瑞巴匹特对大鼠急性胃溃疡的粘膜保护作用
作者：余书勤 安鲁凡 单世明
单位：(中国药科大学，南京210009)
关键词：抗溃疡药；细胞保护；瑞巴匹特
瑞巴匹特对大鼠急性胃溃疡的粘膜保护作用 摘要 目的：探讨瑞巴匹特对大鼠多种急性溃疡模型的保护作用。方法：瑞巴匹特(3，10，30mg/kg)连续灌胃给药15次对水浸应激性溃疡、吲哚美辛型溃疡、幽门结扎型溃疡的影响。结果：可降低大鼠水浸应激性溃疡的胃粘膜损伤，溃疡抑制率分别为8.1%、34.3%及58.4%；对吲哚美辛致溃疡的抑制率为37.7%、64.1%及72.3%。对大鼠幽门结扎型溃疡的抑制率分别为3.85%、28.7%及65.4%。但对大鼠的胃液量、总酸度、总酸排出量无显著抑制作用。结论：瑞巴匹特具有明显的抗溃疡作用。
STUDY ON THE EFFECT OF REBAMIPIDE IN PROTECTION OF MUCOSA
, 百拇医药
IN EXPERIMENTAL MODEL OF ACUTE GASTRIC ULCER IN RATS
Yu Shuqin,An Lufan,Shan Shiming
(China Pharmaceutical University,Nanjing 210009)
ABSTRACT OBJECTIVE:To explore the mucosal protection effect of rebamipide in experimental model of acute gastric ulcer in rats.METHODS:Acute gastric ulcers induced by water emmersion stress;indomethacin,and pylorus ligation were treated with continuous ig administration of rebamipide for 15 times by 3 ,10 and 30 mg/kg dosage respectively.RESULTS:The inhibition rate of ulcers induced by water emmersion stress were 8.1%,343% and 58.4%respectively;that induced by indomethacin were 37.7%,64.1%and 72.3% respectively,and that induced by pylorus ligation were 3.85%,28.7% and 65.4% respectively.CONCLUSION:It is suggested that the antiulcer effect of rebamipide seems come from its mucosal protection.
, 百拇医药
KEY WORDS Antiulcer agents;Cytoprotection;Rebamipide
瑞巴匹特(rebamipide)为新型抗溃疡药，化学名2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氯-2-氧代-4-喹啉基)丙酸。由日本Otsuta药业公司研究生产，近年上市。研究表明它对各种实验性胃溃疡有效[1]，据认为它可促进胃粘膜前列腺素(PGS)产生，保护胃肠粘膜免受各种致溃疡因子的危害[2～4]，本文考察国内研制的瑞巴匹特对大鼠急性胃溃疡模型的保护作用。
材料与方法
1 材料
1.1 受试药物 瑞巴匹特由天津氨基酸公司与江苏吴江市苏科医药开发有限公司研制，编号961018，含量为99.0%。以0.5%羧甲基纤维素钠(CMC)配制成混悬液。
, 百拇医药
1.2 动物 Sprague-Dawley大鼠，南京铁道医学院实验动物中心提供，动物合格证号95036。体重210～250 g。
1.3 试剂与仪器 CMC,SANYO-27649进口分装。
2 方法
2.1 试验组别及给药方法 试验分赋形剂对照组，阳性药对照组和受试药组，其中受试药组设3个剂量组，分别为3，10及30 mg/kg。阳性对照药为甲氰咪胍。受试动物ig给药bid(am 9 ∶00，pm 4∶00),连续7 d,d 8 给药1次后制备各溃疡模型，造模前禁食24 h，禁水6 h。
2.2 对大鼠水浸应激性胃溃疡模型的作用[5，6] 最后一次给药后30 min将动物四肢固定于一木板上，垂直平剑突置于(23±1)℃的水浴中7 h，处死动物，取胃，观察溃疡情况。
, 百拇医药
2.3 对大鼠幽门结扎型胃溃疡模型的作用[5] 最后一次给药后30 min将动物乙醚麻醉，无菌操作，结扎幽门，术后18 h取胃按评分标准观察胃粘膜损伤情况。
2.4 对大鼠吲哚美辛致胃溃疡模型的作用[5，7] 最后一次给药后30 min予吲哚美辛悬液20 mg/kg ig，5 h后处死，取胃观察溃疡情况。
2.5 对大鼠幽门结扎后胃液量、胃液酸度的影响 最后一次给药后30 min，在乙醚麻醉下做腹部切口，结扎幽门，缝合切口。2 h后开腹，结扎贲门及幽门，摘取全胃，沿胃大弯剪开胃，收集胃内容物于刻度离心管中，记录胃液量，以1 500 r/min离心10 min，取上清液用滴定法测定胃液总酸度，计算总酸排出量。
2.6 观察指标 处死动物，向胃内注入甲醛固定30 min，两门处结扎取胃，剪开胃大弯，于解剖显微镜下观察溃疡数及测量其长度，并按评分标准观察胃粘膜损伤情况。直接测量法：对应急性溃疡条索状胃粘膜损伤在解剖显微镜下观察溃疡个数及测量总长度。间接评分法：对胃粘膜损伤呈块状及不规则者，采用评分法间接评分。标准参照Okabe法改良。0分：无损伤；1 分：红肿；2 分：轻度损伤，1～7个小溃疡，直径或长度<3 mm；3分：较大损伤，1～ 3个大溃疡，直径或长度 >3 mm，或多于7个小溃疡；4分：严重损伤，多于3个大溃疡；5 分：溃疡穿孔。常规计算溃疡发生率、溃疡指数及溃疡抑制率。资料行组间student-t检验。
, http://www.100md.com
结 果
1 对大鼠水浸应激性胃溃疡模型的作用。
结果见表1。
表1 对大鼠水浸应激性胃溃疡模型的作用(n=10,
±s)
药 物
剂 量
(mg/kg)
粘膜损伤
长度(mm)
溃疡评分
, http://www.100md.com
发生率(%)
溃疡指数(%)
抑制率(%)
A
42.1±15.0
3.7±0.48
100
3.70
B
30
28.1±13.7a
2.5±1.08
, 百拇医药
80
2.00
45.9
C
3
39.8±14.8
3.4±0.70
100
3.40
8.1
10
30.1±13.7
2.7±0.95
, http://www.100md.com
90
2.43
34.3
30
22.9±11.2a
2.2±1.03a
70
1.54
58.4
A:赋形剂；B：甲氰咪胍；C：瑞巴匹特a：P≤ 0.01， 与赋型剂组比较(下表同)
2 对大鼠幽门结扎型胃溃疡模型的作用
, 百拇医药
结果见表2。 表2 对大鼠幽门结扎型溃疡模型的作用(n=8,±s)
药
物
剂 量
(mg/kg)
溃疡评分
发生率
(%)
溃疡指数
(%)
, http://www.100md.com
抑制率
(%)
A
3.375±0.74
100
3.38
B
30
2.143±0.90a
75
1.59
53.0
C
, 百拇医药
3
3.250±0.71
100
3.25
3.85
10
2.750±1.04
87.5
2.41
28.7
30
1.875±0.83a
, http://www.100md.com 62.5
1.17
65.4
3 对大鼠吲哚美辛致胃溃疡模型的作用
结果见表3。 表3 对大鼠吲哚美辛致溃疡模型的作用(n=10,±s)
药
物
剂 量
(mg/kg)
溃疡评分
, 百拇医药
发生率
(%)
溃疡指数
(%)
抑制率
(%)
A
3.9±0.74
100
3.90
B
30
2.5±1.08a
, 百拇医药
80
2.00
48.7
C
3
2.7±0.95b
90
2.43
37.7
10
2.0±0.94a
70
1.40
, http://www.100md.com
64.1
30
1.8±0.79a
60
1.08
72.3
b:P≤0.05，与赋型剂组比较 4 对大鼠幽门结扎后胃液量、胃液酸度的影响
结果见表4。
表4 对大鼠胃液量、总酸度、总酸排出量的影响(n=8,±s)
, 百拇医药
组
剂 量
胃液量
总酸度
总酸排出量
别
(mg/kg)
(ml)
(mmol/L)
(mmol/(L*h))
A
7.24±0.99
9.84±1.54
, http://www.100md.com
35.5±6.8
B
30
4.26±0.86a
6.65±1.24a
14.2±4.2a
C
3
7.32±1.13
9.94±1.77
35.7±4.3
10
, 百拇医药
6.98±1.13
9.85±1.28
34.1±4.5
30
6.92±0.89
9.15±1.44
31.4±4.4
讨 论
瑞巴匹特是一种新型的抗溃疡药，正如本文所观察及文献报道[1～4]，它对多种实验性溃疡模型均有拮抗作用，但其作用机制尚未完全明了，刺激大鼠胃粘膜合成前列腺素(PGs)样物质可能为其机理之一[2，3，7]，本文虽未直接测定胃粘膜的PGs活性，但非甾体抗炎药吲哚美辛致胃溃疡常被认为与其抑制了PGs生物合成有关[3，7]，可间接说明瑞巴匹特作用机制与PGs有关。对3种致溃疡模型的溃疡抑制率比较，影响PGs合成的吲哚美辛型溃疡抑制率最高，效果最好；胃肠粘膜的PGs浓度与胃溃疡的发病具有相关性，内源性PGs可以稳定溶酶体膜，保护胃粘膜屏障[8]。水浸应激性溃疡与迷走神经兴奋有关，使胃肠分泌异常增加，肠蠕动加快，胃粘膜微循环变化[6]，所有这些导制受试动物急性胃粘膜损伤，目前尚无证据表明瑞巴匹特具有抗胆碱作用，对此模型的效应更有可能是直接的保护作用。然而，瑞巴匹特对胃液量与胃酸却无影响，虽然对幽门结扎型溃疡有保护作用，揭示它不具备抗H2受体作用，这可能与其促进胃粘膜的细胞保护机制有关。
, 百拇医药
参考文献
1 Yamasaka K,lshiyama H,lmaizumi T,et al.Effect of OPC-12759,a novel antiulcer agent, on chronic and acute experimental gastric ulcer,and gastric secretion in rats. Jan J Pharmacol ,1989,49(5)∶441
2 Yamasaka K,Kanbe T,Chijiwa T,et al.Gastric mucosal protection by OPC-12759,a novel antiulcer compound.Eur J Pharmacol,1987,142(1)∶23
3 Yamasaka k,Naito Y,Nakamura s,et al.Effect of rebamipide on lipid peroxidation and gastric mucosal injury induced by indometacin in rats.Drug Res,1993,43(12)∶1327
, 百拇医药
4 Shiraki M,Yamasaki K,Ishiyama H,et al.Healing promoting effect of proamipide,a novel drug that increases gastric defense mechanisms,on acetic acid-induced gastric ulcers in the rat.Folia Pharmacologica Jpn,1983,92(4)∶389
5 徐叔云，卞如濂，陈修，主编.药理实验方法学.第2版.北京：人民卫生出版社，1994.1157～1159
6 Kitagawa h,Fujiwara M,Osumi Y.Effect of water-immersion stress ongastric secretion and mucosal blood flow in rats.Gastroenterology,1979,77(3)∶298
, http://www.100md.com
7 Konturek SJ,Piastucki I,Brzozowski T,et al. Role of prostaglandinsin the formation of aspirin-induced gastric ulcers.Gastroenterololgy,1981,80(1)∶4
8 Wright JP,Young GO,Klaff LJ,et al.Gastric mucosal prostagland in E levels in patients with gastric ulcer disease and carcinoma.Gastroenterology,1982,82(2)∶263
(收稿：1997—08—08 修回：1998—03—02), 百拇医药
单位：(中国药科大学，南京210009)
关键词：抗溃疡药；细胞保护；瑞巴匹特
瑞巴匹特对大鼠急性胃溃疡的粘膜保护作用 摘要 目的：探讨瑞巴匹特对大鼠多种急性溃疡模型的保护作用。方法：瑞巴匹特(3，10，30mg/kg)连续灌胃给药15次对水浸应激性溃疡、吲哚美辛型溃疡、幽门结扎型溃疡的影响。结果：可降低大鼠水浸应激性溃疡的胃粘膜损伤，溃疡抑制率分别为8.1%、34.3%及58.4%；对吲哚美辛致溃疡的抑制率为37.7%、64.1%及72.3%。对大鼠幽门结扎型溃疡的抑制率分别为3.85%、28.7%及65.4%。但对大鼠的胃液量、总酸度、总酸排出量无显著抑制作用。结论：瑞巴匹特具有明显的抗溃疡作用。
STUDY ON THE EFFECT OF REBAMIPIDE IN PROTECTION OF MUCOSA
, 百拇医药
IN EXPERIMENTAL MODEL OF ACUTE GASTRIC ULCER IN RATS
Yu Shuqin,An Lufan,Shan Shiming
(China Pharmaceutical University,Nanjing 210009)
ABSTRACT OBJECTIVE:To explore the mucosal protection effect of rebamipide in experimental model of acute gastric ulcer in rats.METHODS:Acute gastric ulcers induced by water emmersion stress;indomethacin,and pylorus ligation were treated with continuous ig administration of rebamipide for 15 times by 3 ,10 and 30 mg/kg dosage respectively.RESULTS:The inhibition rate of ulcers induced by water emmersion stress were 8.1%,343% and 58.4%respectively;that induced by indomethacin were 37.7%,64.1%and 72.3% respectively,and that induced by pylorus ligation were 3.85%,28.7% and 65.4% respectively.CONCLUSION:It is suggested that the antiulcer effect of rebamipide seems come from its mucosal protection.
, 百拇医药
KEY WORDS Antiulcer agents;Cytoprotection;Rebamipide
瑞巴匹特(rebamipide)为新型抗溃疡药，化学名2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氯-2-氧代-4-喹啉基)丙酸。由日本Otsuta药业公司研究生产，近年上市。研究表明它对各种实验性胃溃疡有效[1]，据认为它可促进胃粘膜前列腺素(PGS)产生，保护胃肠粘膜免受各种致溃疡因子的危害[2～4]，本文考察国内研制的瑞巴匹特对大鼠急性胃溃疡模型的保护作用。
材料与方法
1 材料
1.1 受试药物 瑞巴匹特由天津氨基酸公司与江苏吴江市苏科医药开发有限公司研制，编号961018，含量为99.0%。以0.5%羧甲基纤维素钠(CMC)配制成混悬液。
, 百拇医药
1.2 动物 Sprague-Dawley大鼠，南京铁道医学院实验动物中心提供，动物合格证号95036。体重210～250 g。
1.3 试剂与仪器 CMC,SANYO-27649进口分装。
2 方法
2.1 试验组别及给药方法 试验分赋形剂对照组，阳性药对照组和受试药组，其中受试药组设3个剂量组，分别为3，10及30 mg/kg。阳性对照药为甲氰咪胍。受试动物ig给药bid(am 9 ∶00，pm 4∶00),连续7 d,d 8 给药1次后制备各溃疡模型，造模前禁食24 h，禁水6 h。
2.2 对大鼠水浸应激性胃溃疡模型的作用[5，6] 最后一次给药后30 min将动物四肢固定于一木板上，垂直平剑突置于(23±1)℃的水浴中7 h，处死动物，取胃，观察溃疡情况。
, 百拇医药
2.3 对大鼠幽门结扎型胃溃疡模型的作用[5] 最后一次给药后30 min将动物乙醚麻醉，无菌操作，结扎幽门，术后18 h取胃按评分标准观察胃粘膜损伤情况。
2.4 对大鼠吲哚美辛致胃溃疡模型的作用[5，7] 最后一次给药后30 min予吲哚美辛悬液20 mg/kg ig，5 h后处死，取胃观察溃疡情况。
2.5 对大鼠幽门结扎后胃液量、胃液酸度的影响 最后一次给药后30 min，在乙醚麻醉下做腹部切口，结扎幽门，缝合切口。2 h后开腹，结扎贲门及幽门，摘取全胃，沿胃大弯剪开胃，收集胃内容物于刻度离心管中，记录胃液量，以1 500 r/min离心10 min，取上清液用滴定法测定胃液总酸度，计算总酸排出量。
2.6 观察指标 处死动物，向胃内注入甲醛固定30 min，两门处结扎取胃，剪开胃大弯，于解剖显微镜下观察溃疡数及测量其长度，并按评分标准观察胃粘膜损伤情况。直接测量法：对应急性溃疡条索状胃粘膜损伤在解剖显微镜下观察溃疡个数及测量总长度。间接评分法：对胃粘膜损伤呈块状及不规则者，采用评分法间接评分。标准参照Okabe法改良。0分：无损伤；1 分：红肿；2 分：轻度损伤，1～7个小溃疡，直径或长度<3 mm；3分：较大损伤，1～ 3个大溃疡，直径或长度 >3 mm，或多于7个小溃疡；4分：严重损伤，多于3个大溃疡；5 分：溃疡穿孔。常规计算溃疡发生率、溃疡指数及溃疡抑制率。资料行组间student-t检验。
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结 果
1 对大鼠水浸应激性胃溃疡模型的作用。
结果见表1。
表1 对大鼠水浸应激性胃溃疡模型的作用(n=10,
±s)药 物
剂 量
(mg/kg)
粘膜损伤
长度(mm)
溃疡评分
, http://www.100md.com
发生率(%)
溃疡指数(%)
抑制率(%)
A
42.1±15.0
3.7±0.48
100
3.70
B
30
28.1±13.7a
2.5±1.08
, 百拇医药
80
2.00
45.9
C
3
39.8±14.8
3.4±0.70
100
3.40
8.1
10
30.1±13.7
2.7±0.95
, http://www.100md.com
90
2.43
34.3
30
22.9±11.2a
2.2±1.03a
70
1.54
58.4
A:赋形剂；B：甲氰咪胍；C：瑞巴匹特a：P≤ 0.01， 与赋型剂组比较(下表同)
2 对大鼠幽门结扎型胃溃疡模型的作用
, 百拇医药
结果见表2。 表2 对大鼠幽门结扎型溃疡模型的作用(n=8,
±s)药
物
剂 量
(mg/kg)
溃疡评分
发生率
(%)
溃疡指数
(%)
, http://www.100md.com
抑制率
(%)
A
3.375±0.74
100
3.38
B
30
2.143±0.90a
75
1.59
53.0
C
, 百拇医药
3
3.250±0.71
100
3.25
3.85
10
2.750±1.04
87.5
2.41
28.7
30
1.875±0.83a
, http://www.100md.com 62.5
1.17
65.4
3 对大鼠吲哚美辛致胃溃疡模型的作用
结果见表3。 表3 对大鼠吲哚美辛致溃疡模型的作用(n=10,
±s)药
物
剂 量
(mg/kg)
溃疡评分
, 百拇医药
发生率
(%)
溃疡指数
(%)
抑制率
(%)
A
3.9±0.74
100
3.90
B
30
2.5±1.08a
, 百拇医药
80
2.00
48.7
C
3
2.7±0.95b
90
2.43
37.7
10
2.0±0.94a
70
1.40
, http://www.100md.com
64.1
30
1.8±0.79a
60
1.08
72.3
b:P≤0.05，与赋型剂组比较 4 对大鼠幽门结扎后胃液量、胃液酸度的影响
结果见表4。
表4 对大鼠胃液量、总酸度、总酸排出量的影响(n=8,
±s), 百拇医药
组
剂 量
胃液量
总酸度
总酸排出量
别
(mg/kg)
(ml)
(mmol/L)
(mmol/(L*h))
A
7.24±0.99
9.84±1.54
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35.5±6.8
B
30
4.26±0.86a
6.65±1.24a
14.2±4.2a
C
3
7.32±1.13
9.94±1.77
35.7±4.3
10
, 百拇医药
6.98±1.13
9.85±1.28
34.1±4.5
30
6.92±0.89
9.15±1.44
31.4±4.4
讨 论
瑞巴匹特是一种新型的抗溃疡药，正如本文所观察及文献报道[1～4]，它对多种实验性溃疡模型均有拮抗作用，但其作用机制尚未完全明了，刺激大鼠胃粘膜合成前列腺素(PGs)样物质可能为其机理之一[2，3，7]，本文虽未直接测定胃粘膜的PGs活性，但非甾体抗炎药吲哚美辛致胃溃疡常被认为与其抑制了PGs生物合成有关[3，7]，可间接说明瑞巴匹特作用机制与PGs有关。对3种致溃疡模型的溃疡抑制率比较，影响PGs合成的吲哚美辛型溃疡抑制率最高，效果最好；胃肠粘膜的PGs浓度与胃溃疡的发病具有相关性，内源性PGs可以稳定溶酶体膜，保护胃粘膜屏障[8]。水浸应激性溃疡与迷走神经兴奋有关，使胃肠分泌异常增加，肠蠕动加快，胃粘膜微循环变化[6]，所有这些导制受试动物急性胃粘膜损伤，目前尚无证据表明瑞巴匹特具有抗胆碱作用，对此模型的效应更有可能是直接的保护作用。然而，瑞巴匹特对胃液量与胃酸却无影响，虽然对幽门结扎型溃疡有保护作用，揭示它不具备抗H2受体作用，这可能与其促进胃粘膜的细胞保护机制有关。
, 百拇医药
参考文献
1 Yamasaka K,lshiyama H,lmaizumi T,et al.Effect of OPC-12759,a novel antiulcer agent, on chronic and acute experimental gastric ulcer,and gastric secretion in rats. Jan J Pharmacol ,1989,49(5)∶441
2 Yamasaka K,Kanbe T,Chijiwa T,et al.Gastric mucosal protection by OPC-12759,a novel antiulcer compound.Eur J Pharmacol,1987,142(1)∶23
3 Yamasaka k,Naito Y,Nakamura s,et al.Effect of rebamipide on lipid peroxidation and gastric mucosal injury induced by indometacin in rats.Drug Res,1993,43(12)∶1327
, 百拇医药
4 Shiraki M,Yamasaki K,Ishiyama H,et al.Healing promoting effect of proamipide,a novel drug that increases gastric defense mechanisms,on acetic acid-induced gastric ulcers in the rat.Folia Pharmacologica Jpn,1983,92(4)∶389
5 徐叔云，卞如濂，陈修，主编.药理实验方法学.第2版.北京：人民卫生出版社，1994.1157～1159
6 Kitagawa h,Fujiwara M,Osumi Y.Effect of water-immersion stress ongastric secretion and mucosal blood flow in rats.Gastroenterology,1979,77(3)∶298
, http://www.100md.com
7 Konturek SJ,Piastucki I,Brzozowski T,et al. Role of prostaglandinsin the formation of aspirin-induced gastric ulcers.Gastroenterololgy,1981,80(1)∶4
8 Wright JP,Young GO,Klaff LJ,et al.Gastric mucosal prostagland in E levels in patients with gastric ulcer disease and carcinoma.Gastroenterology,1982,82(2)∶263
(收稿：1997—08—08 修回：1998—03—02), 百拇医药