羟基尿素—— 一种新的抗HIV药物
作者：戎隆富
单位：(安徽省卫生防疫站，合肥 230061)
关键词：羟基尿素；抗HIV药物
羟基尿素 摘要 概述抗HIV药物——羟基尿素的临床应用、作用机制及其优点。
HYDROXYUREA——A NEW DRUG FOR TREATMENT OF HIV INFECTIONS
Rong Longfu
(Anhui Station for Epidemic Prevention,Hefei 230061)
ABSTRACT The mechanism of action,clinical applications and advantages of hydroxyurea,a new drug for treatment of HIV infections,were reviewed.
, 百拇医药
KEY WORDS Hydroxyurea；Anti-HIV drugs
针对AIDS的致病病毒HIV(Ⅰ型和Ⅱ型)复制周期中的不同阶段，已研制出的多种核苷类和非核苷类抗HIV药物单一或联合治疗HIV-1感染者，均取得明显的效果。但这些药物长期使用不仅会出现毒性和耐药性问题，而且价格昂贵，很难在发展中国家推广运用。最近的研究发现[1]，用于治疗人类恶性、特别是慢性骨髓性白血病和骨髓增生综合征的羟基尿素(hydroxyurea，HU)能抑制HIV-1的复制，成为抗HIV药物家族中的新成员。
1 HU抗HIV的发现
HU是一种核糖核苷酸还原酶(RR)抑制剂[2]。RR催化核苷二磷酸(dNDPs)还原成DNA合成所需的脱氧核苷三磷酸(dNTPs)，是dNTPs合成的限速酶。因此HU能降低细胞内dNTPs的水平。
, 百拇医药
Lori等[1]发现，HU在体外能抑制急性感染的人淋巴细胞(静止期和活动期)和巨噬细胞内HIV-1的复制，HU与双脱氧肌苷(ddI)或叠氮脱氧胸苷(AZT)联合用药，在不增加毒性的情况下能产生协同抑制效应。
2 HU抗HIV的临床研究
体外研究表明HU能抑制HIV-1的复制，当HU 与ddI或AZT联合使用时，能增强ddI或AZT抗HIV-1的效果。一些学者对HU的临床治疗效果进行了研究。
Giacca等[3]用HU 单独治疗7例HIV-1感染者，发现治疗8～19周的患者体内CD4细胞数、病毒载量等未发生变化，表明HU单独治疗AIDS无效。
Julio等[4 ]用HU与ddI联合治疗26例HIV-1感染者(CD4细胞数为(100～350)×106个/L)，剂量为1 000 mg/d,持续1个月以上能明显地降低AIDS患者血浆中的病毒载量，且不良反应小。表明HU与ddI联合用药才能真正降低病毒载量。
, 百拇医药
3 HU抗HIV的机制
HIV-1复制的关键是在病毒逆转录酶作用下，以病毒RNA为模板合成互补的DNA负链，然后再以DNA负链为模板合成DNA双链。HIV-1逆转录的速率高度依赖于细胞内的dNTPs水平。因此调节细胞内dNTPs的水平是抑制HIV-1复制的一种非常诱人的手段。HU是细胞内dNTPs水平的调节者，能抑制HIV-1的复制。
Lori等[1]认为HU抗HIV的机制是：HU抑制宿主细胞内RR的活性，降低细胞内dNTPs的含量，抑制HIV-1的DNA合成；同时，HU增加了ddI或AZT的摄入和代谢，增强其抗HIV-1效果。
Gao等[5]认为宿主细胞内dNTPs水平的升高有两种途经：① 重新合成途径(de novo synthesis pathway),它利用细胞内RR重新合成dNTPs；② 补救合成途径(salvage synthesis pathway),它利用细胞内原先形成的脱氧核糖核苷和脱氧核糖核苷激酶合成dNTPs 。HU增强ddI和AZT或双脱氧胞苷(ddC)等药物的抗HIV-1活性就是分别通过上述两种不同的途经。当HU与ddI联合用药时，HU抑制宿主细胞内RR的活性，降低细胞内dATP的水平，使dATP/dATP比值增大，从而使ddI抗HIV-1活性大大增强；当HU与AZT或ddC联合用药时，通过诱导胸苷激酶或脱氧胞苷激酶活性的增强，增强了AZT或ddC的磷酸化而形成AZTTP或ddCTP，同时也增加了dTTP或dCTP的合成，使细胞内AZTTP/dTTP或ddCTP/dCTP比值增大，增强了AZT或ddC抗HIV-1的活性。此机制解释了HU与ddI联合治疗的效果优于它与AZT或ddC的联合治疗。
, http://www.100md.com
4 HU抗HIV的优点
HU用于人类白血病等疾病的治疗有30余年的历史，对它的性质已研究得非常清楚。HU口服后能迅速吸收进入包括脑脊液在内的所有组织，它在治疗与AIDS相关的神经性疾病方面是一种有前景的药物；与其他抗HIV药物相比，毒性小，且不引起免疫抑制。HU并不直接抑制HIV-1，而抑制病毒宿主细胞内的酶，降低细胞内 dNTPs水平。因此，HU不仅抑制HIV-1复制的速率，而且能减慢抗药性突变的形成。HU价格低廉，每月药费少于30美元；而使用蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂治疗，每月药费1 500美元左右。
参考文献
1 Lori F, Malykh A, Cara A ,et al.Hydroxyurea as an inhibitor of human immunodeficiency virus type 1 replication.Science，1994，266(4)∶801
, 百拇医药
2 Donehower RC. An overview of the clinical experience with hydroxyurea .Semin Oncol，1992，19(Suppl 9)∶S11
3 Giacca M, Zanussi S, Comar M,et al.Treatment of human immunodeficiency virus infection with hydroxyurea : virologic and clinical evaluation. J Infect Dis，1996，174(1)∶204
4 Julio S, Montaner G, Zala C,et al. A pilot study of hydroxyurea among patients with advanced human immunodeficiency virus(HIV) disease receiving chronic didanosine therapy: Canadian HIV trials network protocol 080.J Infect Dis，1997，175(4)∶801
5 Gao WY, Johns DG, Chokekijchai S,et al.Disparate actions of hydroxyurea in potentiation of purine and pyrimidine 2',3'-dideoxynucleoside activities against replication of human immunodeficiency virus.Proc Natl Acad Sci USA，1995，92(8)∶8333
(收稿：1998-05-26 修回：1998-12-01), http://www.100md.com
单位：(安徽省卫生防疫站，合肥 230061)
关键词：羟基尿素；抗HIV药物
羟基尿素 摘要 概述抗HIV药物——羟基尿素的临床应用、作用机制及其优点。
HYDROXYUREA——A NEW DRUG FOR TREATMENT OF HIV INFECTIONS
Rong Longfu
(Anhui Station for Epidemic Prevention,Hefei 230061)
ABSTRACT The mechanism of action,clinical applications and advantages of hydroxyurea,a new drug for treatment of HIV infections,were reviewed.
, 百拇医药
KEY WORDS Hydroxyurea；Anti-HIV drugs
针对AIDS的致病病毒HIV(Ⅰ型和Ⅱ型)复制周期中的不同阶段，已研制出的多种核苷类和非核苷类抗HIV药物单一或联合治疗HIV-1感染者，均取得明显的效果。但这些药物长期使用不仅会出现毒性和耐药性问题，而且价格昂贵，很难在发展中国家推广运用。最近的研究发现[1]，用于治疗人类恶性、特别是慢性骨髓性白血病和骨髓增生综合征的羟基尿素(hydroxyurea，HU)能抑制HIV-1的复制，成为抗HIV药物家族中的新成员。
1 HU抗HIV的发现
HU是一种核糖核苷酸还原酶(RR)抑制剂[2]。RR催化核苷二磷酸(dNDPs)还原成DNA合成所需的脱氧核苷三磷酸(dNTPs)，是dNTPs合成的限速酶。因此HU能降低细胞内dNTPs的水平。
, 百拇医药
Lori等[1]发现，HU在体外能抑制急性感染的人淋巴细胞(静止期和活动期)和巨噬细胞内HIV-1的复制，HU与双脱氧肌苷(ddI)或叠氮脱氧胸苷(AZT)联合用药，在不增加毒性的情况下能产生协同抑制效应。
2 HU抗HIV的临床研究
体外研究表明HU能抑制HIV-1的复制，当HU 与ddI或AZT联合使用时，能增强ddI或AZT抗HIV-1的效果。一些学者对HU的临床治疗效果进行了研究。
Giacca等[3]用HU 单独治疗7例HIV-1感染者，发现治疗8～19周的患者体内CD4细胞数、病毒载量等未发生变化，表明HU单独治疗AIDS无效。
Julio等[4 ]用HU与ddI联合治疗26例HIV-1感染者(CD4细胞数为(100～350)×106个/L)，剂量为1 000 mg/d,持续1个月以上能明显地降低AIDS患者血浆中的病毒载量，且不良反应小。表明HU与ddI联合用药才能真正降低病毒载量。
, 百拇医药
3 HU抗HIV的机制
HIV-1复制的关键是在病毒逆转录酶作用下，以病毒RNA为模板合成互补的DNA负链，然后再以DNA负链为模板合成DNA双链。HIV-1逆转录的速率高度依赖于细胞内的dNTPs水平。因此调节细胞内dNTPs的水平是抑制HIV-1复制的一种非常诱人的手段。HU是细胞内dNTPs水平的调节者，能抑制HIV-1的复制。
Lori等[1]认为HU抗HIV的机制是：HU抑制宿主细胞内RR的活性，降低细胞内dNTPs的含量，抑制HIV-1的DNA合成；同时，HU增加了ddI或AZT的摄入和代谢，增强其抗HIV-1效果。
Gao等[5]认为宿主细胞内dNTPs水平的升高有两种途经：① 重新合成途径(de novo synthesis pathway),它利用细胞内RR重新合成dNTPs；② 补救合成途径(salvage synthesis pathway),它利用细胞内原先形成的脱氧核糖核苷和脱氧核糖核苷激酶合成dNTPs 。HU增强ddI和AZT或双脱氧胞苷(ddC)等药物的抗HIV-1活性就是分别通过上述两种不同的途经。当HU与ddI联合用药时，HU抑制宿主细胞内RR的活性，降低细胞内dATP的水平，使dATP/dATP比值增大，从而使ddI抗HIV-1活性大大增强；当HU与AZT或ddC联合用药时，通过诱导胸苷激酶或脱氧胞苷激酶活性的增强，增强了AZT或ddC的磷酸化而形成AZTTP或ddCTP，同时也增加了dTTP或dCTP的合成，使细胞内AZTTP/dTTP或ddCTP/dCTP比值增大，增强了AZT或ddC抗HIV-1的活性。此机制解释了HU与ddI联合治疗的效果优于它与AZT或ddC的联合治疗。
, http://www.100md.com
4 HU抗HIV的优点
HU用于人类白血病等疾病的治疗有30余年的历史，对它的性质已研究得非常清楚。HU口服后能迅速吸收进入包括脑脊液在内的所有组织，它在治疗与AIDS相关的神经性疾病方面是一种有前景的药物；与其他抗HIV药物相比，毒性小，且不引起免疫抑制。HU并不直接抑制HIV-1，而抑制病毒宿主细胞内的酶，降低细胞内 dNTPs水平。因此，HU不仅抑制HIV-1复制的速率，而且能减慢抗药性突变的形成。HU价格低廉，每月药费少于30美元；而使用蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂治疗，每月药费1 500美元左右。
参考文献
1 Lori F, Malykh A, Cara A ,et al.Hydroxyurea as an inhibitor of human immunodeficiency virus type 1 replication.Science，1994，266(4)∶801
, 百拇医药
2 Donehower RC. An overview of the clinical experience with hydroxyurea .Semin Oncol，1992，19(Suppl 9)∶S11
3 Giacca M, Zanussi S, Comar M,et al.Treatment of human immunodeficiency virus infection with hydroxyurea : virologic and clinical evaluation. J Infect Dis，1996，174(1)∶204
4 Julio S, Montaner G, Zala C,et al. A pilot study of hydroxyurea among patients with advanced human immunodeficiency virus(HIV) disease receiving chronic didanosine therapy: Canadian HIV trials network protocol 080.J Infect Dis，1997，175(4)∶801
5 Gao WY, Johns DG, Chokekijchai S,et al.Disparate actions of hydroxyurea in potentiation of purine and pyrimidine 2',3'-dideoxynucleoside activities against replication of human immunodeficiency virus.Proc Natl Acad Sci USA，1995，92(8)∶8333
(收稿：1998-05-26 修回：1998-12-01), http://www.100md.com