生物降解性骨内固定夹板行颧弓骨折内固定的实验研究
作者：赵宗林 胡开进 郑 谦 黄亦凡 魏世成 刘 磊
单位：成都军区总医院口腔科 (赵宗林 胡开进 黄亦凡)；华西医科大学口腔医学院 (郑谦 魏世成 刘磊)
关键词：生物降解；聚乳酸；骨折；内固定
实用口腔医学杂志990405 〔摘要〕 目的：研究DL-聚乳酸(PDLLA)夹板行颧弓骨折内固定的疗效及材料生物和物理性能。方法：选用4只狗造成颧弓骨折后用PDLLA夹板内固定，采用大体、组织学、四环素荧光活体骨标记、X线摄片，观察骨折内固定效果；并与微型钢板内固定比较。结果：①PDLLA板具有良好的力学性能，在颧弓骨折内固定中可达到与微型钢板相同的内固定效果。②PDLLA板具有良好的组织相容性，不引起周围组织的炎症和异物反应。③PDLLA板植入后逐渐降解，何时完全吸收有待更远期观察。结论：PDLLA是一种很有应用价值，比较理想的骨折内固定生物材料。
, 百拇医药
An experimental study on resorbable plates of poly DL-lactide
(PDLLA) for internal fixation of zygomatic arch fractures
Zhao Zonglin,Hu Kaijin,Zheng Qian, et al.Departmant of Stomatology,the General Hospital of Chengdu Military District, Chengdu 610083
〔Abstrct〕Objective:To determine the effects of the resorbable PDLLA plates for the internal fixation of zygomatic fractures.Methods:PDLLA plates were used to fix zygomatic fracture in 4 dogs,mini mental plates were used as the control. Histological observation, tetracycline bone labelling,X-ray photograph were employed to observe the bone healing proccess.Results:①PDLLA plates with sufficient mechanical properties produced the same effect of internal fixation as mini mental plates for fracture fixation.②No foreign-body reaction was found in the operation area.③PDLLA seemed to follow the degradation pattern of biodegradable polyesters.Complete resorption of PDLLA was not demonstrated in this study.Conclusion:PDLLA plates has potential application in internal fixation of fractures and osteotomies.
, 百拇医药
Key words Biodegeneration; Poly DL-lacide; Fracture ;Internal fixation
颧弓骨折是颌面外科骨折中常见疾病之一，临床上多需切开复位后金属丝或夹板内固定。金属内固定物虽能起良好固定作用，但有时可能出现并发症。生物降解性材料聚乳酸因其良好的生物相容性和足够的生物力学性能，现被认为是一种较为理想的骨内固定生物材料。本研究应用国产DL型聚乳酸〔poly(D L-lactide),PDLLA〕制成的内固定系统，选用狗制成颧弓骨折模型，对PDLLA内固定效果进行实验研究，获得较为理想的研究结果。
1 材料和方法
1.1 PDLLA及内固定系统 PDLLA Mr约6.0×105，呈白色半透明状，加工性能良好，可制成任意形状(材料由中科院成都分院化学所高分子材料室合成)，利用金属夹板螺钉模型进行加压制成四孔型夹板及螺钉，板长30 mm，宽6 mm，厚1 mm，孔径2.3 mm，杆径2.3 mm。
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1.2 生物学特性 经四川省生物医学材料监测中心鉴定，PDLLA的急性、亚急性、慢性毒性试验，热原试验，溶血试验，过敏试验，细胞毒性试验，皮内和眼结膜刺激试验，生物体内埋植试验结果表明，PDLLA是一种安全、可靠、生物相容性良好的可降解材料。
1.3 实验动物及方法 选用4只成年杂种狗，雌雄不限，无头颈部外伤史，咬合关系正常。将狗全麻后在颧弓处切开皮肤，直至骨膜，暴露颧弓，用金钢砂轮切开部份骨皮质后，用钳夹用力使其折断，造成颧弓双线骨折，用PDLLA内固定系统内固定，分层缝合。术后3 d每日肌注青霉素80万U。在4、8、12、28周分别处死动物，切取标本，将PDLLA材料清洗，干燥后称重。
1.4 观察方法 采用大体观察，X线片观察，组织学切片，光学显微镜观察。
2 结 果
2.1 内固定效果 术后4周PDLLA板及螺钉均由纤维结缔组织包裹，纤维结缔组织水肿、增厚，呈一层炎性肉芽组织；8周时包裹PDLLA的炎症消退，为一半透明、菲薄的纤维结缔组织，色泽与质地同周围的粘骨膜组织，囊内无明显积液，囊壁紧贴PDLLA板；第8、12周时纤维囊壁也呈类似结构，囊壁变得更为菲薄。光镜下见纤维囊壁在早期有炎细胞浸润、充血，8周后组织学结构同正常纤维结缔组织，骨折断端对合良好，无明显移位。口内检查咬合关系正常，张口无受限。术后4周见骨折间隙内及其周围有疏松骨痂包裹，厚约1～2 mm不等，摇动一侧骨段，有明显弹性但不能分离，由纤维组织粘连。X线片显示有一宽大间隙，间隙宽度与手术时造成的骨折线宽度相近。术后第8周骨折段已不易摇动，有较小的弹性，X线片显示骨折线已消失。术后第12周，X线片见骨折线已全部消失，但骨密度略低于周围正常骨质；肉眼见骨皮质表面光滑，隐约可见一骨折线；组织学切片见骨折区已有骨小梁连接。术后第28周时，骨折线已不能被肉眼发现，骨皮质坚硬光滑；X线片见不到骨折线；组织学切片见骨小梁数目增多，排列规则。
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2.2 PDLLA降解情况 第4周时，PDLLA板形状无明显改变，颜色由透明状变为白色不透明，脆性稍增高， 重量无明显变化。第8、12周时形状仍无明显改变，颜色变得更白，表面稍显粗糙，脆性进一步增加，重量变化仍小。第12周时有少数折断成2～3段。第28周时，PDLLA板形状完全消失，崩解为一团细碎的小颗粒，直径约0.5～2 mm，不规则立方体，白色易脆，重量减少到原重的25%。
3 讨 论
3.1 可降解材料与维持骨折固定强度的关系 理想的骨折内固定材料应当具备两个条件，一是必须具有足够的机械强度，以保证骨折段在愈合过程中相对稳定，二是内固定装置随着骨折的愈合，逐渐丧失其强度，以避免其应力遮挡作用(stress-protection)而致延迟性骨愈合，甚至不愈合〔1〕。金属夹固定物由于其强度和刚度远远大于骨质，不能在骨折修复后，把力转移到骨质上。正常情况下，松质骨骨折多在3～5周内修复，6周内坚固愈合，所以又要求内固定材料至少在3周内能维持足够的强度以保证骨折的正常愈合。王立〔2〕、林献章〔3〕等人研究表明，PDLLA内固定材料骨内植入8周后，其相对分子质量降解、弯曲和剪切强度维持都是50%，随后PDLLA强度继续下降，24周时，弯曲强度和剪切强度低于或等于骨强度，开始将材料所受应力转移到松质骨上。本文实验发现，狗颧弓骨折用PDLLA夹板固定后，无一例出现颧弓塌陷，能在功能状态下达到理想的愈合。其愈合速度与微型钢板内固定相似。术后4周PDLLA夹板脆性增大，随内固定时间延长，PDLLA逐渐降解，有部份材料呈微小颗粒渗透到周围组织中，夹板脆性进一步增大，骨折后7月，夹板崩解，应力遮挡作用完全消失。
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3.2 PDLLA的体内降解 PDLLA在体内经非特异水解脱酯后生成L-乳酸单体，后者进入三羧酸循环，最终生成CO2和H2O，经皮肤、肾、肺排除〔4〕。生物降解材料在体内留存时间与所用材料的初始分子质量、化学构型、材料的物理性状、植入区承受负荷及血流量等有关〔1,4～6〕。一般认为DL型PLA较L型降解吸收快，初始相对分子质量越大，降解吸收越慢。在负荷部位PLLA的机械强度明显强于非负荷部位。本实验发现PDLLA材料在术后已有降解成小微粒的晶体渗入周围纤维组织内，术后1月PDLLA材料的重量无明显改变，术后7月重量减少75%左右，估计该材料在体内完全降解的时间在1年以上。
3.3 PDLLA对骨折愈合的影响 PDLLA植入后，早期引起附近组织的轻度炎性反应，随植入时间延长，材料被纤维被囊紧密包裹，这种反应特征与其它种类高分子材料及金属材料引起的组织学变化相似〔7〕，是体内细胞对异物的正常生理反应。当PDLLA裂解后，纤维组织及毛细血管长入，并逐渐替代PDLLA，说明PDLLA有很好的组织相容性。但生物降解材料在降解过程中， 其化学结构成份发生变化是否影响骨折的愈合过程?徐又佳等人〔8〕认为材料降解时，骨折愈合进程较慢，但成骨过程活动正常，骨细胞形态、结构无退变表现。本实验发现，用PDLLA内固定系统固定颧骨骨折，术后4周，骨折间隙内及其周围已有疏松骨痂形成，术后8周骨折已达到临床愈合，12周以后组织切片见骨折已有骨小梁连接，28周后， 骨折线消失，组织学切片见骨小梁数目增多，排列规则，证明PDLLA内固定系统对骨折愈合过程并无影响。
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3.4 PDLLA应用前景 生物可吸收材料由于能在体内降解，克服了骨折治疗中传统内固定需二次手术取出内固定物的最大弊端，因而愈来愈受到国内外学者的青睐。国内外用于骨折内固定的可吸收材料多为PLLA，多用于动物实验研究〔1～6,8〕，临床应用较少〔9,10〕。与PLLA材料比较，PDLLA材料具有加工性能良好、体内的降解速度较快、不会出现异物反应等优点。国外也曾研制过PDLLA，但合成的相对分子质量较低，刚性不足难以维持骨折的稳定性。本实验所用的PDLLA，属超高分子的聚乳酸材料。可以预见，PDLLA夹板是一类很有应用价值的、理想的骨内固定材料。今后本领域的研究重点是制备更高相对分子质量的PDLLA，采用自身增强(self-reinforced)技术提高材料的机械性能，使PDLLA固定材料不但能用于小负荷骨骨折内固定，同时也能胜任承重骨骨折的内固定。
参考文献
1Majola A,Vainionpaa S,Vihtonen K,et al.Absorption,biocompatibility,and fixation properties of polylactic acid in bone tissue:An experimental study in rats.Clin Orthop,1991,268:260
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2 王立,金大地,林献章,等.生物降解聚丙交酯棒的体内实验研究.中华骨科杂志,1996,16(10):656
3 林献章,金大地,王立,等.生物降解聚丙交酯(PLA)栓内固定治疗犬股骨髁部骨折的实验研究.中华骨科杂志,1996,16(10):659
4 Bostman OM.Absorbable implant for the fixation of fracture.J Bone Joint Surg (Am),1991,73:148
5 Bos RR,Rozema FR,Boering G,et al.Bio-absorbable plates and screws for internal fixation of mandibular fracture.Int J Oral Maxillofac Surg,1989,18:365
, 百拇医药
6 Matosusue Y,Hanafusa S,Yamamuro T,et al.Tissue reaction of bioabsorbable ultra high strength poly(L-lactide)rod.Clin Orthop,1995,317:246
7 朱明华,杨成民,王澎延,等.植入性高分子材料的组织学观察.北京生物医学工程,1991,10:102
8 徐又佳,郑祖根,王晓东,等.可吸收材料对实验性骨折愈合影响的超微结构观察.中华骨科杂志,1996,16(10):653
9 Cordewener FW,Bos RR,Rozema FR,et al.Poly (L-lactide) implants for repair of human orbital floor defects:Clinical and MRI evaluation of long-term results.J Oral Maxillofac Surg, 1996,54(1):9
10 Bos RR,Boering G,Rozema FR,et al.Resorbable Poly(L-lactide) plates and screws for the fixation of zygomatic fractures.J Oral Maxillofac Surg,1987,45:751
(收稿：1998-12-18 修回：1999-03-05), http://www.100md.com
单位：成都军区总医院口腔科 (赵宗林 胡开进 黄亦凡)；华西医科大学口腔医学院 (郑谦 魏世成 刘磊)
关键词：生物降解；聚乳酸；骨折；内固定
实用口腔医学杂志990405 〔摘要〕 目的：研究DL-聚乳酸(PDLLA)夹板行颧弓骨折内固定的疗效及材料生物和物理性能。方法：选用4只狗造成颧弓骨折后用PDLLA夹板内固定，采用大体、组织学、四环素荧光活体骨标记、X线摄片，观察骨折内固定效果；并与微型钢板内固定比较。结果：①PDLLA板具有良好的力学性能，在颧弓骨折内固定中可达到与微型钢板相同的内固定效果。②PDLLA板具有良好的组织相容性，不引起周围组织的炎症和异物反应。③PDLLA板植入后逐渐降解，何时完全吸收有待更远期观察。结论：PDLLA是一种很有应用价值，比较理想的骨折内固定生物材料。
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An experimental study on resorbable plates of poly DL-lactide
(PDLLA) for internal fixation of zygomatic arch fractures
Zhao Zonglin,Hu Kaijin,Zheng Qian, et al.Departmant of Stomatology,the General Hospital of Chengdu Military District, Chengdu 610083
〔Abstrct〕Objective:To determine the effects of the resorbable PDLLA plates for the internal fixation of zygomatic fractures.Methods:PDLLA plates were used to fix zygomatic fracture in 4 dogs,mini mental plates were used as the control. Histological observation, tetracycline bone labelling,X-ray photograph were employed to observe the bone healing proccess.Results:①PDLLA plates with sufficient mechanical properties produced the same effect of internal fixation as mini mental plates for fracture fixation.②No foreign-body reaction was found in the operation area.③PDLLA seemed to follow the degradation pattern of biodegradable polyesters.Complete resorption of PDLLA was not demonstrated in this study.Conclusion:PDLLA plates has potential application in internal fixation of fractures and osteotomies.
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Key words Biodegeneration; Poly DL-lacide; Fracture ;Internal fixation
颧弓骨折是颌面外科骨折中常见疾病之一，临床上多需切开复位后金属丝或夹板内固定。金属内固定物虽能起良好固定作用，但有时可能出现并发症。生物降解性材料聚乳酸因其良好的生物相容性和足够的生物力学性能，现被认为是一种较为理想的骨内固定生物材料。本研究应用国产DL型聚乳酸〔poly(D L-lactide),PDLLA〕制成的内固定系统，选用狗制成颧弓骨折模型，对PDLLA内固定效果进行实验研究，获得较为理想的研究结果。
1 材料和方法
1.1 PDLLA及内固定系统 PDLLA Mr约6.0×105，呈白色半透明状，加工性能良好，可制成任意形状(材料由中科院成都分院化学所高分子材料室合成)，利用金属夹板螺钉模型进行加压制成四孔型夹板及螺钉，板长30 mm，宽6 mm，厚1 mm，孔径2.3 mm，杆径2.3 mm。
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1.2 生物学特性 经四川省生物医学材料监测中心鉴定，PDLLA的急性、亚急性、慢性毒性试验，热原试验，溶血试验，过敏试验，细胞毒性试验，皮内和眼结膜刺激试验，生物体内埋植试验结果表明，PDLLA是一种安全、可靠、生物相容性良好的可降解材料。
1.3 实验动物及方法 选用4只成年杂种狗，雌雄不限，无头颈部外伤史，咬合关系正常。将狗全麻后在颧弓处切开皮肤，直至骨膜，暴露颧弓，用金钢砂轮切开部份骨皮质后，用钳夹用力使其折断，造成颧弓双线骨折，用PDLLA内固定系统内固定，分层缝合。术后3 d每日肌注青霉素80万U。在4、8、12、28周分别处死动物，切取标本，将PDLLA材料清洗，干燥后称重。
1.4 观察方法 采用大体观察，X线片观察，组织学切片，光学显微镜观察。
2 结 果
2.1 内固定效果 术后4周PDLLA板及螺钉均由纤维结缔组织包裹，纤维结缔组织水肿、增厚，呈一层炎性肉芽组织；8周时包裹PDLLA的炎症消退，为一半透明、菲薄的纤维结缔组织，色泽与质地同周围的粘骨膜组织，囊内无明显积液，囊壁紧贴PDLLA板；第8、12周时纤维囊壁也呈类似结构，囊壁变得更为菲薄。光镜下见纤维囊壁在早期有炎细胞浸润、充血，8周后组织学结构同正常纤维结缔组织，骨折断端对合良好，无明显移位。口内检查咬合关系正常，张口无受限。术后4周见骨折间隙内及其周围有疏松骨痂包裹，厚约1～2 mm不等，摇动一侧骨段，有明显弹性但不能分离，由纤维组织粘连。X线片显示有一宽大间隙，间隙宽度与手术时造成的骨折线宽度相近。术后第8周骨折段已不易摇动，有较小的弹性，X线片显示骨折线已消失。术后第12周，X线片见骨折线已全部消失，但骨密度略低于周围正常骨质；肉眼见骨皮质表面光滑，隐约可见一骨折线；组织学切片见骨折区已有骨小梁连接。术后第28周时，骨折线已不能被肉眼发现，骨皮质坚硬光滑；X线片见不到骨折线；组织学切片见骨小梁数目增多，排列规则。
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2.2 PDLLA降解情况 第4周时，PDLLA板形状无明显改变，颜色由透明状变为白色不透明，脆性稍增高， 重量无明显变化。第8、12周时形状仍无明显改变，颜色变得更白，表面稍显粗糙，脆性进一步增加，重量变化仍小。第12周时有少数折断成2～3段。第28周时，PDLLA板形状完全消失，崩解为一团细碎的小颗粒，直径约0.5～2 mm，不规则立方体，白色易脆，重量减少到原重的25%。
3 讨 论
3.1 可降解材料与维持骨折固定强度的关系 理想的骨折内固定材料应当具备两个条件，一是必须具有足够的机械强度，以保证骨折段在愈合过程中相对稳定，二是内固定装置随着骨折的愈合，逐渐丧失其强度，以避免其应力遮挡作用(stress-protection)而致延迟性骨愈合，甚至不愈合〔1〕。金属夹固定物由于其强度和刚度远远大于骨质，不能在骨折修复后，把力转移到骨质上。正常情况下，松质骨骨折多在3～5周内修复，6周内坚固愈合，所以又要求内固定材料至少在3周内能维持足够的强度以保证骨折的正常愈合。王立〔2〕、林献章〔3〕等人研究表明，PDLLA内固定材料骨内植入8周后，其相对分子质量降解、弯曲和剪切强度维持都是50%，随后PDLLA强度继续下降，24周时，弯曲强度和剪切强度低于或等于骨强度，开始将材料所受应力转移到松质骨上。本文实验发现，狗颧弓骨折用PDLLA夹板固定后，无一例出现颧弓塌陷，能在功能状态下达到理想的愈合。其愈合速度与微型钢板内固定相似。术后4周PDLLA夹板脆性增大，随内固定时间延长，PDLLA逐渐降解，有部份材料呈微小颗粒渗透到周围组织中，夹板脆性进一步增大，骨折后7月，夹板崩解，应力遮挡作用完全消失。
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3.2 PDLLA的体内降解 PDLLA在体内经非特异水解脱酯后生成L-乳酸单体，后者进入三羧酸循环，最终生成CO2和H2O，经皮肤、肾、肺排除〔4〕。生物降解材料在体内留存时间与所用材料的初始分子质量、化学构型、材料的物理性状、植入区承受负荷及血流量等有关〔1,4～6〕。一般认为DL型PLA较L型降解吸收快，初始相对分子质量越大，降解吸收越慢。在负荷部位PLLA的机械强度明显强于非负荷部位。本实验发现PDLLA材料在术后已有降解成小微粒的晶体渗入周围纤维组织内，术后1月PDLLA材料的重量无明显改变，术后7月重量减少75%左右，估计该材料在体内完全降解的时间在1年以上。
3.3 PDLLA对骨折愈合的影响 PDLLA植入后，早期引起附近组织的轻度炎性反应，随植入时间延长，材料被纤维被囊紧密包裹，这种反应特征与其它种类高分子材料及金属材料引起的组织学变化相似〔7〕，是体内细胞对异物的正常生理反应。当PDLLA裂解后，纤维组织及毛细血管长入，并逐渐替代PDLLA，说明PDLLA有很好的组织相容性。但生物降解材料在降解过程中， 其化学结构成份发生变化是否影响骨折的愈合过程?徐又佳等人〔8〕认为材料降解时，骨折愈合进程较慢，但成骨过程活动正常，骨细胞形态、结构无退变表现。本实验发现，用PDLLA内固定系统固定颧骨骨折，术后4周，骨折间隙内及其周围已有疏松骨痂形成，术后8周骨折已达到临床愈合，12周以后组织切片见骨折已有骨小梁连接，28周后， 骨折线消失，组织学切片见骨小梁数目增多，排列规则，证明PDLLA内固定系统对骨折愈合过程并无影响。
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3.4 PDLLA应用前景 生物可吸收材料由于能在体内降解，克服了骨折治疗中传统内固定需二次手术取出内固定物的最大弊端，因而愈来愈受到国内外学者的青睐。国内外用于骨折内固定的可吸收材料多为PLLA，多用于动物实验研究〔1～6,8〕，临床应用较少〔9,10〕。与PLLA材料比较，PDLLA材料具有加工性能良好、体内的降解速度较快、不会出现异物反应等优点。国外也曾研制过PDLLA，但合成的相对分子质量较低，刚性不足难以维持骨折的稳定性。本实验所用的PDLLA，属超高分子的聚乳酸材料。可以预见，PDLLA夹板是一类很有应用价值的、理想的骨内固定材料。今后本领域的研究重点是制备更高相对分子质量的PDLLA，采用自身增强(self-reinforced)技术提高材料的机械性能，使PDLLA固定材料不但能用于小负荷骨骨折内固定，同时也能胜任承重骨骨折的内固定。
参考文献
1Majola A,Vainionpaa S,Vihtonen K,et al.Absorption,biocompatibility,and fixation properties of polylactic acid in bone tissue:An experimental study in rats.Clin Orthop,1991,268:260
, 百拇医药
2 王立,金大地,林献章,等.生物降解聚丙交酯棒的体内实验研究.中华骨科杂志,1996,16(10):656
3 林献章,金大地,王立,等.生物降解聚丙交酯(PLA)栓内固定治疗犬股骨髁部骨折的实验研究.中华骨科杂志,1996,16(10):659
4 Bostman OM.Absorbable implant for the fixation of fracture.J Bone Joint Surg (Am),1991,73:148
5 Bos RR,Rozema FR,Boering G,et al.Bio-absorbable plates and screws for internal fixation of mandibular fracture.Int J Oral Maxillofac Surg,1989,18:365
, 百拇医药
6 Matosusue Y,Hanafusa S,Yamamuro T,et al.Tissue reaction of bioabsorbable ultra high strength poly(L-lactide)rod.Clin Orthop,1995,317:246
7 朱明华,杨成民,王澎延,等.植入性高分子材料的组织学观察.北京生物医学工程,1991,10:102
8 徐又佳,郑祖根,王晓东,等.可吸收材料对实验性骨折愈合影响的超微结构观察.中华骨科杂志,1996,16(10):653
9 Cordewener FW,Bos RR,Rozema FR,et al.Poly (L-lactide) implants for repair of human orbital floor defects:Clinical and MRI evaluation of long-term results.J Oral Maxillofac Surg, 1996,54(1):9
10 Bos RR,Boering G,Rozema FR,et al.Resorbable Poly(L-lactide) plates and screws for the fixation of zygomatic fractures.J Oral Maxillofac Surg,1987,45:751
(收稿：1998-12-18 修回：1999-03-05), http://www.100md.com