人口腔上皮鳞状细胞癌发生发展过程中Bcl-2蛋白表达的研究
作者：姜育红 韩萌 何国斌 赵红宇 裴迎宾 李新明 石爱梅
单位：姜育红(河南医科大学口腔医院 450052)；韩萌(河南医科大学口腔医院 450052)；何国斌(河南医科大学口腔医院 450052)；赵红宇(河南医科大学口腔医院 450052)；裴迎宾(河南医科大学口腔医院 450052)；李新明(河南医科大学口腔医院 450052)；石爱梅(河南医科大学口腔医院 450052)
关键词：增生；异常增生；鳞状细胞癌；bcl-2
实用口腔医学杂志000408〔摘要〕目的：研究Bcl-2蛋白表达在口腔鳞状细胞癌发生发展过程中的作用及可能的临床意义。方法：对85例病变标本采用鼠抗人Bcl-2蛋白单克隆抗体进行免疫组织化学染色。结果：正常口腔粘膜Bcl-2免疫组化染色均为阴性，口腔上皮单纯增生、异常增生、鳞癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级Bcl-2蛋白阳性表达率分别为18.75%、52.17%、18.18%、22.22%和53.33%。口腔粘膜异常增生Bcl-2蛋白阳性表达率显著高于口腔粘膜单纯增生和鳞癌Ⅰ、Ⅱ级(P<0.05)，鳞癌Ⅲ级Bcl-2蛋白阳性表达率显著高于鳞癌Ⅰ级(P<0.05)。结论：Bcl-2蛋白表达与组织分化程度相关，Bcl-2阳性表达的口腔鳞癌具有更高的侵袭能力。
, 百拇医药
中图分类号：R730.231 文献标识码：A
文章编号：1001-3733(2000)04-0279-03
Expression of Bcl-2 during carcinogenesis of human oral squamous cell carcinoma
Jiang Yuhong,Han Meng,He Guobin,et al.
(Department of Stomatology,Henan Medical University,Zhengzhou 450052)
〔Abstract〕Objective:To investigate the role of Bcl-2 protein in the carcinogenesis of human oral squamous cell carcinoma(SCC).Methods:The expression of Bcl-2 protein in 16 cases of simple hyperplasia,23 of dysplasia and 46 cases of SCC was examined with immunohistochemistry technic.The health tissues of oral mucosa were used the control.Results:None of normal controls showed Bcl-2 positive staining.The Bcl-2 positive rates in simple hyperplasia,dysplasia,SCC I,SCC Ⅱ and SCCⅢ were 18.75%(3/6),52.17%(12/23),18.18%(4/22),22.22%(2/9) and 53.33%(8/15) respectively.Oral dysplasia and SCC Ⅲ demonstrated higher Bcl-2 positive rate than the other lesions (P<0.05).Conclusion:Bcl-2 protein expression may be associated with the differentiation status of oral mucosa lesions.SCCs with high expression of Bcl-2 may be highly aggressive.
, 百拇医药
Key words Hyperplasia;Dysplasia;Squamous cell carcinoma;bcl-2.
肿瘤的发生是一个多阶段的过程，是一系列细胞遗传物质改变的结果〔1〕。以往认为肿瘤的发生是由于癌基因的激活和抑癌基因的失活，导致细胞增殖过度。近来，人们发现，肿瘤的发生不仅与肿瘤细胞增殖调控失调有关，而且也与肿瘤细胞的程序性死亡即凋亡受阻有关〔2〕。bcl-2基因是20世纪80年代初发现的抗细胞凋亡基因〔3〕，大量事实证明bcl-2可抑制细胞的程序性死亡，从而导致肿瘤的发生。为探讨Bcl-2蛋白表达在人口腔上皮鳞癌发生发展过程中的可能作用，本实验选择口腔上皮单纯增生(simple hyperplasia,SHYP)，异常增生(dysplasia,DYP)及不同病理分级的鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)作为研究对象(基本上代表了口腔鳞状细胞癌不同发生阶段)，利用免疫组化技术检测Bcl-2蛋白表达，以期了解它在口腔上皮癌变过程中的变化。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 标本收集
所有标本均为一附院口腔科1996～1998年活检或手术切取的组织经体积分数为10%福尔马林固定，石蜡包埋。包括16例单纯增生性口腔粘膜及23例异常增生性口腔粘膜，异常增生主要选取发生于口腔粘膜白斑，以重度异常增生作为研究对象。口腔鳞状细胞癌46例，其中高分化鳞癌(Ⅰ级)22例，中分化(Ⅱ级)9例，低分化(Ⅲ级)15例。以上标本均经两位有经验的病理科医师双盲法阅片并取得一致结果。口腔粘膜单纯增生、异常增生及鳞癌的诊断标准按《口腔组织病理学》第3版〔4〕确定。口腔整形手术中切取的13例正常口腔粘膜作为对照。
85例病变标本中，男49例，女36例，年龄24～79岁，平均51.5岁。
1.2 主要试剂
, 百拇医药 鼠抗人Bcl-2蛋白单克隆抗体为Santa Cruz公司产品，免疫组织化学染色采用SP试剂盒，DAB显色剂为Zymed公司产品。以上试剂均购自北京中山生物技术公司。
1.3 实验方法
所有标本经连续切片，厚4 μm，收至备用的载玻片上，置于58～60 ℃烤箱中烤片30 min以防脱片，然后分别作HE染色、Bcl-2蛋白免疫组化染色。免疫组化染色步骤按北京中山生物技术公司所提供的资料，Bcl-2蛋白单抗稀释倍数为1∶70。
1.4 对照染色
每批染色均设立阳性及阴性对照。Bcl-2蛋白染色以已知Bcl-2蛋白阳性的肺癌切片作为阳性对照；以PBS替代一抗为阴性对照。
1.5 结果判定
Bcl-2阳性细胞为细胞浆和(或)细胞核被染成棕黄色，阳性细胞数大于5%的标本为表达阳性标本。
, http://www.100md.com
1.6 统计学处理
各组标本Bcl-2蛋白表达阳性率以χ2检验或四格表的确切概率法统计处理。
2 结 果
2.1 Bcl-2在口腔粘膜单纯增生、异常增生及鳞癌中的表达
见表1。
表1 Bcl-2在口腔SCC、SHYP及DYP中的表达 组织类型
例数
Bcl-2(+)
Bcl-2蛋白阳性率(%)
正常对照
, http://www.100md.com
13
0
0
单纯增生
16
3
18.75a
异常增生
23
12
52.17b
鳞 癌
46
, 百拇医药
14
30.43c
Ⅰ
22
4
18.18d
Ⅱ
9
2
22.22e
Ⅲ
15
8
, http://www.100md.com
53.33f
注：b-a,b-c,b-d,b-e,d-f间相比P<0.05；a-c,e-f,b-f间P>0.05
2.2 Bcl-2蛋白阳性细胞在口腔粘膜单纯增生、异常增生及鳞癌中的分布特征
正常口腔粘膜偶见Bcl-2阳性细胞，但数量很少(<5%)。3例Bcl-2阳性的口腔粘膜单纯增生，其中2例Bcl-2阳性细胞遍布角质层以下的上皮各层，阴性细胞少见(图1)，另外1例阳性细胞则较少，主要位于上皮下1/3区域。异常增生与单纯增生的阳性细胞分布特征相似。
图1 口腔粘膜单纯增生Bcl-2蛋白免疫组化染色阳性细胞
遍布角质层以下上皮各层(SP ×400)
, 百拇医药
口腔粘膜鳞状细胞癌各级Bcl-2阳性细胞可见于癌巢全层，但阳性细胞数量变化不一，着色程度呈现异质性，即有些癌细胞着色明显高于周围其它细胞(图2)。由于同一组标本间Bcl-2阳性细胞数量差异较大，本实验没有对Bcl-2阳性细胞进行计数。
图2 口腔粘膜鳞癌I级Bcl-2蛋白免疫组化染色阳性细胞多见于癌巢全层(SP ×400)
3 讨 论
bcl-2原癌基因是Tsujimoto等〔3〕1985年从伴有t(14，18)染色体易位的滤泡状B细胞淋巴瘤中发现的，故命名为B细胞淋巴瘤/白血病基因2(B cell lymphoma/leukemia gene-2,简称bcl-2)。Bcl-2蛋白为其编码产物，定位于细胞线粒体外膜、核膜及内质膜上〔5〕，是一种膜定位蛋白。Vaux等〔6〕首先证实bcl-2基因高表达可明显延长细胞的生存期，而对细胞的增殖率没有影响。以后发现Bcl-2蛋白的生理功能主要是阻遏细胞凋亡延长细胞寿命，但不影响细胞周期和分化。这对于维持体内某些需长期生存的细胞如神经元、免疫记忆细胞、造血干细胞等的寿命具有重要意义。研究表明，许多造血细胞和淋巴细胞，以及上皮细胞和神经元都含有Bcl-2蛋白。本实验结果显示，13例正常口腔粘膜Bcl-2蛋白免疫组化染色均为阴性，但大多数标本偶见个别Bcl-2阳性细胞出现于上皮基底层细胞中(<5%)，且着色很弱。这一结果与其他学者对口腔粘膜的研究相符〔8〕。这说明生理状态下口腔上皮细胞Bcl-2蛋白含量极微，基底层个别细胞弱着色提示Bcl-2蛋白可能参与了上皮细胞的增殖、分化的生理调节。Harada〔7〕的实验表明Bcl-2蛋白对防止正常口腔上皮基底层某些干细胞的成熟和分化有重要作用，从而使其保持持续的分裂增殖能力。
, http://www.100md.com
最初的研究表明Bcl-2在许多B细胞恶性肿瘤中表达，随后在非造血系统肿瘤如前列腺癌〔8〕、大肠癌〔9〕等中发现Bcl-2蛋白的表达。最近有证据表明Bcl-2蛋白表达在口腔鳞状细胞癌的发生过程中起重要作用〔10〕。本实验结果显示口腔上皮异常增生表现较高的Bcl-2蛋白表达率(52.17%，12/23)，明显高于上皮单纯增生(18.75%,3/16)(P<0.05)，也显著高于分化较好的鳞癌(鳞癌Ⅰ、Ⅱ级)(P<0.05)，提示Bcl-2蛋白可能在口腔鳞癌发生发展的较早阶段起主要作用。对宫颈癌的研究也有类似结论的报道〔11〕。鳞癌Ⅲ级Bcl-2表达率明显高于鳞癌Ⅰ级(P<0.05)及Ⅰ级+Ⅱ级(P<0.05)。鳞癌Ⅲ级与Ⅱ级间无显著性差异(P>0.05)，可能与鳞癌Ⅱ级标本例数少有关。其他学者的研究表明重度异常增生Bcl-2蛋白表达率明显高于轻度及中度异常增生〔10〕。以上现象可说明Bcl-2表达与组织分化程度或增殖能力相关。事实上现在的研究表明bcl-2并不能促进细胞的增殖，相反却有明显的抑制作用〔7〕。综上所述，Bcl-2表达与组织分化程度呈负相关。我们知道口腔上皮角质细胞的分化成熟过程实际上是一个自我凋亡过程〔7〕，bcl-2是否正是抑制这一过程而在口腔鳞癌发生发展中起重要作用，这一推论尚需证实。
, http://www.100md.com
现已证明，前列腺癌、大肠癌等Bcl-2蛋白的表达与不良预后有关〔8,9〕。本实验鳞癌Ⅲ级Bcl-2表达率明显增高，提示Bcl-2表达的口腔鳞癌可能具有更高的侵袭能力。
参考文献
1，Bishop JM.Molecular themes in oncogene.Cell,1991,64:235
2，Williams GT,Smith CA.Molecular regulation of apoptosis genetic controls on cell death.Cell,1993,74:777
3，Tsujimoto Y,Cossman J,Jaffe E,et al.Involvement of the bcl-2 gene in human follicular lymphoma.Science,1985,228:1440
, 百拇医药
4，吴奇光主编.口腔组织病理学(全国高等医药院校教材).第3版.北京:人民卫生出版社,1994.121,209
5，Krajewski S,Tanaka S,Takayama S,et al.Inves tigations of the subcellular distribution of the Bcl-2 oncoprotein:Residence in the nuclear envelope、 endoplasmic reticulum,and outer mitochondrial membranes.Cancer Res,1993,53:4701
6，Vaux DL,Cory S,Adams JM.Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells.Nature,1988,335:440
, http://www.100md.com
7，Harada H,Mitsuyasu T,Seta Y,et al.Overexpression of Bcl-2 protein inhibits terminal differentiation of oral keratinocytes in vitro.J Oral Pathol Med,1998,27:11
8，Haldar S,Chintapalli J,Croce CM.Taxol induces Bcl-2 phosphorylation and death of prostate cancer cells.Cancer Res,1996,56:1253
9，Sinicrope FA,Ruan SB,Cleary KR,et al.Bcl-2 and p53 on-coprotein expression during colorectal tumorigenesis.Cancer Res,1995,55:237
, 百拇医药
10，Singh BB,Chandler FW,Whitaker SB,et al.Immunohistochemical evaluation of Bcl-2 oncoprotein in oral dysplasia and carcinoma.Oral Surg Oral Med Oral Pathol,1998,85(6):692
11，Nakagawa K,Yamamura K,Maeda S,et al.Bcl-2 expression in epidermal keratinocytic disease.Cancer,1994,74:1720
收稿：1999-10-25
修回：1999-12-21, 百拇医药
单位：姜育红(河南医科大学口腔医院 450052)；韩萌(河南医科大学口腔医院 450052)；何国斌(河南医科大学口腔医院 450052)；赵红宇(河南医科大学口腔医院 450052)；裴迎宾(河南医科大学口腔医院 450052)；李新明(河南医科大学口腔医院 450052)；石爱梅(河南医科大学口腔医院 450052)
关键词：增生；异常增生；鳞状细胞癌；bcl-2
实用口腔医学杂志000408〔摘要〕目的：研究Bcl-2蛋白表达在口腔鳞状细胞癌发生发展过程中的作用及可能的临床意义。方法：对85例病变标本采用鼠抗人Bcl-2蛋白单克隆抗体进行免疫组织化学染色。结果：正常口腔粘膜Bcl-2免疫组化染色均为阴性，口腔上皮单纯增生、异常增生、鳞癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级Bcl-2蛋白阳性表达率分别为18.75%、52.17%、18.18%、22.22%和53.33%。口腔粘膜异常增生Bcl-2蛋白阳性表达率显著高于口腔粘膜单纯增生和鳞癌Ⅰ、Ⅱ级(P<0.05)，鳞癌Ⅲ级Bcl-2蛋白阳性表达率显著高于鳞癌Ⅰ级(P<0.05)。结论：Bcl-2蛋白表达与组织分化程度相关，Bcl-2阳性表达的口腔鳞癌具有更高的侵袭能力。
, 百拇医药
中图分类号：R730.231 文献标识码：A
文章编号：1001-3733(2000)04-0279-03
Expression of Bcl-2 during carcinogenesis of human oral squamous cell carcinoma
Jiang Yuhong,Han Meng,He Guobin,et al.
(Department of Stomatology,Henan Medical University,Zhengzhou 450052)
〔Abstract〕Objective:To investigate the role of Bcl-2 protein in the carcinogenesis of human oral squamous cell carcinoma(SCC).Methods:The expression of Bcl-2 protein in 16 cases of simple hyperplasia,23 of dysplasia and 46 cases of SCC was examined with immunohistochemistry technic.The health tissues of oral mucosa were used the control.Results:None of normal controls showed Bcl-2 positive staining.The Bcl-2 positive rates in simple hyperplasia,dysplasia,SCC I,SCC Ⅱ and SCCⅢ were 18.75%(3/6),52.17%(12/23),18.18%(4/22),22.22%(2/9) and 53.33%(8/15) respectively.Oral dysplasia and SCC Ⅲ demonstrated higher Bcl-2 positive rate than the other lesions (P<0.05).Conclusion:Bcl-2 protein expression may be associated with the differentiation status of oral mucosa lesions.SCCs with high expression of Bcl-2 may be highly aggressive.
, 百拇医药
Key words Hyperplasia;Dysplasia;Squamous cell carcinoma;bcl-2.
肿瘤的发生是一个多阶段的过程，是一系列细胞遗传物质改变的结果〔1〕。以往认为肿瘤的发生是由于癌基因的激活和抑癌基因的失活，导致细胞增殖过度。近来，人们发现，肿瘤的发生不仅与肿瘤细胞增殖调控失调有关，而且也与肿瘤细胞的程序性死亡即凋亡受阻有关〔2〕。bcl-2基因是20世纪80年代初发现的抗细胞凋亡基因〔3〕，大量事实证明bcl-2可抑制细胞的程序性死亡，从而导致肿瘤的发生。为探讨Bcl-2蛋白表达在人口腔上皮鳞癌发生发展过程中的可能作用，本实验选择口腔上皮单纯增生(simple hyperplasia,SHYP)，异常增生(dysplasia,DYP)及不同病理分级的鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)作为研究对象(基本上代表了口腔鳞状细胞癌不同发生阶段)，利用免疫组化技术检测Bcl-2蛋白表达，以期了解它在口腔上皮癌变过程中的变化。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 标本收集
所有标本均为一附院口腔科1996～1998年活检或手术切取的组织经体积分数为10%福尔马林固定，石蜡包埋。包括16例单纯增生性口腔粘膜及23例异常增生性口腔粘膜，异常增生主要选取发生于口腔粘膜白斑，以重度异常增生作为研究对象。口腔鳞状细胞癌46例，其中高分化鳞癌(Ⅰ级)22例，中分化(Ⅱ级)9例，低分化(Ⅲ级)15例。以上标本均经两位有经验的病理科医师双盲法阅片并取得一致结果。口腔粘膜单纯增生、异常增生及鳞癌的诊断标准按《口腔组织病理学》第3版〔4〕确定。口腔整形手术中切取的13例正常口腔粘膜作为对照。
85例病变标本中，男49例，女36例，年龄24～79岁，平均51.5岁。
1.2 主要试剂
, 百拇医药 鼠抗人Bcl-2蛋白单克隆抗体为Santa Cruz公司产品，免疫组织化学染色采用SP试剂盒，DAB显色剂为Zymed公司产品。以上试剂均购自北京中山生物技术公司。
1.3 实验方法
所有标本经连续切片，厚4 μm，收至备用的载玻片上，置于58～60 ℃烤箱中烤片30 min以防脱片，然后分别作HE染色、Bcl-2蛋白免疫组化染色。免疫组化染色步骤按北京中山生物技术公司所提供的资料，Bcl-2蛋白单抗稀释倍数为1∶70。
1.4 对照染色
每批染色均设立阳性及阴性对照。Bcl-2蛋白染色以已知Bcl-2蛋白阳性的肺癌切片作为阳性对照；以PBS替代一抗为阴性对照。
1.5 结果判定
Bcl-2阳性细胞为细胞浆和(或)细胞核被染成棕黄色，阳性细胞数大于5%的标本为表达阳性标本。
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1.6 统计学处理
各组标本Bcl-2蛋白表达阳性率以χ2检验或四格表的确切概率法统计处理。
2 结 果
2.1 Bcl-2在口腔粘膜单纯增生、异常增生及鳞癌中的表达
见表1。
表1 Bcl-2在口腔SCC、SHYP及DYP中的表达 组织类型
例数
Bcl-2(+)
Bcl-2蛋白阳性率(%)
正常对照
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13
0
0
单纯增生
16
3
18.75a
异常增生
23
12
52.17b
鳞 癌
46
, 百拇医药
14
30.43c
Ⅰ
22
4
18.18d
Ⅱ
9
2
22.22e
Ⅲ
15
8
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53.33f
注：b-a,b-c,b-d,b-e,d-f间相比P<0.05；a-c,e-f,b-f间P>0.05
2.2 Bcl-2蛋白阳性细胞在口腔粘膜单纯增生、异常增生及鳞癌中的分布特征
正常口腔粘膜偶见Bcl-2阳性细胞，但数量很少(<5%)。3例Bcl-2阳性的口腔粘膜单纯增生，其中2例Bcl-2阳性细胞遍布角质层以下的上皮各层，阴性细胞少见(图1)，另外1例阳性细胞则较少，主要位于上皮下1/3区域。异常增生与单纯增生的阳性细胞分布特征相似。
图1 口腔粘膜单纯增生Bcl-2蛋白免疫组化染色阳性细胞
遍布角质层以下上皮各层(SP ×400)
, 百拇医药
口腔粘膜鳞状细胞癌各级Bcl-2阳性细胞可见于癌巢全层，但阳性细胞数量变化不一，着色程度呈现异质性，即有些癌细胞着色明显高于周围其它细胞(图2)。由于同一组标本间Bcl-2阳性细胞数量差异较大，本实验没有对Bcl-2阳性细胞进行计数。
图2 口腔粘膜鳞癌I级Bcl-2蛋白免疫组化染色阳性细胞多见于癌巢全层(SP ×400)
3 讨 论
bcl-2原癌基因是Tsujimoto等〔3〕1985年从伴有t(14，18)染色体易位的滤泡状B细胞淋巴瘤中发现的，故命名为B细胞淋巴瘤/白血病基因2(B cell lymphoma/leukemia gene-2,简称bcl-2)。Bcl-2蛋白为其编码产物，定位于细胞线粒体外膜、核膜及内质膜上〔5〕，是一种膜定位蛋白。Vaux等〔6〕首先证实bcl-2基因高表达可明显延长细胞的生存期，而对细胞的增殖率没有影响。以后发现Bcl-2蛋白的生理功能主要是阻遏细胞凋亡延长细胞寿命，但不影响细胞周期和分化。这对于维持体内某些需长期生存的细胞如神经元、免疫记忆细胞、造血干细胞等的寿命具有重要意义。研究表明，许多造血细胞和淋巴细胞，以及上皮细胞和神经元都含有Bcl-2蛋白。本实验结果显示，13例正常口腔粘膜Bcl-2蛋白免疫组化染色均为阴性，但大多数标本偶见个别Bcl-2阳性细胞出现于上皮基底层细胞中(<5%)，且着色很弱。这一结果与其他学者对口腔粘膜的研究相符〔8〕。这说明生理状态下口腔上皮细胞Bcl-2蛋白含量极微，基底层个别细胞弱着色提示Bcl-2蛋白可能参与了上皮细胞的增殖、分化的生理调节。Harada〔7〕的实验表明Bcl-2蛋白对防止正常口腔上皮基底层某些干细胞的成熟和分化有重要作用，从而使其保持持续的分裂增殖能力。
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最初的研究表明Bcl-2在许多B细胞恶性肿瘤中表达，随后在非造血系统肿瘤如前列腺癌〔8〕、大肠癌〔9〕等中发现Bcl-2蛋白的表达。最近有证据表明Bcl-2蛋白表达在口腔鳞状细胞癌的发生过程中起重要作用〔10〕。本实验结果显示口腔上皮异常增生表现较高的Bcl-2蛋白表达率(52.17%，12/23)，明显高于上皮单纯增生(18.75%,3/16)(P<0.05)，也显著高于分化较好的鳞癌(鳞癌Ⅰ、Ⅱ级)(P<0.05)，提示Bcl-2蛋白可能在口腔鳞癌发生发展的较早阶段起主要作用。对宫颈癌的研究也有类似结论的报道〔11〕。鳞癌Ⅲ级Bcl-2表达率明显高于鳞癌Ⅰ级(P<0.05)及Ⅰ级+Ⅱ级(P<0.05)。鳞癌Ⅲ级与Ⅱ级间无显著性差异(P>0.05)，可能与鳞癌Ⅱ级标本例数少有关。其他学者的研究表明重度异常增生Bcl-2蛋白表达率明显高于轻度及中度异常增生〔10〕。以上现象可说明Bcl-2表达与组织分化程度或增殖能力相关。事实上现在的研究表明bcl-2并不能促进细胞的增殖，相反却有明显的抑制作用〔7〕。综上所述，Bcl-2表达与组织分化程度呈负相关。我们知道口腔上皮角质细胞的分化成熟过程实际上是一个自我凋亡过程〔7〕，bcl-2是否正是抑制这一过程而在口腔鳞癌发生发展中起重要作用，这一推论尚需证实。
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现已证明，前列腺癌、大肠癌等Bcl-2蛋白的表达与不良预后有关〔8,9〕。本实验鳞癌Ⅲ级Bcl-2表达率明显增高，提示Bcl-2表达的口腔鳞癌可能具有更高的侵袭能力。
参考文献
1，Bishop JM.Molecular themes in oncogene.Cell,1991,64:235
2，Williams GT,Smith CA.Molecular regulation of apoptosis genetic controls on cell death.Cell,1993,74:777
3，Tsujimoto Y,Cossman J,Jaffe E,et al.Involvement of the bcl-2 gene in human follicular lymphoma.Science,1985,228:1440
, 百拇医药
4，吴奇光主编.口腔组织病理学(全国高等医药院校教材).第3版.北京:人民卫生出版社,1994.121,209
5，Krajewski S,Tanaka S,Takayama S,et al.Inves tigations of the subcellular distribution of the Bcl-2 oncoprotein:Residence in the nuclear envelope、 endoplasmic reticulum,and outer mitochondrial membranes.Cancer Res,1993,53:4701
6，Vaux DL,Cory S,Adams JM.Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells.Nature,1988,335:440
, http://www.100md.com
7，Harada H,Mitsuyasu T,Seta Y,et al.Overexpression of Bcl-2 protein inhibits terminal differentiation of oral keratinocytes in vitro.J Oral Pathol Med,1998,27:11
8，Haldar S,Chintapalli J,Croce CM.Taxol induces Bcl-2 phosphorylation and death of prostate cancer cells.Cancer Res,1996,56:1253
9，Sinicrope FA,Ruan SB,Cleary KR,et al.Bcl-2 and p53 on-coprotein expression during colorectal tumorigenesis.Cancer Res,1995,55:237
, 百拇医药
10，Singh BB,Chandler FW,Whitaker SB,et al.Immunohistochemical evaluation of Bcl-2 oncoprotein in oral dysplasia and carcinoma.Oral Surg Oral Med Oral Pathol,1998,85(6):692
11，Nakagawa K,Yamamura K,Maeda S,et al.Bcl-2 expression in epidermal keratinocytic disease.Cancer,1994,74:1720
收稿：1999-10-25
修回：1999-12-21, 百拇医药