珊瑚转化多孔羟基磷灰石复合rhBMP-2人工骨的动物实验研究
作者：韩 亮 毛天球 戴毅敏 马 秦 李 峰 赵 宇
单位：西安第四军医大学口腔医学院〔韩 亮 (现在北京海军总医院) 毛天球 戴毅敏 马 秦 李 峰 赵 宇〕 710032
关键词：珊瑚羟基磷灰石；羟基磷灰石类；骨移植材料；基因重组人骨形成蛋白-2
实用口腔医学杂志990417 〔摘要〕 目的：寻找新的骨代用材料。方法：采用珊瑚转化多孔羟基磷石(CHA)作为移植物支架，用I型胶原作为rhBMP-2的缓释载体及赋形剂，将三者复合制成新型人工骨，进行了大鼠标准颅骨缺损骨移植实验。结果：CHA/胶原具有良好的生物相容性和骨引导作用。rhBMP-2/CHA/胶原具有骨引导和骨诱导双重特性，其成骨效应明显优于单纯CHA/胶原植入。结论：该复合人工骨有可能成为临床修复骨缺损的有效材料。
Effects of the composite of rhBMP-2 and coralline
, http://www.100md.com
hydroxyapatite in bone defect repair
Han Liang,Mao Tianqiu,Dai Yimin,et al.Stomatological College,Fourth Military Medical University,Xi'an 710032
〔Abstract〕Objective:To study the feasibility of rhBMP2-hydroxyapatite composite for bone defect repair.Methods:A composite of coralline hydroxyapatite(CHA),used as bone graft supporting frame,human bone morphogenetic protein-2(rhBMP-2) and type I collagen,used as carrier of rhBMP-2, was prepaired and transplanted into cranial defects of mice;the effects were observed.Result:CHA/collagen showed biocompatibility and osteoconductive activity;rhBMP-2/CHA/collagen showed more osteoinductive and more osteoconductive than CHA/collagen.Conclusion:This combined artificial bone may be feasible for bone defect repair.
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Key words Coralline hydroxyapatite(CHA); Hydroxyapatites; Bone grafts; Recombinant human bone morphogenetic protein-2(rhBMP-2)
骨缺损的修复材料中以羟基磷灰石(HA)普遍受到关注。HA与人体骨具有相同的无机成分，有良好的生物相容性，被认为是一种很好的骨引导材料，但传统的HA或无孔、孔隙结构不均，或呈颗粒状，不能满足临床需要〔1〕。珊瑚羟基磷灰石(CHA)是经高温高压的“热液交换反应”将天然珊瑚碳酸钙转化为羟基磷灰石磷酸钙，它保持了天然珊瑚的多孔块状结构，这种天然微孔结构的特点在于没有盲孔，微孔间相互沟通，孔道十分均匀，其结构较其它人工合成的多孔材料具有明显优越性〔2〕。CHA植入人体可与骨发生整合并引导骨内向生长，但不具有骨诱导能力。BMP是一种良好的骨诱导因子，国内赵明等首次用基因工程技术在大肠杆菌中表达出具有良好诱骨活性的rhBMP-2〔3〕。本研究采用I型胶原作为rhBMP-2的赋形剂和缓释剂，制备出具有骨引导与骨诱导双重作用的新型骨移植材料CHA/rhBMP-2/胶原。该人工骨具有与正常骨组织更为相似的理化性质，关于材料的制备，理化性能的检测，生物学评价等将另文报道。本文重点介绍材料植入大鼠颅骨后的成骨效应和组织学反应。
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1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 试剂： CHA购自美国Interpore-International公司(商品名Interpore200)，白色多孔块状；rhBMP-2由军事医学科学院提供，黄绿色粉末，不溶于水；I型胶原由北京格瑞得生物制剂中心提供，无色胶状，冻干后絮状，不溶于水。
1.1.2 人工骨制备：将块状CHA分割为形状相同的盘状圆片(直径8 mm，厚5 mm)24块，1 mg rhBMP-2与0.2 ml I型胶原充分调匀，抹于12块圆盘状材料双侧表面，其它材料表面仅涂抹相同剂量胶原，负压抽干，环氧乙烷消毒。
1.2 动物实验
雄性Sprague-Dawley大鼠28只，随机分为4组，在颅顶造成直径8 mm圆形全层骨缺损，植入圆盘状材料：A组(12只)植入CHA/胶原；B组(12只)植入CHA/胶原/BMP；C组(2只)为空白对照；D组(2只)植入BMP(1.0 mg)/胶原粉，不作固定，于术后4、8、12周处死A、B组各4只，C、D组12周处死。
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1.3 观察(测)指标
观察动物术后情况；于各期取材时观察移植物的颜色、与宿主骨界面情况和周围软组织情况；由专人同一条件下拍摄X线片观察植入物阻射密度及与宿主骨界线；组织切片，HE染色，组织学观察。
2 结 果
2.1 动物情况 无一例死亡，术后饮食、起居正常，伤口无感染，材料无脱出。
2.2 标本大体观察 4周时A组材料色白，部分与骨结合界面已成骨性结合，较稳固，部分界面仍为纤维性结合，材料周围无坏死及脓腔；B组材料表面可见新骨形成，材料颜色变黄，与宿主骨界限不清，骨性结合牢固。8周时A组材料周边色稍变黄，与宿主骨界限仍可见，但结合较牢固；B组材料表面新骨增多，内外面均有新生骨包围材料(图1～2)。12周时A组材料表面无新骨包绕，材料与宿主骨无明显界限，结合紧密；B组材料内外面均被新生皮质骨包绕，整个颅骨厚度增加。C组骨缺损区长入纤维组织膜，无骨生成。D组骨缺损区中部骨膜下可见少量骨形成。
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图1 CHA与骨结合紧密
图2 CHA/BMP/胶原表面有大量新骨形成
2.3 X线观察 A组4周时植入材料与骨交界之间透射影像较明显，8周时趋于缩小，12周时材料与宿主骨之间无透射影像；B组在实验各期X线检查植入物与宿主骨之间均无透射影像；C组12周时X线片显示骨缺损区为完全透射影，缺损不能自行修复；D组12周时骨缺损区中央有少量骨阻射影，大部分区域为透射影像。
2.4 组织学观察 A组4周时可见有大量成纤维细胞、纤维组织和少量血管长入孔隙内，在材料的边缘，与宿主骨结合处有骨开始长入材料内，长入材料的骨组织与材料紧密相连、嵌合，中间无纤维组织间隔，但是材料植入时与骨组织贴合不紧密处，交界区长入纤维组织，材料周围和孔隙内均未见炎细胞；8周，长入材料孔隙内的骨增多，总的趋势是从周边向中心部位生长，成骨有明显的梯度，靠近骨界面区成骨明显，远离骨界面的中央部位成骨少，与骨紧密贴合的部位成骨明显，贴合不紧密的部位有纤维组织长入；12周时，材料内长入的骨量继续增多，已占据材料孔隙的大部分面积，仅中央少数区域的孔隙内为纤维组织，新骨形成紧贴材料表面。B组材料植入4周时即可见有明显的诱导骨形成，骨膜下成骨明显，整个颅骨增厚，复合骨孔隙内有明显的成骨细胞排列在材料壁表面，并且许多部位有嗜酸性骨基质沉积，骨膜下新生骨与复合骨孔隙内的新生骨相连，骨内向生长贯穿整个移植物，未见明显软骨细胞和软骨；8周复合骨孔隙内和表面的新生骨组织明显增厚，骨组织所占的面积增大，并出现少量板层骨；12周时新生骨趋于成熟，钙化好，出现大量板层结构和哈佛氏系统。C组12周有少量成团簇状的骨细胞和类骨质局限在骨缺损区边缘，缺损区中央形成纤维结缔组织膜，血管不多，无成骨。D组12周在缺损区的中央，骨膜下有少量新生骨，新骨与周围宿主骨不连，可见软骨细胞和软骨形成，缺损区大部分为纤维组织所充填。
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3 讨 论
本实验的骨缺损动物模型是参照基准大小缺损(critical size defect, CSD)设计的，Schmitz〔4〕综述了头颅、颌面部骨不连实验模型的基准大小缺损，认为大鼠颅骨的CSD为8 mm，在颅骨造成这样大的缺损，动物自身无法修复，只有这样，观察植骨材料的修复能力才是可靠的。本实验空白对照组显示12周时缺损不能自行修复。
本实验组织学观察显示，CHA植入骨缺损区4周，材料内就有纤维组织及骨组织长入，在CHA的骨修复过程中材料的微孔结构起着至关重要的作用，恰到好处的微孔结构，促使宿主骨迅速长入微孔内，与材料产生良好结合，使材料能快速与宿主骨整合，有一定的机械强度，并且孔径相通有利于营养和血供。
CHA作为良好的骨引导材料仅能引导骨内向生长，但不具备骨诱导能力，将骨引导材料和骨诱导物质复合后材料的骨修复能力会大幅度提高。BMP是一种酸性多肽，能够诱导血管周围的未分化间充质细胞向软骨细胞和骨细胞发生不可逆转的分化，是一种高效的骨诱导物质。近年来，国内军事医学科学院率先成功地在大肠杆菌中表达了有活性的rhBMP-2，改进后的技术已能生产纯度很高、活性很好的产品〔5〕，使大量应用BMP作为植骨材料成为可能。本实验中复合材料植入后4周材料表面和材料孔隙内均有成骨细胞聚集和骨基质形成，8周材料孔隙内的新骨已占据很大的面积，材料与骨床的结合强度已十分牢固，12周时，材料孔隙内的新骨成熟，多见板层结构和哈佛氏系统。实验表明：骨引导材料和骨诱导物复合人工骨的骨修复能力已达到或超过自体骨移植。
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CHA与rhBM-2/胶原复合人工骨良好的骨修复能力与其理化特性密切相关：①CHA的生物相容性好，利于细胞吸附和生物大分子的亲和；②CHA的多孔结构适于纤维结缔组织、血管长入材料孔隙中，为rhBMP-2在材料内发挥诱导成骨作用提供了间充质细胞；③CHA/胶原复合载体系统为附着rhBMP-2提供巨大的表面积，胶原的缓释作用能使rhBMP-2进入人体后不会快速扩散和分解，当纤维结缔组织长入材料孔隙内后，rhBMP-2有一定的浓度诱导间充质细胞分化；④CHA的孔隙结构极大地增加了材料的表面积，为骨基质的形成以及钙盐沉积提供了良好的支架结构，并且这一支架作用是十分必要的。实验中BMP/胶原对照组12周仅有少量骨修复，并且为软骨内成骨，缺损区大部分为纤维组织充填，说明骨引导材料的作用是不可缺少的。
无孔或孔隙太小的材料不利于纤维结缔组织长入，BMP诱导所成的骨只能沉积在材料的表面，材料仅被机体组织包裹。而孔隙良好的多孔材料新生骨不仅沉积于材料的表面，而且可以大量沉积于材料孔隙内，骨与材料的接触面积大，机械性能好，更为重要的是由于CHA相互交通的孔隙结构，使孔隙内的新生骨与材料表面、宿主骨床的骨相互连通，骨与材料的结合又是牢固的化学结合，这样骨与材料形成相互包容，材料成为机体骨的一部分，与骨一起发挥生理作用。CHA虽无明显的吸收性，但其成分与骨相似，植入人体后与骨有广泛的结合界面，可以说宿主骨在微观和宏观上都与材料相结合形成骨/材料复合体。Nunes〔6〕的研究表明CHA材料在植入人体后1～30个月的期间内，材料中的骨与软组织的面积百分比变化不大，提示植入材料和机体骨之间已建立起一种平衡状态。可以说，植骨材料已成为机体骨的一个组成部分与骨一起发挥生理作用。
, 百拇医药
CHA消毒、加工性能好，使用方便，目前在国外已得到广泛的应用，在国内也已得到国家卫生部的批准临床使用。材料为滨珊瑚转化而来，滨珊瑚的储量巨大，转化工艺虽要求较高但目前国内已有人用我国南海滨珊瑚成功转化为羟基磷灰石，不久也将会有产品问世。胶原目前也已广泛用于临床，并且价格便宜，临床使用方便。rhBMP-2不久也将有大量产品问世。本研究研制的新型人工骨材料复合方式简便，便于消毒和储存，是一种具有良好临床应用前景的骨移植材料。
参考文献
1尹庆水,张惠民,苏增贵,等.珊瑚羟基磷灰石人工骨的研制和修复骨干缺损的实验研究.中华骨科杂志,1996,16(11):726
2 赵明,王会信.重组人骨形成蛋白-2成熟肽在大肠杆菌中的表达及其诱导成骨活性.生物化学杂志,1994,10:317
3 Roy DM,Linnehan SK.Hydroxyapatite formed from coral skeletal carbonate by hydrothermal exchange.Nature,1974,247:220
, 百拇医药
4 Schmitz JP,Hollinger JD.The critical size defect as an experimental model for craniomandibulofacial nonunion.Clin Orthop,1986,205:299
5 刘莉,赵明,王会信,等.重组人骨形态发生蛋白-2诱导成骨作用的动物实验研究.中华骨科杂志,1995,15(8):519
6 Nunes CR,Simske SJ,Sachdeva R,et al.Long-term ingrowth and apposition of porous hydroxyapatite implants.J Biomed Mater Res,1997,36:560
(收稿：1998-01-21 修回：1998-08-25), 百拇医药
单位：西安第四军医大学口腔医学院〔韩 亮 (现在北京海军总医院) 毛天球 戴毅敏 马 秦 李 峰 赵 宇〕 710032
关键词：珊瑚羟基磷灰石；羟基磷灰石类；骨移植材料；基因重组人骨形成蛋白-2
实用口腔医学杂志990417 〔摘要〕 目的：寻找新的骨代用材料。方法：采用珊瑚转化多孔羟基磷石(CHA)作为移植物支架，用I型胶原作为rhBMP-2的缓释载体及赋形剂，将三者复合制成新型人工骨，进行了大鼠标准颅骨缺损骨移植实验。结果：CHA/胶原具有良好的生物相容性和骨引导作用。rhBMP-2/CHA/胶原具有骨引导和骨诱导双重特性，其成骨效应明显优于单纯CHA/胶原植入。结论：该复合人工骨有可能成为临床修复骨缺损的有效材料。
Effects of the composite of rhBMP-2 and coralline
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hydroxyapatite in bone defect repair
Han Liang,Mao Tianqiu,Dai Yimin,et al.Stomatological College,Fourth Military Medical University,Xi'an 710032
〔Abstract〕Objective:To study the feasibility of rhBMP2-hydroxyapatite composite for bone defect repair.Methods:A composite of coralline hydroxyapatite(CHA),used as bone graft supporting frame,human bone morphogenetic protein-2(rhBMP-2) and type I collagen,used as carrier of rhBMP-2, was prepaired and transplanted into cranial defects of mice;the effects were observed.Result:CHA/collagen showed biocompatibility and osteoconductive activity;rhBMP-2/CHA/collagen showed more osteoinductive and more osteoconductive than CHA/collagen.Conclusion:This combined artificial bone may be feasible for bone defect repair.
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Key words Coralline hydroxyapatite(CHA); Hydroxyapatites; Bone grafts; Recombinant human bone morphogenetic protein-2(rhBMP-2)
骨缺损的修复材料中以羟基磷灰石(HA)普遍受到关注。HA与人体骨具有相同的无机成分，有良好的生物相容性，被认为是一种很好的骨引导材料，但传统的HA或无孔、孔隙结构不均，或呈颗粒状，不能满足临床需要〔1〕。珊瑚羟基磷灰石(CHA)是经高温高压的“热液交换反应”将天然珊瑚碳酸钙转化为羟基磷灰石磷酸钙，它保持了天然珊瑚的多孔块状结构，这种天然微孔结构的特点在于没有盲孔，微孔间相互沟通，孔道十分均匀，其结构较其它人工合成的多孔材料具有明显优越性〔2〕。CHA植入人体可与骨发生整合并引导骨内向生长，但不具有骨诱导能力。BMP是一种良好的骨诱导因子，国内赵明等首次用基因工程技术在大肠杆菌中表达出具有良好诱骨活性的rhBMP-2〔3〕。本研究采用I型胶原作为rhBMP-2的赋形剂和缓释剂，制备出具有骨引导与骨诱导双重作用的新型骨移植材料CHA/rhBMP-2/胶原。该人工骨具有与正常骨组织更为相似的理化性质，关于材料的制备，理化性能的检测，生物学评价等将另文报道。本文重点介绍材料植入大鼠颅骨后的成骨效应和组织学反应。
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1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 试剂： CHA购自美国Interpore-International公司(商品名Interpore200)，白色多孔块状；rhBMP-2由军事医学科学院提供，黄绿色粉末，不溶于水；I型胶原由北京格瑞得生物制剂中心提供，无色胶状，冻干后絮状，不溶于水。
1.1.2 人工骨制备：将块状CHA分割为形状相同的盘状圆片(直径8 mm，厚5 mm)24块，1 mg rhBMP-2与0.2 ml I型胶原充分调匀，抹于12块圆盘状材料双侧表面，其它材料表面仅涂抹相同剂量胶原，负压抽干，环氧乙烷消毒。
1.2 动物实验
雄性Sprague-Dawley大鼠28只，随机分为4组，在颅顶造成直径8 mm圆形全层骨缺损，植入圆盘状材料：A组(12只)植入CHA/胶原；B组(12只)植入CHA/胶原/BMP；C组(2只)为空白对照；D组(2只)植入BMP(1.0 mg)/胶原粉，不作固定，于术后4、8、12周处死A、B组各4只，C、D组12周处死。
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1.3 观察(测)指标
观察动物术后情况；于各期取材时观察移植物的颜色、与宿主骨界面情况和周围软组织情况；由专人同一条件下拍摄X线片观察植入物阻射密度及与宿主骨界线；组织切片，HE染色，组织学观察。
2 结 果
2.1 动物情况 无一例死亡，术后饮食、起居正常，伤口无感染，材料无脱出。
2.2 标本大体观察 4周时A组材料色白，部分与骨结合界面已成骨性结合，较稳固，部分界面仍为纤维性结合，材料周围无坏死及脓腔；B组材料表面可见新骨形成，材料颜色变黄，与宿主骨界限不清，骨性结合牢固。8周时A组材料周边色稍变黄，与宿主骨界限仍可见，但结合较牢固；B组材料表面新骨增多，内外面均有新生骨包围材料(图1～2)。12周时A组材料表面无新骨包绕，材料与宿主骨无明显界限，结合紧密；B组材料内外面均被新生皮质骨包绕，整个颅骨厚度增加。C组骨缺损区长入纤维组织膜，无骨生成。D组骨缺损区中部骨膜下可见少量骨形成。
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图1 CHA与骨结合紧密
图2 CHA/BMP/胶原表面有大量新骨形成
2.3 X线观察 A组4周时植入材料与骨交界之间透射影像较明显，8周时趋于缩小，12周时材料与宿主骨之间无透射影像；B组在实验各期X线检查植入物与宿主骨之间均无透射影像；C组12周时X线片显示骨缺损区为完全透射影，缺损不能自行修复；D组12周时骨缺损区中央有少量骨阻射影，大部分区域为透射影像。
2.4 组织学观察 A组4周时可见有大量成纤维细胞、纤维组织和少量血管长入孔隙内，在材料的边缘，与宿主骨结合处有骨开始长入材料内，长入材料的骨组织与材料紧密相连、嵌合，中间无纤维组织间隔，但是材料植入时与骨组织贴合不紧密处，交界区长入纤维组织，材料周围和孔隙内均未见炎细胞；8周，长入材料孔隙内的骨增多，总的趋势是从周边向中心部位生长，成骨有明显的梯度，靠近骨界面区成骨明显，远离骨界面的中央部位成骨少，与骨紧密贴合的部位成骨明显，贴合不紧密的部位有纤维组织长入；12周时，材料内长入的骨量继续增多，已占据材料孔隙的大部分面积，仅中央少数区域的孔隙内为纤维组织，新骨形成紧贴材料表面。B组材料植入4周时即可见有明显的诱导骨形成，骨膜下成骨明显，整个颅骨增厚，复合骨孔隙内有明显的成骨细胞排列在材料壁表面，并且许多部位有嗜酸性骨基质沉积，骨膜下新生骨与复合骨孔隙内的新生骨相连，骨内向生长贯穿整个移植物，未见明显软骨细胞和软骨；8周复合骨孔隙内和表面的新生骨组织明显增厚，骨组织所占的面积增大，并出现少量板层骨；12周时新生骨趋于成熟，钙化好，出现大量板层结构和哈佛氏系统。C组12周有少量成团簇状的骨细胞和类骨质局限在骨缺损区边缘，缺损区中央形成纤维结缔组织膜，血管不多，无成骨。D组12周在缺损区的中央，骨膜下有少量新生骨，新骨与周围宿主骨不连，可见软骨细胞和软骨形成，缺损区大部分为纤维组织所充填。
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3 讨 论
本实验的骨缺损动物模型是参照基准大小缺损(critical size defect, CSD)设计的，Schmitz〔4〕综述了头颅、颌面部骨不连实验模型的基准大小缺损，认为大鼠颅骨的CSD为8 mm，在颅骨造成这样大的缺损，动物自身无法修复，只有这样，观察植骨材料的修复能力才是可靠的。本实验空白对照组显示12周时缺损不能自行修复。
本实验组织学观察显示，CHA植入骨缺损区4周，材料内就有纤维组织及骨组织长入，在CHA的骨修复过程中材料的微孔结构起着至关重要的作用，恰到好处的微孔结构，促使宿主骨迅速长入微孔内，与材料产生良好结合，使材料能快速与宿主骨整合，有一定的机械强度，并且孔径相通有利于营养和血供。
CHA作为良好的骨引导材料仅能引导骨内向生长，但不具备骨诱导能力，将骨引导材料和骨诱导物质复合后材料的骨修复能力会大幅度提高。BMP是一种酸性多肽，能够诱导血管周围的未分化间充质细胞向软骨细胞和骨细胞发生不可逆转的分化，是一种高效的骨诱导物质。近年来，国内军事医学科学院率先成功地在大肠杆菌中表达了有活性的rhBMP-2，改进后的技术已能生产纯度很高、活性很好的产品〔5〕，使大量应用BMP作为植骨材料成为可能。本实验中复合材料植入后4周材料表面和材料孔隙内均有成骨细胞聚集和骨基质形成，8周材料孔隙内的新骨已占据很大的面积，材料与骨床的结合强度已十分牢固，12周时，材料孔隙内的新骨成熟，多见板层结构和哈佛氏系统。实验表明：骨引导材料和骨诱导物复合人工骨的骨修复能力已达到或超过自体骨移植。
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CHA与rhBM-2/胶原复合人工骨良好的骨修复能力与其理化特性密切相关：①CHA的生物相容性好，利于细胞吸附和生物大分子的亲和；②CHA的多孔结构适于纤维结缔组织、血管长入材料孔隙中，为rhBMP-2在材料内发挥诱导成骨作用提供了间充质细胞；③CHA/胶原复合载体系统为附着rhBMP-2提供巨大的表面积，胶原的缓释作用能使rhBMP-2进入人体后不会快速扩散和分解，当纤维结缔组织长入材料孔隙内后，rhBMP-2有一定的浓度诱导间充质细胞分化；④CHA的孔隙结构极大地增加了材料的表面积，为骨基质的形成以及钙盐沉积提供了良好的支架结构，并且这一支架作用是十分必要的。实验中BMP/胶原对照组12周仅有少量骨修复，并且为软骨内成骨，缺损区大部分为纤维组织充填，说明骨引导材料的作用是不可缺少的。
无孔或孔隙太小的材料不利于纤维结缔组织长入，BMP诱导所成的骨只能沉积在材料的表面，材料仅被机体组织包裹。而孔隙良好的多孔材料新生骨不仅沉积于材料的表面，而且可以大量沉积于材料孔隙内，骨与材料的接触面积大，机械性能好，更为重要的是由于CHA相互交通的孔隙结构，使孔隙内的新生骨与材料表面、宿主骨床的骨相互连通，骨与材料的结合又是牢固的化学结合，这样骨与材料形成相互包容，材料成为机体骨的一部分，与骨一起发挥生理作用。CHA虽无明显的吸收性，但其成分与骨相似，植入人体后与骨有广泛的结合界面，可以说宿主骨在微观和宏观上都与材料相结合形成骨/材料复合体。Nunes〔6〕的研究表明CHA材料在植入人体后1～30个月的期间内，材料中的骨与软组织的面积百分比变化不大，提示植入材料和机体骨之间已建立起一种平衡状态。可以说，植骨材料已成为机体骨的一个组成部分与骨一起发挥生理作用。
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CHA消毒、加工性能好，使用方便，目前在国外已得到广泛的应用，在国内也已得到国家卫生部的批准临床使用。材料为滨珊瑚转化而来，滨珊瑚的储量巨大，转化工艺虽要求较高但目前国内已有人用我国南海滨珊瑚成功转化为羟基磷灰石，不久也将会有产品问世。胶原目前也已广泛用于临床，并且价格便宜，临床使用方便。rhBMP-2不久也将有大量产品问世。本研究研制的新型人工骨材料复合方式简便，便于消毒和储存，是一种具有良好临床应用前景的骨移植材料。
参考文献
1尹庆水,张惠民,苏增贵,等.珊瑚羟基磷灰石人工骨的研制和修复骨干缺损的实验研究.中华骨科杂志,1996,16(11):726
2 赵明,王会信.重组人骨形成蛋白-2成熟肽在大肠杆菌中的表达及其诱导成骨活性.生物化学杂志,1994,10:317
3 Roy DM,Linnehan SK.Hydroxyapatite formed from coral skeletal carbonate by hydrothermal exchange.Nature,1974,247:220
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4 Schmitz JP,Hollinger JD.The critical size defect as an experimental model for craniomandibulofacial nonunion.Clin Orthop,1986,205:299
5 刘莉,赵明,王会信,等.重组人骨形态发生蛋白-2诱导成骨作用的动物实验研究.中华骨科杂志,1995,15(8):519
6 Nunes CR,Simske SJ,Sachdeva R,et al.Long-term ingrowth and apposition of porous hydroxyapatite implants.J Biomed Mater Res,1997,36:560
(收稿：1998-01-21 修回：1998-08-25), 百拇医药