溶出度试验及其应用
作者：文 霞
单位：(柳州市药品检验所，柳州 545001)
关键词：溶出度
溶出度试验及其应用 摘要 综述了溶出度试验的方法、理论原理、数据处理及应用，阐述了该试验是控制口服固体制剂质量的重要标准；是在体外对体内生物利用度进行研究与评价的有效替代方法；是衡量制剂工艺是否合理的一项重要手段。
DISSOLUTION TEST AND ITS APPLICATIONS
Wen Xia
(Liuzhou Institute for Drug Control,Liuzhou 545001)
ABSTRACT The method,principle,data processing and applications of dissolution test were reviewed by the author and its role in quality control,in in vitro and in vivo bioavailability studies ,and in measuring the rationality of manufacturing process for oral solid drug preparations were also illustrated.
, 百拇医药
KEY WORDS Dissolution
溶出度试验是一种控制药物制剂质量的体外检测方法，是以实验为基础，以溶解为理论，并用数学分析手段处理溶出度试验数据，是研究固体制剂以及半固体制剂所含主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等对制剂质量统一性的方法。与此同时，竞争性药物之间的等价问题也上升至显著地位，对这些问题的讨论导致了溶出度试验的发展。由于溶出度试验方法的发展和应用，日益证实了它在控制制剂质量方面所占的重要地位，并已逐步取代常用的崩解时限检查。
1 实验方法
1985年版中国药典的溶出度测定法中规定了3种检测方法:即第一法(转篮法)、第二法(循环法)和第三法(桨法)。由于1985年版的正文中并无采用循环法的品种，而在编纂1990年版药典中，新增品种亦无采用该法的，故从新版药典的该项附录中删去此法，改第一法为转篮法，第二法为桨法。1995年版药典中增订了第三法，实际仍采用溶出度仪，方法属桨法，需要时只是在原仪器上调换小杯和小桨，也称小杯法[1]。USP23/NF18中收载转篮法和桨法。另外还有2种非法定方法：流室法(flow-through cell dissolution method)和转瓶法。目前已有的正式体外溶出度试验方法应首先被考虑，除非有证据表明所指的方法确实不满意或行不通，一些可供选择的体外溶出度法，如过流过滤法(flow-through filter method)和改进的转瓶法可以考虑采用[2]。
, 百拇医药
2 理论原理
溶出度是指药物从片剂或胶囊剂等固体口服制剂，在规定介质中，在一定条件下的溶出速度和溶出程度。测定原理可用Noyes-Whitney方程来表示：
dw/dt=KS(Csat-Csol)
式中dw/dt:溶出速率；K：溶出速率常数；S：固体药物表面积；Csat：饱和溶液浓度；Csol：任一时间溶液浓度。
3 数据处理
体外溶出的数据处理方式主要有2种类型：一是数学模拟法；另一是在制剂溶出速度的动力学分析基础上建立溶出速度函数式。最常用的拟合方程有4种[3]。
, 百拇医药 3.1 威布尔(Weibull)方程 其数学表达式为：
3.2 Higuchi方程 表达式为：Q=Kt1/2
溶蚀性骨架片可按Higuchi方程拟合。
3.3 零级释放 是控释制剂的理想释药规律，例如普鲁帕酮渗透泵片的零级释药常数为3.6 mg/h(0～10 h)。
3.4 单指数方程 是符合一级动力学的释放公式。
以上释药规律可满足大部分固体制剂的释药曲线的拟合，尤其威布尔方程的适用性最广，因此使用者也多。过去多用在威布尔概率纸上作图的方法求得所需参数，不仅费时费力，而且重现性差，误差大。后来有采用普通计算器进行溶出数据处理的方法[4]，可直接求算出溶出度试验中的溶出参数T50，Td和m值及任何时刻的溶出度，从而减少了繁琐的作图过程，避免了人为的主观误差，且操作较为简单，运算迅速，但无法计算出τ值。随着微机的应用愈来愈普及，许多处理溶出度的计算程序应运而生。然而，依据简化的Weibull模型设计求解程序，因忽略了对位置参数的拟合，计算结果与实测值相差较大，也无图形功能。彭永富等[5]设计的Weibull分布模型求解程序，将位置参数τ值参与拟合，并能进行数据输入、修改、查询和计算所需参数，显示与Weibull概率纸相同的坐标图和拟合功能。
, http://www.100md.com
有的程序能从5种常用的数学拟合方法中提供最佳的数学模型予以拟合，使处理结果所提取的有关参数(T50，Td等)与实验值更接近，并根据需要自行给出最恰当的时滞值[6]。该程序分为优选过程和数据处理两个既相互联接又各自独立的环节，并设有人选和机选两项选择。选用这2种方式可判断拟合结果是否合理并能严密系统地优选出最佳的数学模型，使所提取的参数尽可能准确地表达制剂的溶出特征或规律。
4 应用
4.1 作为衡量口服固体制剂质量的重要研究和检验项目 对于药品质量控制来说，体外溶出度试验主要有两个作用，一是作为药品质量控制手段；二是有利于制订药品标准[2]。
口服固体制剂的质量存在着相当严重的问题。据近10年大量报道事实，崩解度合格的同一制剂不同产品，药物溶出度与临床疗效千差万别[7]。药品的质量与原料、辅料、处方组成、包衣用料、药物晶型、颗粒大小、工艺条件和设备优劣等因素有关，而溶出度也受上述因素的影响，因此溶出度数据能反映出制剂的质量情况。另一方面，溶出度也能反映出体内的吸收和药效情况，而崩解时限检查已经不能全部反映出体内的吸收和药效情况，因此溶出度试验就被列为质量控制的重要内容。各国药典都相继对许多口服固体制剂规定了溶出度检查项目。美国药典1985年XXI版中检查溶出度的品种有370种，1995年第23版中增加到458种。中国药典1985年版中仅有7个品种规定了溶出度检查，1995年版中增加到128个品种。今后将会有更多的品种增加溶出度检查，并逐步取代崩解时限检查。这将会促进口服固体制剂质量水平明显提高，确保制剂的临床疗效。
, 百拇医药
4.2 用于评价口服固体制剂的体内生物利用度 当药物的溶出速率等于或低于药物在体内的吸收速率时，溶出速率成为限时因素，此时两者可能出现一定的相关性。如果这个相关性好，就是说体外试验的结果在预测药物在体内的行为有意义[2]。
由溶出度试验获得的数据，经拟合处理得出一些参数，与由血药浓度数据求出的体内药物吸收特性参数建立体内外参数间的定量关系，即体外药物溶出特性与体内药物吸收特性的关系，这种关系可用直线方程来描述。如在茶碱缓释片的一室模型时，常用Wanger-Nelson方程计算茶碱缓释片口服后在体内不同时间的吸收分数f 。以t时间内吸收分数为因变量Y，以对应时间体外累计溶出百分率为自变量X，用最小二乘法线性回归得体内外相关性方程[8]。
也有根据Loo-Riegelman方程计算盐酸维拉帕米渗透泵片口服后(Xp)T/Vc及在体内不同时间的吸收分数(f)，分别与体外累积溶出百分数，用最小二乘法线性回归得体内外相关式[9]。
, 百拇医药
除此之外，还可用反卷积分法求出体内溶出特性或用统计矩分析原理求出体内平均停留时间和体内平均溶出时间[2]。然后再建立体内外参数间的相关性关系，其结果可表明该制剂的相关性是否显著。如果体内外有显著性相关，可用溶出度试验有效地评价药物的体内生物利用度。
4.3 用于评价和筛选制剂的处方和工艺 在口服固体制剂的研制中，不可能都用费时、费钱、费精力的测生物利用度的方法对每个新处方和工艺进行筛选评定，这就需要借助溶出度数据作为指导研制工作的重要依据，可避免在研制工作中的盲目性。
考察新、旧剂型的溶出度数据，可比较出新剂型的优劣[10]；考察研究辅料[11]、载体[12]和稀释剂[13]对药物溶出度的影响及其原理，能科学地筛选出辅料的品种、用量及最佳处方；考察不同的技术和工艺[14]对药物溶出度的影响，对设计新工艺有着非常重要的意义。
, 百拇医药
随着科学技术的发展，溶出度试验会不断改进及完善，设备更趋于自动化。这将大大有助于对现代制剂的客观评价和提高制剂的质量。
参考文献
1 张淑蓉.1995年版中国药典二部固体制剂检查法修订简介.中国药学杂志，1996，31(9)∶570
2 张霖泽，王兰勤，Shah VH.口服控释制剂的质量评价.中国药学杂志，1995，30(6)∶366
3 奚念朱.制剂的开发研究.中国药学杂志，1992，27(10)∶592
4 于香安，蔡怀友.用计算器求算片剂溶出度参数的运算程序.中国药房，1995，6(4)∶21
5 彭永富，董慧.药物溶出度Weibull分布的计算机求解.中国药学杂志，1996，31(10)∶606
, 百拇医药
6 朱海芳，奚念朱.优选最佳数学模型用于固体制剂体外溶出度实验数据处理程序的设计.药学学报，1994，29(6)∶459
7 关家彦，郭炬亮，张淑媛.论片剂释药现存问题.中国药学杂志，1995，30(3)∶178
8 李可欣，胡欣，孙春华，等.茶碱缓释片体内外试验相关性研究.中国药学杂志，1991，26(12)∶728
9 郭建兰，经广伟，曹德善，等.盐酸维拉帕米渗透泵片溶出度与人体生物利用度研究.药学学报，1993，28(9)∶714
10 陈庆华，张焱，陆伟根，等.速效硝苯地平微丸的研究.中国药学杂志，1995，30(1)∶20
11 方晓玲，阿布都。克由木，茹克亚。乌斯曼.岩白菜素硬胶囊剂的处方工艺与溶出度研究.中国药学杂志，1992，27(2)∶105
12 陆锦芳，王妙珍，丁萍，等.尼莫地平——聚乙二醇类固体分散物的制备及其体外溶出度的研究.中国药学杂志，1995，30(1)∶23
13 吴志敏，张瑞琦，张蕴，等.呋塞米固态分散体处方与溶出度的研究.中国药学杂志，1996，31(10)∶600
14 戚海亮，张汝华.共研磨法改善氢化可的松等难溶性药物的体外溶出度.中国药学杂志，1992，27(7)∶406
(收稿：1998-03-24 修回：1998-12-14), http://www.100md.com
单位：(柳州市药品检验所，柳州 545001)
关键词：溶出度
溶出度试验及其应用 摘要 综述了溶出度试验的方法、理论原理、数据处理及应用，阐述了该试验是控制口服固体制剂质量的重要标准；是在体外对体内生物利用度进行研究与评价的有效替代方法；是衡量制剂工艺是否合理的一项重要手段。
DISSOLUTION TEST AND ITS APPLICATIONS
Wen Xia
(Liuzhou Institute for Drug Control,Liuzhou 545001)
ABSTRACT The method,principle,data processing and applications of dissolution test were reviewed by the author and its role in quality control,in in vitro and in vivo bioavailability studies ,and in measuring the rationality of manufacturing process for oral solid drug preparations were also illustrated.
, 百拇医药
KEY WORDS Dissolution
溶出度试验是一种控制药物制剂质量的体外检测方法，是以实验为基础，以溶解为理论，并用数学分析手段处理溶出度试验数据，是研究固体制剂以及半固体制剂所含主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等对制剂质量统一性的方法。与此同时，竞争性药物之间的等价问题也上升至显著地位，对这些问题的讨论导致了溶出度试验的发展。由于溶出度试验方法的发展和应用，日益证实了它在控制制剂质量方面所占的重要地位，并已逐步取代常用的崩解时限检查。
1 实验方法
1985年版中国药典的溶出度测定法中规定了3种检测方法:即第一法(转篮法)、第二法(循环法)和第三法(桨法)。由于1985年版的正文中并无采用循环法的品种，而在编纂1990年版药典中，新增品种亦无采用该法的，故从新版药典的该项附录中删去此法，改第一法为转篮法，第二法为桨法。1995年版药典中增订了第三法，实际仍采用溶出度仪，方法属桨法，需要时只是在原仪器上调换小杯和小桨，也称小杯法[1]。USP23/NF18中收载转篮法和桨法。另外还有2种非法定方法：流室法(flow-through cell dissolution method)和转瓶法。目前已有的正式体外溶出度试验方法应首先被考虑，除非有证据表明所指的方法确实不满意或行不通，一些可供选择的体外溶出度法，如过流过滤法(flow-through filter method)和改进的转瓶法可以考虑采用[2]。
, 百拇医药
2 理论原理
溶出度是指药物从片剂或胶囊剂等固体口服制剂，在规定介质中，在一定条件下的溶出速度和溶出程度。测定原理可用Noyes-Whitney方程来表示：
dw/dt=KS(Csat-Csol)
式中dw/dt:溶出速率；K：溶出速率常数；S：固体药物表面积；Csat：饱和溶液浓度；Csol：任一时间溶液浓度。
3 数据处理
体外溶出的数据处理方式主要有2种类型：一是数学模拟法；另一是在制剂溶出速度的动力学分析基础上建立溶出速度函数式。最常用的拟合方程有4种[3]。
, 百拇医药 3.1 威布尔(Weibull)方程 其数学表达式为：
3.2 Higuchi方程 表达式为：Q=Kt1/2
溶蚀性骨架片可按Higuchi方程拟合。
3.3 零级释放 是控释制剂的理想释药规律，例如普鲁帕酮渗透泵片的零级释药常数为3.6 mg/h(0～10 h)。
3.4 单指数方程 是符合一级动力学的释放公式。
以上释药规律可满足大部分固体制剂的释药曲线的拟合，尤其威布尔方程的适用性最广，因此使用者也多。过去多用在威布尔概率纸上作图的方法求得所需参数，不仅费时费力，而且重现性差，误差大。后来有采用普通计算器进行溶出数据处理的方法[4]，可直接求算出溶出度试验中的溶出参数T50，Td和m值及任何时刻的溶出度，从而减少了繁琐的作图过程，避免了人为的主观误差，且操作较为简单，运算迅速，但无法计算出τ值。随着微机的应用愈来愈普及，许多处理溶出度的计算程序应运而生。然而，依据简化的Weibull模型设计求解程序，因忽略了对位置参数的拟合，计算结果与实测值相差较大，也无图形功能。彭永富等[5]设计的Weibull分布模型求解程序，将位置参数τ值参与拟合，并能进行数据输入、修改、查询和计算所需参数，显示与Weibull概率纸相同的坐标图和拟合功能。
, http://www.100md.com
有的程序能从5种常用的数学拟合方法中提供最佳的数学模型予以拟合，使处理结果所提取的有关参数(T50，Td等)与实验值更接近，并根据需要自行给出最恰当的时滞值[6]。该程序分为优选过程和数据处理两个既相互联接又各自独立的环节，并设有人选和机选两项选择。选用这2种方式可判断拟合结果是否合理并能严密系统地优选出最佳的数学模型，使所提取的参数尽可能准确地表达制剂的溶出特征或规律。
4 应用
4.1 作为衡量口服固体制剂质量的重要研究和检验项目 对于药品质量控制来说，体外溶出度试验主要有两个作用，一是作为药品质量控制手段；二是有利于制订药品标准[2]。
口服固体制剂的质量存在着相当严重的问题。据近10年大量报道事实，崩解度合格的同一制剂不同产品，药物溶出度与临床疗效千差万别[7]。药品的质量与原料、辅料、处方组成、包衣用料、药物晶型、颗粒大小、工艺条件和设备优劣等因素有关，而溶出度也受上述因素的影响，因此溶出度数据能反映出制剂的质量情况。另一方面，溶出度也能反映出体内的吸收和药效情况，而崩解时限检查已经不能全部反映出体内的吸收和药效情况，因此溶出度试验就被列为质量控制的重要内容。各国药典都相继对许多口服固体制剂规定了溶出度检查项目。美国药典1985年XXI版中检查溶出度的品种有370种，1995年第23版中增加到458种。中国药典1985年版中仅有7个品种规定了溶出度检查，1995年版中增加到128个品种。今后将会有更多的品种增加溶出度检查，并逐步取代崩解时限检查。这将会促进口服固体制剂质量水平明显提高，确保制剂的临床疗效。
, 百拇医药
4.2 用于评价口服固体制剂的体内生物利用度 当药物的溶出速率等于或低于药物在体内的吸收速率时，溶出速率成为限时因素，此时两者可能出现一定的相关性。如果这个相关性好，就是说体外试验的结果在预测药物在体内的行为有意义[2]。
由溶出度试验获得的数据，经拟合处理得出一些参数，与由血药浓度数据求出的体内药物吸收特性参数建立体内外参数间的定量关系，即体外药物溶出特性与体内药物吸收特性的关系，这种关系可用直线方程来描述。如在茶碱缓释片的一室模型时，常用Wanger-Nelson方程计算茶碱缓释片口服后在体内不同时间的吸收分数f 。以t时间内吸收分数为因变量Y，以对应时间体外累计溶出百分率为自变量X，用最小二乘法线性回归得体内外相关性方程[8]。
也有根据Loo-Riegelman方程计算盐酸维拉帕米渗透泵片口服后(Xp)T/Vc及在体内不同时间的吸收分数(f)，分别与体外累积溶出百分数，用最小二乘法线性回归得体内外相关式[9]。
, 百拇医药
除此之外，还可用反卷积分法求出体内溶出特性或用统计矩分析原理求出体内平均停留时间和体内平均溶出时间[2]。然后再建立体内外参数间的相关性关系，其结果可表明该制剂的相关性是否显著。如果体内外有显著性相关，可用溶出度试验有效地评价药物的体内生物利用度。
4.3 用于评价和筛选制剂的处方和工艺 在口服固体制剂的研制中，不可能都用费时、费钱、费精力的测生物利用度的方法对每个新处方和工艺进行筛选评定，这就需要借助溶出度数据作为指导研制工作的重要依据，可避免在研制工作中的盲目性。
考察新、旧剂型的溶出度数据，可比较出新剂型的优劣[10]；考察研究辅料[11]、载体[12]和稀释剂[13]对药物溶出度的影响及其原理，能科学地筛选出辅料的品种、用量及最佳处方；考察不同的技术和工艺[14]对药物溶出度的影响，对设计新工艺有着非常重要的意义。
, 百拇医药
随着科学技术的发展，溶出度试验会不断改进及完善，设备更趋于自动化。这将大大有助于对现代制剂的客观评价和提高制剂的质量。
参考文献
1 张淑蓉.1995年版中国药典二部固体制剂检查法修订简介.中国药学杂志，1996，31(9)∶570
2 张霖泽，王兰勤，Shah VH.口服控释制剂的质量评价.中国药学杂志，1995，30(6)∶366
3 奚念朱.制剂的开发研究.中国药学杂志，1992，27(10)∶592
4 于香安，蔡怀友.用计算器求算片剂溶出度参数的运算程序.中国药房，1995，6(4)∶21
5 彭永富，董慧.药物溶出度Weibull分布的计算机求解.中国药学杂志，1996，31(10)∶606
, 百拇医药
6 朱海芳，奚念朱.优选最佳数学模型用于固体制剂体外溶出度实验数据处理程序的设计.药学学报，1994，29(6)∶459
7 关家彦，郭炬亮，张淑媛.论片剂释药现存问题.中国药学杂志，1995，30(3)∶178
8 李可欣，胡欣，孙春华，等.茶碱缓释片体内外试验相关性研究.中国药学杂志，1991，26(12)∶728
9 郭建兰，经广伟，曹德善，等.盐酸维拉帕米渗透泵片溶出度与人体生物利用度研究.药学学报，1993，28(9)∶714
10 陈庆华，张焱，陆伟根，等.速效硝苯地平微丸的研究.中国药学杂志，1995，30(1)∶20
11 方晓玲，阿布都。克由木，茹克亚。乌斯曼.岩白菜素硬胶囊剂的处方工艺与溶出度研究.中国药学杂志，1992，27(2)∶105
12 陆锦芳，王妙珍，丁萍，等.尼莫地平——聚乙二醇类固体分散物的制备及其体外溶出度的研究.中国药学杂志，1995，30(1)∶23
13 吴志敏，张瑞琦，张蕴，等.呋塞米固态分散体处方与溶出度的研究.中国药学杂志，1996，31(10)∶600
14 戚海亮，张汝华.共研磨法改善氢化可的松等难溶性药物的体外溶出度.中国药学杂志，1992，27(7)∶406
(收稿：1998-03-24 修回：1998-12-14), http://www.100md.com