四氢巴马汀抗触发性室性心律失常作用机制的研究
作者：曾秋棠 张桂清 曹林生 董晓雁 蒋桔泉 祝武强 秦孺子
单位：曾秋棠 曹林生 董晓雁 蒋桔泉 祝武强 秦孺子(武汉，同济医科大学附属协和医院心内科 430022)；张桂清(河南省洛阳市中心医院心内科)
关键词：哇巴因；心律失常；四氢巴马汀
中华内科杂志001006 【摘要】 目的 了解四氢巴马汀对哇巴因诱发家兔在体心脏延迟后除极和触发性室性心律失常的影响及作用机制。方法 家兔14只，分为四氢巴马汀组和对照组，记录家兔右室单相动作电位和体表Ⅱ导联心电图，比较用哇巴因前后两组的单相动作电位和心电图变化。结果 两组的延迟后除极发生率和迟后除极配对间期差异无显著性，P>0.05，但四氢巴马汀组的迟后除极振幅和触发性室性心律失常的发生率明显低于对照组，P<0.05。结论 四氢巴马汀具有降低哇巴因诱发家兔在体心脏延迟后除极振幅的作用，从而减少由延迟后除极所引起的触发性室性心律失常的发生。
, 百拇医药
The effect of tetrahydropalmatine on ouabain-induced delayed after depolarization and triggered ventricular arrhythmia
ZENG Qiutang ZHANG Guiqing CAO Linsheng
(Department of Cardiology, Union Hospital of Tongji Medical University, Wuhan 430022, China)
【Abstract】 Objective To study the effect and mechanism of tetrahydropalmatine (THP) ouabain-induced on delayed after depolarization (DAD) and anti-triggered ventricular arrhythmia in in-vivo rabbit heart. Methods 14 rabbits were divided into two groups at random, control group and THP group. The monophasic action potential (MAP) of right ventricule and the surface lead Ⅱ electrocardiogram (ECG) were simultaneously recorded. The changes of MAP and ECG in the THP group were compared with those in the control group after administration of ouabain 150～170ug/kg and before using the drug. Results The incidence and couple interval of DAD in the two groups had no apparent difference (P>0.05) after administration of ouabain, but the amplitude of DAD and the incidence of triggered ventricular arrhythmia in the THP group were significantly lower than those in the control group (P<0.05). Conclusion THP had the effect of decreasing the amplitude of DAD of rabbit heart induced by ouabain thus reducing the chance of triggered ventricular arrhythmia induced by DAD.
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【Key words】 Ouabain； Arrhythmia； Tetrahydropalmatine
单相动作电位(MAP)技术可用来作为研究在整体水平下延迟后除极所致触发性室性心律失常发生机制的一种方法[1，2]。四氢巴马汀(THP，商品名颅痛定)是从罂栗科紫堇属植物延胡索中提取的一种生物碱，研究表明，THP具有抗多种实验性心律失常作用，为研究THP在体内有无抗后除极作用及其作用机制，本研究利用MAP技术，通过观察THP对哇巴因诱发家兔在体心脏延迟后除极(DAD)和触发性室性心律失常的影响，探讨THP抗DAD和触发性心律失常的作用机制。
材料与方法
1.药品：THP为浅黄色至黄色澄明液体，60 mg/支，批号：970402，由广东省博罗先锋药业集团提供，常温避光保存，用时配成0.5 mg/ml的液体。 哇巴因：白色粉末，英国E. Merck公司产品，用生理盐水溶解配制成50 μg/ml和3 μg/ml溶液，冰箱4℃保存。
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2. 实验仪器：MAP直流电前置放大器及7F 四极接触电极导管(美国Boston EP Technologies产品)；DXT-5多功能心脏电生理调搏仪(中美医用电子仪器厂)；八道生理记录仪(日本Nihon-Kohden公司产品)；HL-2型电子蠕动泵(上海沪西分析仪器厂生产)及常规手术器械。
3. 实验动物和分组：家兔14只，体重2.0～3.2 kg, 平均(2.2±0.5) kg，雌雄不拘，随机分为THP组和对照组。
4. 实验方法：家兔用3%戌巴比妥钠30 mg/kg 静脉注射麻醉，将其仰卧固定于动物手术台上，穿刺耳缘静脉，维持静脉通道。切开颈前皮肤，分离右颈内静脉并切开，送导引钢丝至下腔静脉，沿导引钢丝送入一特制血管鞘并固定。将接触电极沿鞘管送至右室，引出的MAP经前置放大器放大后直接输入八道生理记录仪，在示波器监视下同步记录右室心内膜MAP和体表Ⅱ导联心电图(ECG)，记录纸速50～100 mm/s。待图形稳定10 min后，THP组：首剂5 mg/kg 静脉注射，后按0.5 mg.kg-1.min-1恒速滴入；对照组： 0.9%生理盐水滴入； 30 min结束给药并记录MAP和ECG作为对照，然后立即静脉注射哇巴因，首剂50 μg/kg后按3 μg.kg-1.min-1恒速滴入至总量150～170 μg/kg。连续记录MAP和ECG。
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5. 统计学处理： 实验数据以均数±标准差表示，用 t 或 χ2 检验对各参数进行比较，P<0.05为差异有显著性。
结果
1. THP对哇巴因诱发家兔在体心脏MAP和ECG的影响：用哇巴因前两组的单相动作电位振幅(MAPA)和QRS差异无显著性，但THP组的单相动作电位复极50%时程(MAPD50)和复极90%时程(MAPD90)较对照组明显延长(P<0.05)。用哇巴因后，对照组的MAPA明显降低，QRS明显延长(P<0.05)，而THP组则无明显变化，THP组MAPA与对照组相比差异有极显著性(P<0.01)； MAPD50和MAPD90在THP组与对照组均明显延长(P<0.05)，但THP组延长更为明显，与对照组相比差异有显著性(P<0.05，表1)。
表1 THP对哇巴因作用的家兔在体心脏MAP及ECG的影响(
±s)
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组别
只数
用药前
用药后
MAPA(mV)
对照组
7
24.2± 2.7
19.3± 2.85△△
THP组
7
27.7± 2.1.
, 百拇医药
27.6± 2.2△▲
MAPD50(ms)
对照组
7
109.0±14.0
123.0±23.6△△
THP组
7
130.0±21.0
154.0±15.2(..)/(△△)
, 百拇医药
MAPD90(ms)
对照组
7
132.0±20.0
153.0±17.3△△
THP组
7
158.0±30.5
186.0±19.2(..)/(△△)
QRS(ms)
对照组
, 百拇医药
7
49.0± 5.0
56.0± 5.0△△
THP组
7
52.0± 4.0.
54.0± 9.0.△
注：与对照组相比，.P>0.05，..P<0.05,▲P<0.01；与用药前相比，△P>0.05，△△P<0.05 2. THP对哇巴因诱发家兔在体心脏DAD和触发性室性心律失常的影响：注射哇巴因前，两组的MAP波形光滑，无DAD发生，ECG上也未见有心律失常发生。用哇巴因后，两组的DAD发生率和延迟后除极配对间期差异无显著性，但THP组的延迟后除极振幅和触发性室性心律失常的发生率则明显低于对照组(P<0.05，表2)。
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表2 THP对哇巴因诱发家兔在体心脏延迟后除极和心律失常的影响(±s) 组别
只数
DAD发生率
(%)
DADA
(mv)
DADCI
(ms)
心律失常
(%)
对照组
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7
57.1(4/7)
5.0±1.7
216±56
85.6
THP组
7
42.9(3/7).
1.5±2.3..
195±44
28.6△
, 百拇医药
注：.P>0.05，..P<0.01，△P<0.05;DADA：延迟后除极振幅；DADCI：延迟后除极配对间期
讨论
DAD是细胞膜在动作电位完全复极化后产生的膜电位振荡，当此膜电位振荡达到阀值时，便触发产生可扩布性动作电位而致心律失常。DAD产生的离子机制是由于细胞内钙离子聚集，诱发瞬时性内向钠电流所致，而该离子流可能是Ca2+激活的非特异性Na+通道或Na+-K+交换所产生的内向Na+流[3]。哇巴因通过部分抑制心肌细胞膜上的Na+-K+泵，使细胞内Na+浓度增加，Na+-Ca2+交换作用加强，导致细胞内Ca2+浓度增加，产生Ca2+诱发的Ca2+自肌浆网中释放，使钠电流增加[1,4]，从而诱发DAD的产生。DAD诱发的触发性心律失常以其特殊的激动异常为特征在临床上受到普遍重视，MAP技术的问世得以深入地研究在体心脏后除极与触发性室性心律失常的关系[2,5]。
, 百拇医药
本研究观察到，用哇巴因前两组的MAPA和QRS差异无显著性，用哇巴因后，对照组的MAPA由(24.2±2.7) mV降低到(19.3±2.9) mV，QRS由(49±5) ms延长到(56±5) ms，P<0.05，而THP组的MAPA和QRS与用哇巴因前相比则无明显变化，从而推测在整体条件下，THP有减少哇巴因降低MAPA的作用。哇巴因延长对照组QRS时程，说明其延长心内传导，加用THP后由于THP有减少哇巴因对MAPA 降低的作用，故心内传导延迟作用不明显，表现在THP组用药后QRS时程无延长。
此外，本研究还观察到哇巴因有延长动作电位时程作用，加用THP后MAPD50由130±21(ms)延长至154±15.2(ms)，MAPD90由158±30.5(ms)延长至186±19.2(ms)，P<0.05，说明THP有平行延长MAPD50和MAPD90作用。而MAPD50相当于动作电位2相平台期，此期又称复极前期，复极前期处于有效不应期中，其延长有抗心律失常的作用[6]。因此，本研究观察到在THP基础上加用哇巴因后，由其他机制所诱发的室性心律失常亦减少。
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本研究中，静脉注射哇巴因诱发家兔在体心脏DAD的发生率为57.1%，与文献报道基本一致，加用THP后DAD的发生率为42.9%(P>0.05)，其原因为：(1)MAP导管记录的仅是与导管接触的心肌局部电活动，而由哇巴因诱发的心脏其他部位的迟发除极活动未能记录到；(2)静脉与心脏局部用药诱发DAD的程度有差异，有报道在心室间隔局部用哇巴因诱发DAD的发生率为69%[7]；(3)增加心率或用心脏起搏术也能提高DAD的发生率[5,8]。应用THP后，DAD的发生率无明显减少，但延迟后除极振幅和触发性心律失常的发生率则明显降低，延迟后除极振幅由(5.0±1.7) mV减为(1.5±2.3) mV，P<0.01；触发性心律失常发生率由85.6%减为28.6%，P<0.05，说明THP具有抗DAD所致触发性室性心律失常的作用，基础研究亦表明[9,10]，THP在1～100 μmol/L时呈剂量依赖性地抑制ICa-L，可显著抑制Ik，而对Ik1则无影响，大剂量时对INa亦有抑制作用。我们的另一实验结果也证实，在整体条件下，THP平行延长MAPD50和MAPD90，不改变用药前后ERP/MAPD90比值，随着剂量的增加，THP对MAPD50有明显的延长作用，而MAPD50相当于动作电位平台期，影响此期的主要离子流为ICa-L和Ik，因此推测，THP降低延迟后除极振幅和由DAD所致的触发性心律失常发生率的作用是由于其降低细胞内钙离子浓度，从而减少了钙离子导致的非特异性内向电流的增加所致。故THP具有降低哇吧因诱发家兔在体心脏延迟后除极振幅的作用，从而减少由DAD所引起的触发性室性心律失常的发生。
, 百拇医药
参考文献
1，Sugiyama A, Hashimoto K. Can the MAP technique be applied to detect delayed afterdepolarization? Electrophysiologic and pharmacologic evidence. J Cardiovasc Pharmacol, 1999, 34:46-52.
2，De Groot SH, Vos MA, Gorgels AP, et al. The dynamic behavior of the diastolic slope of monophasic action potential can be related to the occurrence and maintenance of delayed afterdepolarization dependent arrhythmias. Pacing Clin Electrophysiol, 1999, 22(1 Pt 1):49-59.
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3，Fedida D, Noble D, Rankin AC, et al. The arrhythmogenic transient inward current iTI and related contraction in isolated guinea-pig ventricular myocytes. J Physiol， 1987, 392:523-542.
4，Rhee HM, Dutta S, Marks BH. Cardiac Na/K ATPase activity during positive inotropic and toxic actions of ouabain. Eur J pharmacol, 1976, 37:141-153.
5，de Groot SH, Vos MA, Gorgels AP,et al. Combining monophasic action potential recordings with pacing to demonstrate delayed afterdepolarizations and triggered arrhythmias in the intact heart. Value of diastolic slope.Circulation, 1995, 92:2697-2704.
, http://www.100md.com
6，Lee RJ, Liem LB, Cohen TJ, et al. Relation between repolarization and refractoriness in the human ventricle: cycle length dependence and effect of procainamide. J Am Coll Cardiol, 1992, 19:614-618.
7，Tetslushi F, Shinichi K'Agustin C. In vivo induction of “focal” triggered ventricular arrhythmias and responses to overdrive pacing in the canine heart. Circulation, 1990, 82:549-559.
8，Vos MA, Gorgels AP, Leunissen JD,et al. Significance of the number of stimuli to initiate ouabain-induced arrhythmias in the intact heart. Circ Res, 1991, 68:38-44.
9，程龙献, 毛焕元, 戴水平. 颅痛定对豚鼠心肌细胞膜钙通道的影响. 临床心血管病杂志, 1995,11:170-172.
10，李玉英, 张季叶, 孙逾. 四氢巴马汀对豚鼠心肌单细胞的延迟整流的影响. 哈尔滨医科大学学报, 1997, 31:175-176.
收稿日期：2000-04-17, http://www.100md.com
单位：曾秋棠 曹林生 董晓雁 蒋桔泉 祝武强 秦孺子(武汉，同济医科大学附属协和医院心内科 430022)；张桂清(河南省洛阳市中心医院心内科)
关键词：哇巴因；心律失常；四氢巴马汀
中华内科杂志001006 【摘要】 目的 了解四氢巴马汀对哇巴因诱发家兔在体心脏延迟后除极和触发性室性心律失常的影响及作用机制。方法 家兔14只，分为四氢巴马汀组和对照组，记录家兔右室单相动作电位和体表Ⅱ导联心电图，比较用哇巴因前后两组的单相动作电位和心电图变化。结果 两组的延迟后除极发生率和迟后除极配对间期差异无显著性，P>0.05，但四氢巴马汀组的迟后除极振幅和触发性室性心律失常的发生率明显低于对照组，P<0.05。结论 四氢巴马汀具有降低哇巴因诱发家兔在体心脏延迟后除极振幅的作用，从而减少由延迟后除极所引起的触发性室性心律失常的发生。
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The effect of tetrahydropalmatine on ouabain-induced delayed after depolarization and triggered ventricular arrhythmia
ZENG Qiutang ZHANG Guiqing CAO Linsheng
(Department of Cardiology, Union Hospital of Tongji Medical University, Wuhan 430022, China)
【Abstract】 Objective To study the effect and mechanism of tetrahydropalmatine (THP) ouabain-induced on delayed after depolarization (DAD) and anti-triggered ventricular arrhythmia in in-vivo rabbit heart. Methods 14 rabbits were divided into two groups at random, control group and THP group. The monophasic action potential (MAP) of right ventricule and the surface lead Ⅱ electrocardiogram (ECG) were simultaneously recorded. The changes of MAP and ECG in the THP group were compared with those in the control group after administration of ouabain 150～170ug/kg and before using the drug. Results The incidence and couple interval of DAD in the two groups had no apparent difference (P>0.05) after administration of ouabain, but the amplitude of DAD and the incidence of triggered ventricular arrhythmia in the THP group were significantly lower than those in the control group (P<0.05). Conclusion THP had the effect of decreasing the amplitude of DAD of rabbit heart induced by ouabain thus reducing the chance of triggered ventricular arrhythmia induced by DAD.
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【Key words】 Ouabain； Arrhythmia； Tetrahydropalmatine
单相动作电位(MAP)技术可用来作为研究在整体水平下延迟后除极所致触发性室性心律失常发生机制的一种方法[1，2]。四氢巴马汀(THP，商品名颅痛定)是从罂栗科紫堇属植物延胡索中提取的一种生物碱，研究表明，THP具有抗多种实验性心律失常作用，为研究THP在体内有无抗后除极作用及其作用机制，本研究利用MAP技术，通过观察THP对哇巴因诱发家兔在体心脏延迟后除极(DAD)和触发性室性心律失常的影响，探讨THP抗DAD和触发性心律失常的作用机制。
材料与方法
1.药品：THP为浅黄色至黄色澄明液体，60 mg/支，批号：970402，由广东省博罗先锋药业集团提供，常温避光保存，用时配成0.5 mg/ml的液体。 哇巴因：白色粉末，英国E. Merck公司产品，用生理盐水溶解配制成50 μg/ml和3 μg/ml溶液，冰箱4℃保存。
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2. 实验仪器：MAP直流电前置放大器及7F 四极接触电极导管(美国Boston EP Technologies产品)；DXT-5多功能心脏电生理调搏仪(中美医用电子仪器厂)；八道生理记录仪(日本Nihon-Kohden公司产品)；HL-2型电子蠕动泵(上海沪西分析仪器厂生产)及常规手术器械。
3. 实验动物和分组：家兔14只，体重2.0～3.2 kg, 平均(2.2±0.5) kg，雌雄不拘，随机分为THP组和对照组。
4. 实验方法：家兔用3%戌巴比妥钠30 mg/kg 静脉注射麻醉，将其仰卧固定于动物手术台上，穿刺耳缘静脉，维持静脉通道。切开颈前皮肤，分离右颈内静脉并切开，送导引钢丝至下腔静脉，沿导引钢丝送入一特制血管鞘并固定。将接触电极沿鞘管送至右室，引出的MAP经前置放大器放大后直接输入八道生理记录仪，在示波器监视下同步记录右室心内膜MAP和体表Ⅱ导联心电图(ECG)，记录纸速50～100 mm/s。待图形稳定10 min后，THP组：首剂5 mg/kg 静脉注射，后按0.5 mg.kg-1.min-1恒速滴入；对照组： 0.9%生理盐水滴入； 30 min结束给药并记录MAP和ECG作为对照，然后立即静脉注射哇巴因，首剂50 μg/kg后按3 μg.kg-1.min-1恒速滴入至总量150～170 μg/kg。连续记录MAP和ECG。
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5. 统计学处理： 实验数据以均数±标准差表示，用 t 或 χ2 检验对各参数进行比较，P<0.05为差异有显著性。
结果
1. THP对哇巴因诱发家兔在体心脏MAP和ECG的影响：用哇巴因前两组的单相动作电位振幅(MAPA)和QRS差异无显著性，但THP组的单相动作电位复极50%时程(MAPD50)和复极90%时程(MAPD90)较对照组明显延长(P<0.05)。用哇巴因后，对照组的MAPA明显降低，QRS明显延长(P<0.05)，而THP组则无明显变化，THP组MAPA与对照组相比差异有极显著性(P<0.01)； MAPD50和MAPD90在THP组与对照组均明显延长(P<0.05)，但THP组延长更为明显，与对照组相比差异有显著性(P<0.05，表1)。
表1 THP对哇巴因作用的家兔在体心脏MAP及ECG的影响(
±s), http://www.100md.com
组别
只数
用药前
用药后
MAPA(mV)
对照组
7
24.2± 2.7
19.3± 2.85△△
THP组
7
27.7± 2.1.
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27.6± 2.2△▲
MAPD50(ms)
对照组
7
109.0±14.0
123.0±23.6△△
THP组
7
130.0±21.0
154.0±15.2(..)/(△△)
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MAPD90(ms)
对照组
7
132.0±20.0
153.0±17.3△△
THP组
7
158.0±30.5
186.0±19.2(..)/(△△)
QRS(ms)
对照组
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7
49.0± 5.0
56.0± 5.0△△
THP组
7
52.0± 4.0.
54.0± 9.0.△
注：与对照组相比，.P>0.05，..P<0.05,▲P<0.01；与用药前相比，△P>0.05，△△P<0.05 2. THP对哇巴因诱发家兔在体心脏DAD和触发性室性心律失常的影响：注射哇巴因前，两组的MAP波形光滑，无DAD发生，ECG上也未见有心律失常发生。用哇巴因后，两组的DAD发生率和延迟后除极配对间期差异无显著性，但THP组的延迟后除极振幅和触发性室性心律失常的发生率则明显低于对照组(P<0.05，表2)。
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表2 THP对哇巴因诱发家兔在体心脏延迟后除极和心律失常的影响(
±s) 组别只数
DAD发生率
(%)
DADA
(mv)
DADCI
(ms)
心律失常
(%)
对照组
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7
57.1(4/7)
5.0±1.7
216±56
85.6
THP组
7
42.9(3/7).
1.5±2.3..
195±44
28.6△
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注：.P>0.05，..P<0.01，△P<0.05;DADA：延迟后除极振幅；DADCI：延迟后除极配对间期
讨论
DAD是细胞膜在动作电位完全复极化后产生的膜电位振荡，当此膜电位振荡达到阀值时，便触发产生可扩布性动作电位而致心律失常。DAD产生的离子机制是由于细胞内钙离子聚集，诱发瞬时性内向钠电流所致，而该离子流可能是Ca2+激活的非特异性Na+通道或Na+-K+交换所产生的内向Na+流[3]。哇巴因通过部分抑制心肌细胞膜上的Na+-K+泵，使细胞内Na+浓度增加，Na+-Ca2+交换作用加强，导致细胞内Ca2+浓度增加，产生Ca2+诱发的Ca2+自肌浆网中释放，使钠电流增加[1,4]，从而诱发DAD的产生。DAD诱发的触发性心律失常以其特殊的激动异常为特征在临床上受到普遍重视，MAP技术的问世得以深入地研究在体心脏后除极与触发性室性心律失常的关系[2,5]。
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本研究观察到，用哇巴因前两组的MAPA和QRS差异无显著性，用哇巴因后，对照组的MAPA由(24.2±2.7) mV降低到(19.3±2.9) mV，QRS由(49±5) ms延长到(56±5) ms，P<0.05，而THP组的MAPA和QRS与用哇巴因前相比则无明显变化，从而推测在整体条件下，THP有减少哇巴因降低MAPA的作用。哇巴因延长对照组QRS时程，说明其延长心内传导，加用THP后由于THP有减少哇巴因对MAPA 降低的作用，故心内传导延迟作用不明显，表现在THP组用药后QRS时程无延长。
此外，本研究还观察到哇巴因有延长动作电位时程作用，加用THP后MAPD50由130±21(ms)延长至154±15.2(ms)，MAPD90由158±30.5(ms)延长至186±19.2(ms)，P<0.05，说明THP有平行延长MAPD50和MAPD90作用。而MAPD50相当于动作电位2相平台期，此期又称复极前期，复极前期处于有效不应期中，其延长有抗心律失常的作用[6]。因此，本研究观察到在THP基础上加用哇巴因后，由其他机制所诱发的室性心律失常亦减少。
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本研究中，静脉注射哇巴因诱发家兔在体心脏DAD的发生率为57.1%，与文献报道基本一致，加用THP后DAD的发生率为42.9%(P>0.05)，其原因为：(1)MAP导管记录的仅是与导管接触的心肌局部电活动，而由哇巴因诱发的心脏其他部位的迟发除极活动未能记录到；(2)静脉与心脏局部用药诱发DAD的程度有差异，有报道在心室间隔局部用哇巴因诱发DAD的发生率为69%[7]；(3)增加心率或用心脏起搏术也能提高DAD的发生率[5,8]。应用THP后，DAD的发生率无明显减少，但延迟后除极振幅和触发性心律失常的发生率则明显降低，延迟后除极振幅由(5.0±1.7) mV减为(1.5±2.3) mV，P<0.01；触发性心律失常发生率由85.6%减为28.6%，P<0.05，说明THP具有抗DAD所致触发性室性心律失常的作用，基础研究亦表明[9,10]，THP在1～100 μmol/L时呈剂量依赖性地抑制ICa-L，可显著抑制Ik，而对Ik1则无影响，大剂量时对INa亦有抑制作用。我们的另一实验结果也证实，在整体条件下，THP平行延长MAPD50和MAPD90，不改变用药前后ERP/MAPD90比值，随着剂量的增加，THP对MAPD50有明显的延长作用，而MAPD50相当于动作电位平台期，影响此期的主要离子流为ICa-L和Ik，因此推测，THP降低延迟后除极振幅和由DAD所致的触发性心律失常发生率的作用是由于其降低细胞内钙离子浓度，从而减少了钙离子导致的非特异性内向电流的增加所致。故THP具有降低哇吧因诱发家兔在体心脏延迟后除极振幅的作用，从而减少由DAD所引起的触发性室性心律失常的发生。
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参考文献
1，Sugiyama A, Hashimoto K. Can the MAP technique be applied to detect delayed afterdepolarization? Electrophysiologic and pharmacologic evidence. J Cardiovasc Pharmacol, 1999, 34:46-52.
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收稿日期：2000-04-17, http://www.100md.com