。
一、ChE的分类、分布特征
体内正常ChE分为:真性ChE,即乙酰胆碱酯酶(AChE)和假性ChE。假性 ChE包括丁酰ChE(BuChE)、丙酰ChE(PrChE)和苯酰ChE(BzChE)等。在神经末梢或在神经肌肉接头突触前、后膜上的AChE称为膜外酶,起催化水解乙酰胆碱(ACh)功能,所以又称功能酶。而在神经或肌细胞内的AChE,暂不起生理作用, 称为储存酶。一个AChE分子每秒可催化水解数以百计的ACh,是功能最强的酶之一。据研究,膈肌功能酶只要有1%～2%存在(一般方法不能测得),就可维持膈肌的呼吸功能。这就为中毒已10 d,甚至更久,中毒症状、体征基本消失,可是血ChE活力仍持续为“零”(实际上,可能已有部分功能酶恢复了) 的现象给予了部分解释或解释。另外，提醒了临床者,只要是有机磷农药中毒(含乐果),就要尽早, 足量给予复能剂,旨在争取至少要有少量功能酶恢复,以利于抢救[1]。
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真性ChE分布于:脑、脊髓、神经节细胞、横纹肌(含膈肌)、肾上腺、红细胞和胎盘等。假性ChE存在于:血浆、神经胶质细胞、心肌和肝等。有机磷农药进入体内后,血中真、假ChE能以高亲和力与其结合,随后被代谢掉，防止了游离农药进入到靶部位(脑、肌肉等)去起毒性作用,因此对血中有机磷农药而言, ChE起到了“屏障”作用。据此,国外已利用生物技术表达出BuChE,并注入猴体内,以“清除”血中的游离有机磷化合物[2]。临床上,中毒早期输血等也可达到此“消除”作用。红细胞-AChE(RBC-AChE)与胆碱能突触部位AChE特性一致,所以,RBC-AChE活力可视为有机磷农药中毒程度和判断病情的指标。 有人根据临床研究提出,RBC-AChE活力达正常值30%,则可试停阿托品的应用。
二、磷酰化酶的“去向”及与复能剂应用的关系
有机磷农药中毒酶“去向”有三:(1)自动复能 : 即有机磷农药的磷酰基与AChE经过一段时间结合后,可以自动脱下,使AChE恢复水解功能, 与复能剂的应用关系不大;(2)中毒酶“老化”:中毒酶随着时间的推移,变成为无论是其本身,还是采用复能剂,都不能使其恢复原有功能,称为中毒酶“老化”。中毒酶长期不恢复,所产生的胆碱能反应,只有用阿托品等来对抗,所以阿托品就撤不下来,这样必然使阿托品用量无法限量和增加阿托品中毒机会;(3)中毒酶被复能:在复能剂的作用下,可使未“老化”的中毒酶重新恢复催化水解ACh的能力, 使体内积聚的ACh消失,病人便可得到彻底治疗,阿托品的应用也才能有限量。 复能剂的使用原则为尽早、足量地合理使用。所谓“尽早”, 就是要求复能剂被用在中毒酶“老化”之前。其实多数有机磷化合物中毒酶的自动活化和“老化”均较晚,较长时间处于中间状态,为复能剂的发挥作用提供了时机。一般而言, 各有机磷农药中毒酶“老化”时间约在24～36 h,所以复能剂的使用应在48 h之内。中毒后30 min内使用复能剂最好。“足量”应用,是因为复能剂在复能中毒酶时,需与中毒酶的磷酰基结合,形成磷酰肟脱下,同时释放出自由ChE,是一个分子复能剂对一个分子中毒酶的生化反应。如果复能剂用量不足或给药方法不得法 (如一开始就静脉滴注),不能达到有效血药浓度(4 mg/L),必然影响对中毒酶的复能,因此，复能剂必需足量应用[1]。
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三、ChE的新生特征
中毒酶一旦“老化”,只能依赖新生酶来补充。因此，新生酶生成所需时间则是各组织中ChE恢复快慢的重要因素。神经组织中的AChE 是在神经元胞体内生成,然后转运到整个神经元细胞。在神经元轴突随时在运转的只有5%～20%的少量AChE以100～480 mm/d速度移向突触,多数在轴突贮备。 神经肌肉接头处AChE的生成主要由肌细胞完成,然后转运到突触后膜功能部位[3]。如此的AChE再生过程,决定了再生酶的自然恢复时间是较慢的。临床上,中、重度中毒者中毒酶恢复正常,约需4周。长期的低酶状态,不仅可引起“反跳”, 而且可以导致病死率极高的呼吸肌麻痹，从而拖延了治愈时间和增加了病死率。
RBC-AChE的再生是由骨髓中红细胞生成细胞来完成,而后运到血中。就中毒酶的自然恢复速度而言,RBC-AChE较血浆假性ChE为慢。RBC-AChE每日大约可恢复1%,约平均66 d恢复正常。而血浆中假性ChE是在肝中合成,并直接入血, 中毒酶约需1～3周恢复正常[4] 。假性ChE的恢复与组织中AChE恢复时间(4周) 较接近,这可能是,有人认为在AOPP的恢复期,血浆假性ChE活力与组织中AChE活力更平行的理由。因此,在AOPP恢复期,观察病人血浆ChE活力水平, 可能更能代表神经、肌肉等组织中ChE活力水平,有利准确判断病情。
, http://www.100md.com
有关功能酶的特性,血ChE的功能,中毒酶的“老化”时间,新生酶的生成部位和所需时间等,均是较为深入和多为尚未准确定论的问题,但是如果能更多地了解并在临床上探讨这些问题,无疑会对临床带来益处。实践证明,从ChE 特性研究中所得到的急救治疗原则,诊断标准等是有效的,为提高AOPP治愈率起到了重要作用。
参考文献
1，赵德禄,主编. 来自临床一线——有机磷农药中毒问题解答. 北京:军事医学科学出版社,1999. 25-26, 32-33.
2，Raveh L, Grauer E, Grunwald J.The stoichiometry of protection against soman and VX toxicity in monkeys pretreated with human butyrycholinesterase. Toxicol Appl Pharmacol, 1997, 145: 43-53.
, 百拇医药
3，韩济生,主编. 神经科学纲要. 北京: 北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社, 1993. 327-328.
4，Heath A, Vale JA. Clinical presentation and diagnosis of acute organophosphorus insecticide and carbamate poisoning. In: Ballantyne B, Marrs TC,eds. Clinical and experimental toxicology of organophosphates and carbamates.1st. Butterworth : Heinemann, 1992. 513-516.
收稿日期：2000-03-09, 百拇医药
单位：北京,军事医学科学院毒物药物研究所 100850
关键词：
中华内科杂志001001 胆碱酯酶(ChE)系指正常ChE和有机磷农药与ChE 结合所生成的磷酰化酶(中毒酶)而言。它们各有自己的特征。临床中, 常因对这些特征认识不足,而对一些临床现象难以解释，用药时易忽视复能剂的使用，不能抓住急救治疗有利时机和掌握中毒程度、诊治指标等, 从而影响了治疗效果。本研究将围绕着ChE特征和临床体会,论述与急性有机磷农药中毒(AOPP)的联系，旨在最终能提高对AOPP的救治水平。
一、ChE的分类、分布特征
体内正常ChE分为:真性ChE,即乙酰胆碱酯酶(AChE)和假性ChE。假性 ChE包括丁酰ChE(BuChE)、丙酰ChE(PrChE)和苯酰ChE(BzChE)等。在神经末梢或在神经肌肉接头突触前、后膜上的AChE称为膜外酶,起催化水解乙酰胆碱(ACh)功能,所以又称功能酶。而在神经或肌细胞内的AChE,暂不起生理作用, 称为储存酶。一个AChE分子每秒可催化水解数以百计的ACh,是功能最强的酶之一。据研究,膈肌功能酶只要有1%～2%存在(一般方法不能测得),就可维持膈肌的呼吸功能。这就为中毒已10 d,甚至更久,中毒症状、体征基本消失,可是血ChE活力仍持续为“零”(实际上,可能已有部分功能酶恢复了) 的现象给予了部分解释或解释。另外，提醒了临床者,只要是有机磷农药中毒(含乐果),就要尽早, 足量给予复能剂,旨在争取至少要有少量功能酶恢复,以利于抢救[1]。
, 百拇医药
真性ChE分布于:脑、脊髓、神经节细胞、横纹肌(含膈肌)、肾上腺、红细胞和胎盘等。假性ChE存在于:血浆、神经胶质细胞、心肌和肝等。有机磷农药进入体内后,血中真、假ChE能以高亲和力与其结合,随后被代谢掉，防止了游离农药进入到靶部位(脑、肌肉等)去起毒性作用,因此对血中有机磷农药而言, ChE起到了“屏障”作用。据此,国外已利用生物技术表达出BuChE,并注入猴体内,以“清除”血中的游离有机磷化合物[2]。临床上,中毒早期输血等也可达到此“消除”作用。红细胞-AChE(RBC-AChE)与胆碱能突触部位AChE特性一致,所以,RBC-AChE活力可视为有机磷农药中毒程度和判断病情的指标。 有人根据临床研究提出,RBC-AChE活力达正常值30%,则可试停阿托品的应用。
二、磷酰化酶的“去向”及与复能剂应用的关系
有机磷农药中毒酶“去向”有三:(1)自动复能 : 即有机磷农药的磷酰基与AChE经过一段时间结合后,可以自动脱下,使AChE恢复水解功能, 与复能剂的应用关系不大;(2)中毒酶“老化”:中毒酶随着时间的推移,变成为无论是其本身,还是采用复能剂,都不能使其恢复原有功能,称为中毒酶“老化”。中毒酶长期不恢复,所产生的胆碱能反应,只有用阿托品等来对抗,所以阿托品就撤不下来,这样必然使阿托品用量无法限量和增加阿托品中毒机会;(3)中毒酶被复能:在复能剂的作用下,可使未“老化”的中毒酶重新恢复催化水解ACh的能力, 使体内积聚的ACh消失,病人便可得到彻底治疗,阿托品的应用也才能有限量。 复能剂的使用原则为尽早、足量地合理使用。所谓“尽早”, 就是要求复能剂被用在中毒酶“老化”之前。其实多数有机磷化合物中毒酶的自动活化和“老化”均较晚,较长时间处于中间状态,为复能剂的发挥作用提供了时机。一般而言, 各有机磷农药中毒酶“老化”时间约在24～36 h,所以复能剂的使用应在48 h之内。中毒后30 min内使用复能剂最好。“足量”应用,是因为复能剂在复能中毒酶时,需与中毒酶的磷酰基结合,形成磷酰肟脱下,同时释放出自由ChE,是一个分子复能剂对一个分子中毒酶的生化反应。如果复能剂用量不足或给药方法不得法 (如一开始就静脉滴注),不能达到有效血药浓度(4 mg/L),必然影响对中毒酶的复能,因此，复能剂必需足量应用[1]。
, 百拇医药
三、ChE的新生特征
中毒酶一旦“老化”,只能依赖新生酶来补充。因此，新生酶生成所需时间则是各组织中ChE恢复快慢的重要因素。神经组织中的AChE 是在神经元胞体内生成,然后转运到整个神经元细胞。在神经元轴突随时在运转的只有5%～20%的少量AChE以100～480 mm/d速度移向突触,多数在轴突贮备。 神经肌肉接头处AChE的生成主要由肌细胞完成,然后转运到突触后膜功能部位[3]。如此的AChE再生过程,决定了再生酶的自然恢复时间是较慢的。临床上,中、重度中毒者中毒酶恢复正常,约需4周。长期的低酶状态,不仅可引起“反跳”, 而且可以导致病死率极高的呼吸肌麻痹，从而拖延了治愈时间和增加了病死率。
RBC-AChE的再生是由骨髓中红细胞生成细胞来完成,而后运到血中。就中毒酶的自然恢复速度而言,RBC-AChE较血浆假性ChE为慢。RBC-AChE每日大约可恢复1%,约平均66 d恢复正常。而血浆中假性ChE是在肝中合成,并直接入血, 中毒酶约需1～3周恢复正常[4] 。假性ChE的恢复与组织中AChE恢复时间(4周) 较接近,这可能是,有人认为在AOPP的恢复期,血浆假性ChE活力与组织中AChE活力更平行的理由。因此,在AOPP恢复期,观察病人血浆ChE活力水平, 可能更能代表神经、肌肉等组织中ChE活力水平,有利准确判断病情。
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有关功能酶的特性,血ChE的功能,中毒酶的“老化”时间,新生酶的生成部位和所需时间等,均是较为深入和多为尚未准确定论的问题,但是如果能更多地了解并在临床上探讨这些问题,无疑会对临床带来益处。实践证明,从ChE 特性研究中所得到的急救治疗原则,诊断标准等是有效的,为提高AOPP治愈率起到了重要作用。
参考文献
1，赵德禄,主编. 来自临床一线——有机磷农药中毒问题解答. 北京:军事医学科学出版社,1999. 25-26, 32-33.
2，Raveh L, Grauer E, Grunwald J.The stoichiometry of protection against soman and VX toxicity in monkeys pretreated with human butyrycholinesterase. Toxicol Appl Pharmacol, 1997, 145: 43-53.
, 百拇医药
3，韩济生,主编. 神经科学纲要. 北京: 北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社, 1993. 327-328.
4，Heath A, Vale JA. Clinical presentation and diagnosis of acute organophosphorus insecticide and carbamate poisoning. In: Ballantyne B, Marrs TC,eds. Clinical and experimental toxicology of organophosphates and carbamates.1st. Butterworth : Heinemann, 1992. 513-516.
收稿日期：2000-03-09, 百拇医药