帕金森病的协同治疗
作者：李勇杰 段安安 赵国光 邵 明 丁育基
单位：(首都医科大学宣武医院 北京功能神经外科研究所，北京 100053)
关键词：帕金森病；多巴胺；苍白球腹后部切开术
中国新药杂志990302 摘要 目的：探讨目前帕金森病(PD)治疗的策略问题。方法：总结分析PD的药物和手术治疗的最新进展、疗效、适应证及其存在的问题。结果：药物治疗并不能控制所有的PD症状，且疗效逐渐衰减，特别是伴随长期使用左旋多巴而出现的异动症和“开、关”波动现象，具有与PD本身症状同样严重的致残性；苍白球腹后部切开术对PD各种症状及其医源性并发症具有全面、稳定的治疗效果。结论：药物与手术有协同作用。发挥药物的最大功效，外科治疗药物的不足并从根本上消除或缓解药物治疗的不良反应，是当前PD治疗的新策略。
SYNERGIC TREATMENT OF PARKINSON’S DISEASE
, 百拇医药
Li Yongjie,Duan Anan,Zhao Guoguang,et al.
(Institute of Beijing Functional Neurosurgery,Xuanwu Hospital
Capital University of Medical Sciences,Beijing 100053)
ABSTRACT OBJECTIVE：The therapeutic strategy for Parkinson's disease(PD)was explored.METHODS:The latest progresses,efficacy,indications,and problems of drugs and surgeries for treatment of PD were reviewed and analyzed.RESULTS:Not all symptoms could be controlled by drug therapy and its efficacy was gradually decreased during continuous medication and its ADRs such as dyskinesia and “on & off”may also cause disablement.Posteroventral pallidotomy can abolish all Parkinson’s symptoms including pharmaceutical complications.CONCLUSION:Combination therapy of drug and surgery are current strategy for treatment of PD,for the drug efficacy could be maximally bring into play and its ADRs,especially L-dopa induced ADRs,could be eliminated by surgery.
, 百拇医药
KEY WORDS Parkinson’s disease;Dopamine;Posteroventral pallidotomy
帕金森病(PD)被定义为脑中多巴胺能神经元的退行性变所导致的运动功能紊乱病。围绕着如何有效地增加患者脑中多巴胺的含量及活动性的“补偿疗法”，目前已达到了相当完善的程度，并开发了许多抗PD新药。苍白球腹后部切开术是PD治疗史上继左旋多巴之后的又一次革命，它因全面改善PD各种症状，而导致世界范围内PD手术治疗的复兴。但药物治疗与手术治疗关系如何？手术后是否还需继续服药？是我们在PD治疗中常常遇到的问题。
本文将回顾目前PD药物治疗及其面临的问题，手术治疗的最新进展，结合作者在国内外的一些经验及体会，提出目前PD治疗的新策略。
1 药物治疗
1.1 左旋多巴及其复合制剂 左旋多巴(L-dopa)及其复合制剂是治疗PD的基础用药，是最有效的抗PD药。作为多巴胺直接代谢前体，与多巴胺不同的是，它能通过血脑屏障(BBB)发挥中枢作用。外周脱羧酶抑制剂与L-dopa联合用药，可显著降低外周L-dopa转化为多巴胺的速度，增加进入脑组织中的药物浓度，从而减少L-dopa口服用量，减轻多巴胺外周作用所带来的严重胃肠道及心血管不良反应，如恶心、呕吐和血压波动等。卡比多巴(carbidopa)和苄丝肼(benserazide)都是外周左旋芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂，与L-dopa复合物分别称为息宁(Sinemet)和美多巴(Madopar)，是目前应用最普遍且最有效的抗PD药。缓释息宁或控释息宁通过延长吸收时间增加药物作用时程，因而对峰剂量异动症(peak dose dyskinesia)和/或”开、关“波动现象有明显的优势。但较低的峰剂量往往使有些患者不能从控释息宁中得到最佳的药物治疗效果，需要加服非缓释制剂或多巴胺受体激动剂。控释片的设计相当合理，通常是一个温和的早期治疗用药，但药效却因个体胃排空速度及吸收功能差异而有较大差异，且生物利用度较低，一般在48%左右[1]。国内控释息宁剂型是50/200(carbidopa/L-dopa，mg/mg)，缺少其他剂型的选择，如25/100和50/100。主要的不良反应是胃肠反应。卡比多巴用量不宜超过150～200 mg/d。目前国内尚未见到控释美多巴，也没有普通片的息宁，可供选择品种少。
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需要特别指出的是，动物蛋白尤其是奶制品中含有很高浓度的中性氨基酸，与小肠及BBB的L-dopa竞争主动转运系统，导致L-dopa的生物利用度明显下降。研究工作证明，60 mg的奶蛋白(大约是两汤勺牛奶)将会影响125 mg L-dopa的转运和吸收过程，阻碍疗效达4h之久[2]。因此，服用美多巴或息宁时不能食奶制品。临床中相当数量的患者乃至初诊医生在此重要环节上疏于认识或缺乏重视。
1.2 其他抗PD的药物
1.2.1 多巴胺受体激动剂 多巴胺受体激动剂通常与L-dopa联合用药，能直接刺激突触后多巴胺受体，补偿脑中退化的多巴胺功能。特点是药效长，能通过肠壁普通氨基酸转运系统无限量地吸收，联合用药有利于减轻L-dopa的不良反应。多巴胺受体激动剂的不良反应与多巴胺不良反应相似，均源自外周及中枢多巴胺功能的加强，如用药之初的胃肠不适、体位性低血压、精神症状、加重异动症等。甲磺酸培高利特(协良行)对多巴胺受体D1的激动作用强于D2，是最有效的多巴胺受体激动剂之一，剂量0.3～0.5 mg/d时具有与溴隐亭同样的疗效；溴隐亭是一种麦角生物碱，具有较强的D2受体激动作用，与L-dopa合用能减轻运动波动性。但联合用药比单独用L-dopa产生更为严重的幻觉和精神症状。用量为5～20 mg/d，bid或qid，与甲磺酸培高利特相比大约是10∶1；阿朴吗啡兴奋多巴胺D1和D2受体，并能一定程度地兴奋5-HT受体。可以注射使用(0.5 mg，sc)，具有见效快的特点，对于翻转突然发生的“关”状态有着特殊的意义，对痛性痉挛也有一定的效果；泰舒达，90年代初开始使用，可与L-dopa合用，耐受性较好，还有抗抑郁作用。
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1.2.2 谷氨酸能拮抗剂 金刚烷胺是一种抗病毒药，意外地被发现具有改善多种PD症状的作用，因而一直作为联合用药。其作用机制尚不完全清楚，可能是临床上有效的NMDA受体拮抗剂。它不但能促进体内多巴胺的释放，而且还能阻断NMDA受体，起到神经保护作用[3]。
1.2.3 抗胆碱类药 历史上首先成功地用于治疗PD震颤症状的是抗胆碱类药，至今仍作为与L-dopa联合用药的成分。由于胆碱能神经元的活动性相对提高，PD患者脑中纹状体处于解抑制状态，胆碱能受体阻断剂能够对抗这种作用。普遍存在的不良反应限制了这类药物临床治疗上的首选性，这些不良反应包括口干、尿潴留、痴呆及明显的记忆障碍。代表药物是安坦(Artane)，很容易通过BBB，在纹状体中拮抗活跃的胆碱能活动，缓解震颤及僵直。
1.2.4 选择性5-HT再摄取抑制剂 越来越多的研究工作证明，5-HT具有协同基底节多巴胺神经元活动,功能上补偿多巴胺递质缺乏的作用[4]。较为严重的行动迟缓型PD被认为是共同缺乏多巴胺和5-HT两种递质。选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)通过抑制5-HT的再摄取及代谢，增加突触间隙5-HT的浓度，包括氟西汀(fluoxetine，商品名百忧解Prozac)，帕罗西汀(paroxetine，商品名赛乐特)和舍曲林(sertraline，商品名郁乐复)，属于抗抑郁药，对抑郁、痴呆及行动迟缓有明显的疗效。有报道指出，氟西汀还能矫正L-dopa诱导的异动症及体位性低血压。SSRIs疗法的不良反应称为5-HT综合征，表现为恶心、呕吐、腹泻及面色潮红。
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1.2.5 单胺氧化酶抑制剂和儿茶酚胺氧甲基转移酶抑制剂 单胺氧化酶(MAO)抑制剂和儿茶酚胺氧甲基转移酶(COMT)抑制剂通过抑制多巴胺的降解，维持脑中多巴胺的治疗浓度。丙炔苯丙胺(Selegiline，Eldepryl，Jumex，咪多吡)是一种选择性MAO(b) 抑制剂，用量5～10 mg/d，特异性地抑制纹状体中多巴胺的降解，提高多巴胺的浓度。丙炔苯丙胺曾经以延缓L-dopa疗法、降低L-dopa用量、预防并阻碍MPTP诱导的PD综合征而被广泛使用。值得注意的是，丙炔苯丙胺与L-dopa联合用药的患者与L-dopa单独用药的患者相比，前者的死亡率要高60%[5]。丙炔苯丙胺的代谢产物是半衰期达18～24 h的安非他命和盐酸*****，它们有心血管及植物神经的活性，对单胺神经元也有毒性作用，在L-dopa存在的情况下更加明显。因此，丙炔苯丙胺的使用问题是值得认真研究的。
2.3 药物治疗面临的问题 此处PD药物治疗面临的问题，主要是指L-dopa治疗的局限性、药效的衰退及其严重的不良反应。尽管相当一部分的患者在服药的初期有较严重的胃肠道反应，但大多数的患者通过一段时间的适应和改变服药的方式，如饭后或饭中间服，可克服恶心和呕吐等不适。L-dopa还可引起恶梦、幻觉及精神错乱等，是由于服药剂量较大或加强剂(如多巴胺受体激动剂)使用太多导致的，应立即降低药量并作对症处理。
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L-dopa并不能控制PD的所有症状，它对肌僵直和行动迟缓的作用强于震颤。不同亚型的帕金森病患者，对药物的反应似乎有较大的差别，一部分患者的震颤症状根本不能被 L-dopa控制，尤其是在疾病进展若干年之后。
长期维持体内多巴胺的有效治疗浓度，将逐渐导致一种运动功能紊乱的新现象，即L-dopa衰竭综合征(LDFS)。LDFS是一种医源性症状，具有与PD本身症状同样严重的致残性。四肢及躯干的运动过多及异常的肌肉收缩和痉挛，导致手足徐动和涉及大关节的舞蹈样动作，即异动症(dyskinesia)[6]。异动症与动作不能(akinesia)的相互交替，“关”状态的进行性延长，是LDFS的明显特征。
3 手术疗法
药物治疗的不足及不可避免的不良反应，促使人们寻求其他治疗的方法。立体定向神经外科手术，是一种传统的治疗PD的方法，但手术的有效率低，复发率高，并发症多。近年来，Laitinen和李勇杰等先后采用不同技术实施苍白球腹后部切开术，再次揭示了手术疗法具有全面、有效地治疗PD所有症状的潜力[7，8]。
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为手术疗法的复兴提供技术保障的是微电极导向(microelectrode-guided)技术在临床上的成熟应用。微电极在手术靶点区将苍白球及其邻近结构的生物电信号引导出来，送到电生理监测系统，显示细胞外放电的波形、频率及其噪音水平。术者根据不同核团细胞和纤维电活动特点的不同，对影像学预定位的靶点进行功能确认或矫正，即所谓“功能定位”的概念。微电极技术使定位的精确性达到了百微米左右的细胞水平，消除了个体差异导致的定位不准的难题。
苍白球腹后部切开术的适应证包括震颤、僵直、行动迟缓、步态、僵住、痛性痉挛等，特别是异动症。PVP不仅能达到传统立体定向手术的疗效，更重要的是能有效地改善以动作不能为代表的运动减少症。它与传统手术的区别见表1。
表1 帕金森病手术疗法的类型及其适应证 手术类型
适应证
震颤
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僵直
行动迟缓
异动症
步态
僵住
苍白球切开术
+/
+/
+
+
丘脑切开术
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-
+/
-
-
深部脑刺激
+
-
+
-
-
胎脑移植
-
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+
+
不确定
+
不确定
4 帕金森病的协同治疗4.1 从药物治疗与手术治疗的不同机制看协同治疗的必要性 有报道指出，纹状体多巴胺能传入 的减少，将导致丘脑底核到内苍白球(GPi)的谷氨酸能输出的过度活跃，过度活跃的GPi传出将过度抑制运动性丘脑和脑干的活动[9，10]。前者是导致运动增多症的原因，后者是导致动作不能症的原因。这不仅解释了丘脑切开术对运动减少症无效的原因，也解释了为什么PVP能够消除或缓解PD所有症状的临床现象。可以肯定地说，PVP的治疗与L-dopa有着不同的机制[11]，手术治疗显然是在某种程度上重建了脑中神经化学及生理的平衡，是一种非多巴胺能的代偿机制。初步的正电子断层扫描(PET)研究也证实，术后纹状体内多巴胺的活动没有明显的变化。因此，PVP并不能完全取代药物疗法，而是二者发挥协同的作用。我们对200余例原发性帕金森病手术及药物治疗的临床体会是，PVP只有与多巴胺补偿疗法相结合，才能最大限度地翻转动作不能症，而由多巴胺补偿疗法所必然带来的LDFS，也只能通过PVP才能得到彻底的控制。PVP还使大多数患者术后的药量长期维持在术前的水平，不需要再增加。暗示PVP阻止了病情的进一步发展，这是一个有待做出解释的病理生理现象。
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4.2 手术的适应证及时机 药物治疗效果不满意，严重影响工作或生活自理能力的原发性PD患者，都是手术治疗的合适对象。伴有严重的异动症和“开、关”现象者是手术的最佳对象。对于后者，接受手术治疗也是其唯一的选择。
无论从手术医生的角度，还是从患者的角度，Hoehn & Yahr在IV～V期或存在严重LDFS的患者，手术治疗是比较容易接受的。但药物治疗仍然有效的早期患者，是否实行早期手术是一个值得探讨的问题。我们研究所初步临床资料分析的结果是，早期手术的改善率高于中晚期，且术后药物治疗长期维持的剂量较低，提示早期手术有其相当的合理性。严格的临床观察资料将就此问题做出进一步的科学分析。实际工作中，患者基于改善其工作能力和生活自理能力的考虑，往往急于要求手术治疗，其迫切程度常常是我们决定是否近期手术的重要考虑因素。总之，PVP阻止了PD的进展，使患者术后长期维持稳定的L-dopa治疗剂量，并彻底预防了异动症等严重药物不良反应的发生，为强调中早期手术优越性的学者提供了有力的依据[12]。
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90年代初、中期，PVP的良好疗效在国外神经病治疗领域引起强烈反响。但要严格地掌握手术的适应证。过去几年里，在神经内、外科医生之间，有关药物治疗与手术治疗重要性上的争论已达成共识。这不仅因为手术持续稳定的治疗效果使越来越多的神经内科医生感到信服，还在于越来越多的神经外科医生认识到手术并不能解决PD的所有问题。手术和药物不是相互排斥的，而是相辅相成的。
4.3 PD治疗的策略 体外细胞培养实验证明了多巴胺的毒性作用。于是一种流行的观点认为，服用L-dopa后，脑中多巴胺的含量增高，加剧黑质多巴胺神经元的退行性变，因而病程加快。基于此，神经科医生一方面尽量延缓L-dopa的使用，一方面使其治疗量尽量保持一个较低的水平。在PD的苍白球手术治疗效果还不是十分明朗的情况下，这种传统的“细水长流”的治疗策略无疑是合理的。现在，这种谨慎做法的合理性正遭到有力的挑战，而给PD患者足够的L-dopa剂量，使药物治疗发挥最大改善作用的策略在国际上正逐渐地成为共识。因为PVP手术几乎能完全地消除L-dopa诱导的异动症，缓解“开、关”波动现象。
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因此，让药物发挥最大的功效，而用手术的方法弥补其不足消除其不良反应，发挥药物与手术治疗的协同作用是目前应当予以足够重视和强调的PD治疗新策略。
参考文献
1 Mateo D,Dobato JL,Gimenez-Roldan S.Aggravation of parkinson’s disease after inadequate use of levodopa in controlled-release preparations.Neurologia,1995,10(1)∶7
2 Marsden CD.Parkinson’s disease.Lancet,1990,335(8695)∶948
3 Kornhuber J,Quack G,Danysz W,et al.Therapeutic brain concentration of the NMDA receptor antagonist amantadine.Neuropharmcology,1995,34(7)∶713
, 百拇医药
4 Durif F,Vidailhet M,Bonnet AM,et al.Levodopa-induced dyskinesias are improved by fluoxetine.Neurology,1995,45(10)∶1855
5 Lees AJ.Comparison of therapeutic effects and mortality data of levodopa and levodopa combined with selegiline in patients with early,mild parkinson’s disease.BMJ,1995,311(32)∶1602
6 李勇杰.帕金森病若干概念的探讨.生理科学进展，1998，29(1)∶42
7 Laitinen LV,Bergenheim AT,Hariz MI.Leksell’s posteroventral pallidotmy in the treatment of parkinson’s disease.J Neurosurg,1992,76(1)∶53
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8 李勇杰，Iacono RP.微电极导向的苍白球腹后部切开术治疗帕金森病100例临床分析.中华外科杂志，1998，36(10)∶603
9 Bergman H,Wichmann T,Delong R.Reversal of experimental parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus.Science,1990,249(4975)∶1436
10 Aziz TZ,Peggs D,Sambrook MA,et al.Lesion of the subthalamic nucleus for the alleviation of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced parkinsonism in the primate.Movement Disorders,1991,6(3)∶288
11 Iacono RP,Lonser RR,Oh A,et al.New pathophysiology of parkinson’s disease revealed by posteroventral pallidotomy.Neurol Res,1995,17(8)∶178
12 Laitinen LV.Pallidotomy for Parkinson’s disease.Neurosurg Clin N Am,1995,6(1)∶105
(收稿：1998-06-24 修回：1999-02-01), 百拇医药
单位：(首都医科大学宣武医院 北京功能神经外科研究所，北京 100053)
关键词：帕金森病；多巴胺；苍白球腹后部切开术
中国新药杂志990302 摘要 目的：探讨目前帕金森病(PD)治疗的策略问题。方法：总结分析PD的药物和手术治疗的最新进展、疗效、适应证及其存在的问题。结果：药物治疗并不能控制所有的PD症状，且疗效逐渐衰减，特别是伴随长期使用左旋多巴而出现的异动症和“开、关”波动现象，具有与PD本身症状同样严重的致残性；苍白球腹后部切开术对PD各种症状及其医源性并发症具有全面、稳定的治疗效果。结论：药物与手术有协同作用。发挥药物的最大功效，外科治疗药物的不足并从根本上消除或缓解药物治疗的不良反应，是当前PD治疗的新策略。
SYNERGIC TREATMENT OF PARKINSON’S DISEASE
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Li Yongjie,Duan Anan,Zhao Guoguang,et al.
(Institute of Beijing Functional Neurosurgery,Xuanwu Hospital
Capital University of Medical Sciences,Beijing 100053)
ABSTRACT OBJECTIVE：The therapeutic strategy for Parkinson's disease(PD)was explored.METHODS:The latest progresses,efficacy,indications,and problems of drugs and surgeries for treatment of PD were reviewed and analyzed.RESULTS:Not all symptoms could be controlled by drug therapy and its efficacy was gradually decreased during continuous medication and its ADRs such as dyskinesia and “on & off”may also cause disablement.Posteroventral pallidotomy can abolish all Parkinson’s symptoms including pharmaceutical complications.CONCLUSION:Combination therapy of drug and surgery are current strategy for treatment of PD,for the drug efficacy could be maximally bring into play and its ADRs,especially L-dopa induced ADRs,could be eliminated by surgery.
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KEY WORDS Parkinson’s disease;Dopamine;Posteroventral pallidotomy
帕金森病(PD)被定义为脑中多巴胺能神经元的退行性变所导致的运动功能紊乱病。围绕着如何有效地增加患者脑中多巴胺的含量及活动性的“补偿疗法”，目前已达到了相当完善的程度，并开发了许多抗PD新药。苍白球腹后部切开术是PD治疗史上继左旋多巴之后的又一次革命，它因全面改善PD各种症状，而导致世界范围内PD手术治疗的复兴。但药物治疗与手术治疗关系如何？手术后是否还需继续服药？是我们在PD治疗中常常遇到的问题。
本文将回顾目前PD药物治疗及其面临的问题，手术治疗的最新进展，结合作者在国内外的一些经验及体会，提出目前PD治疗的新策略。
1 药物治疗
1.1 左旋多巴及其复合制剂 左旋多巴(L-dopa)及其复合制剂是治疗PD的基础用药，是最有效的抗PD药。作为多巴胺直接代谢前体，与多巴胺不同的是，它能通过血脑屏障(BBB)发挥中枢作用。外周脱羧酶抑制剂与L-dopa联合用药，可显著降低外周L-dopa转化为多巴胺的速度，增加进入脑组织中的药物浓度，从而减少L-dopa口服用量，减轻多巴胺外周作用所带来的严重胃肠道及心血管不良反应，如恶心、呕吐和血压波动等。卡比多巴(carbidopa)和苄丝肼(benserazide)都是外周左旋芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂，与L-dopa复合物分别称为息宁(Sinemet)和美多巴(Madopar)，是目前应用最普遍且最有效的抗PD药。缓释息宁或控释息宁通过延长吸收时间增加药物作用时程，因而对峰剂量异动症(peak dose dyskinesia)和/或”开、关“波动现象有明显的优势。但较低的峰剂量往往使有些患者不能从控释息宁中得到最佳的药物治疗效果，需要加服非缓释制剂或多巴胺受体激动剂。控释片的设计相当合理，通常是一个温和的早期治疗用药，但药效却因个体胃排空速度及吸收功能差异而有较大差异，且生物利用度较低，一般在48%左右[1]。国内控释息宁剂型是50/200(carbidopa/L-dopa，mg/mg)，缺少其他剂型的选择，如25/100和50/100。主要的不良反应是胃肠反应。卡比多巴用量不宜超过150～200 mg/d。目前国内尚未见到控释美多巴，也没有普通片的息宁，可供选择品种少。
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需要特别指出的是，动物蛋白尤其是奶制品中含有很高浓度的中性氨基酸，与小肠及BBB的L-dopa竞争主动转运系统，导致L-dopa的生物利用度明显下降。研究工作证明，60 mg的奶蛋白(大约是两汤勺牛奶)将会影响125 mg L-dopa的转运和吸收过程，阻碍疗效达4h之久[2]。因此，服用美多巴或息宁时不能食奶制品。临床中相当数量的患者乃至初诊医生在此重要环节上疏于认识或缺乏重视。
1.2 其他抗PD的药物
1.2.1 多巴胺受体激动剂 多巴胺受体激动剂通常与L-dopa联合用药，能直接刺激突触后多巴胺受体，补偿脑中退化的多巴胺功能。特点是药效长，能通过肠壁普通氨基酸转运系统无限量地吸收，联合用药有利于减轻L-dopa的不良反应。多巴胺受体激动剂的不良反应与多巴胺不良反应相似，均源自外周及中枢多巴胺功能的加强，如用药之初的胃肠不适、体位性低血压、精神症状、加重异动症等。甲磺酸培高利特(协良行)对多巴胺受体D1的激动作用强于D2，是最有效的多巴胺受体激动剂之一，剂量0.3～0.5 mg/d时具有与溴隐亭同样的疗效；溴隐亭是一种麦角生物碱，具有较强的D2受体激动作用，与L-dopa合用能减轻运动波动性。但联合用药比单独用L-dopa产生更为严重的幻觉和精神症状。用量为5～20 mg/d，bid或qid，与甲磺酸培高利特相比大约是10∶1；阿朴吗啡兴奋多巴胺D1和D2受体，并能一定程度地兴奋5-HT受体。可以注射使用(0.5 mg，sc)，具有见效快的特点，对于翻转突然发生的“关”状态有着特殊的意义，对痛性痉挛也有一定的效果；泰舒达，90年代初开始使用，可与L-dopa合用，耐受性较好，还有抗抑郁作用。
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1.2.2 谷氨酸能拮抗剂 金刚烷胺是一种抗病毒药，意外地被发现具有改善多种PD症状的作用，因而一直作为联合用药。其作用机制尚不完全清楚，可能是临床上有效的NMDA受体拮抗剂。它不但能促进体内多巴胺的释放，而且还能阻断NMDA受体，起到神经保护作用[3]。
1.2.3 抗胆碱类药 历史上首先成功地用于治疗PD震颤症状的是抗胆碱类药，至今仍作为与L-dopa联合用药的成分。由于胆碱能神经元的活动性相对提高，PD患者脑中纹状体处于解抑制状态，胆碱能受体阻断剂能够对抗这种作用。普遍存在的不良反应限制了这类药物临床治疗上的首选性，这些不良反应包括口干、尿潴留、痴呆及明显的记忆障碍。代表药物是安坦(Artane)，很容易通过BBB，在纹状体中拮抗活跃的胆碱能活动，缓解震颤及僵直。
1.2.4 选择性5-HT再摄取抑制剂 越来越多的研究工作证明，5-HT具有协同基底节多巴胺神经元活动,功能上补偿多巴胺递质缺乏的作用[4]。较为严重的行动迟缓型PD被认为是共同缺乏多巴胺和5-HT两种递质。选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)通过抑制5-HT的再摄取及代谢，增加突触间隙5-HT的浓度，包括氟西汀(fluoxetine，商品名百忧解Prozac)，帕罗西汀(paroxetine，商品名赛乐特)和舍曲林(sertraline，商品名郁乐复)，属于抗抑郁药，对抑郁、痴呆及行动迟缓有明显的疗效。有报道指出，氟西汀还能矫正L-dopa诱导的异动症及体位性低血压。SSRIs疗法的不良反应称为5-HT综合征，表现为恶心、呕吐、腹泻及面色潮红。
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1.2.5 单胺氧化酶抑制剂和儿茶酚胺氧甲基转移酶抑制剂 单胺氧化酶(MAO)抑制剂和儿茶酚胺氧甲基转移酶(COMT)抑制剂通过抑制多巴胺的降解，维持脑中多巴胺的治疗浓度。丙炔苯丙胺(Selegiline，Eldepryl，Jumex，咪多吡)是一种选择性MAO(b) 抑制剂，用量5～10 mg/d，特异性地抑制纹状体中多巴胺的降解，提高多巴胺的浓度。丙炔苯丙胺曾经以延缓L-dopa疗法、降低L-dopa用量、预防并阻碍MPTP诱导的PD综合征而被广泛使用。值得注意的是，丙炔苯丙胺与L-dopa联合用药的患者与L-dopa单独用药的患者相比，前者的死亡率要高60%[5]。丙炔苯丙胺的代谢产物是半衰期达18～24 h的安非他命和盐酸*****，它们有心血管及植物神经的活性，对单胺神经元也有毒性作用，在L-dopa存在的情况下更加明显。因此，丙炔苯丙胺的使用问题是值得认真研究的。
2.3 药物治疗面临的问题 此处PD药物治疗面临的问题，主要是指L-dopa治疗的局限性、药效的衰退及其严重的不良反应。尽管相当一部分的患者在服药的初期有较严重的胃肠道反应，但大多数的患者通过一段时间的适应和改变服药的方式，如饭后或饭中间服，可克服恶心和呕吐等不适。L-dopa还可引起恶梦、幻觉及精神错乱等，是由于服药剂量较大或加强剂(如多巴胺受体激动剂)使用太多导致的，应立即降低药量并作对症处理。
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L-dopa并不能控制PD的所有症状，它对肌僵直和行动迟缓的作用强于震颤。不同亚型的帕金森病患者，对药物的反应似乎有较大的差别，一部分患者的震颤症状根本不能被 L-dopa控制，尤其是在疾病进展若干年之后。
长期维持体内多巴胺的有效治疗浓度，将逐渐导致一种运动功能紊乱的新现象，即L-dopa衰竭综合征(LDFS)。LDFS是一种医源性症状，具有与PD本身症状同样严重的致残性。四肢及躯干的运动过多及异常的肌肉收缩和痉挛，导致手足徐动和涉及大关节的舞蹈样动作，即异动症(dyskinesia)[6]。异动症与动作不能(akinesia)的相互交替，“关”状态的进行性延长，是LDFS的明显特征。
3 手术疗法
药物治疗的不足及不可避免的不良反应，促使人们寻求其他治疗的方法。立体定向神经外科手术，是一种传统的治疗PD的方法，但手术的有效率低，复发率高，并发症多。近年来，Laitinen和李勇杰等先后采用不同技术实施苍白球腹后部切开术，再次揭示了手术疗法具有全面、有效地治疗PD所有症状的潜力[7，8]。
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为手术疗法的复兴提供技术保障的是微电极导向(microelectrode-guided)技术在临床上的成熟应用。微电极在手术靶点区将苍白球及其邻近结构的生物电信号引导出来，送到电生理监测系统，显示细胞外放电的波形、频率及其噪音水平。术者根据不同核团细胞和纤维电活动特点的不同，对影像学预定位的靶点进行功能确认或矫正，即所谓“功能定位”的概念。微电极技术使定位的精确性达到了百微米左右的细胞水平，消除了个体差异导致的定位不准的难题。
苍白球腹后部切开术的适应证包括震颤、僵直、行动迟缓、步态、僵住、痛性痉挛等，特别是异动症。PVP不仅能达到传统立体定向手术的疗效，更重要的是能有效地改善以动作不能为代表的运动减少症。它与传统手术的区别见表1。
表1 帕金森病手术疗法的类型及其适应证 手术类型
适应证
震颤
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僵直
行动迟缓
异动症
步态
僵住
苍白球切开术
+/
+/
+
+
丘脑切开术
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+/
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深部脑刺激
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胎脑移植
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不确定
+
不确定
4 帕金森病的协同治疗4.1 从药物治疗与手术治疗的不同机制看协同治疗的必要性 有报道指出，纹状体多巴胺能传入 的减少，将导致丘脑底核到内苍白球(GPi)的谷氨酸能输出的过度活跃，过度活跃的GPi传出将过度抑制运动性丘脑和脑干的活动[9，10]。前者是导致运动增多症的原因，后者是导致动作不能症的原因。这不仅解释了丘脑切开术对运动减少症无效的原因，也解释了为什么PVP能够消除或缓解PD所有症状的临床现象。可以肯定地说，PVP的治疗与L-dopa有着不同的机制[11]，手术治疗显然是在某种程度上重建了脑中神经化学及生理的平衡，是一种非多巴胺能的代偿机制。初步的正电子断层扫描(PET)研究也证实，术后纹状体内多巴胺的活动没有明显的变化。因此，PVP并不能完全取代药物疗法，而是二者发挥协同的作用。我们对200余例原发性帕金森病手术及药物治疗的临床体会是，PVP只有与多巴胺补偿疗法相结合，才能最大限度地翻转动作不能症，而由多巴胺补偿疗法所必然带来的LDFS，也只能通过PVP才能得到彻底的控制。PVP还使大多数患者术后的药量长期维持在术前的水平，不需要再增加。暗示PVP阻止了病情的进一步发展，这是一个有待做出解释的病理生理现象。
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4.2 手术的适应证及时机 药物治疗效果不满意，严重影响工作或生活自理能力的原发性PD患者，都是手术治疗的合适对象。伴有严重的异动症和“开、关”现象者是手术的最佳对象。对于后者，接受手术治疗也是其唯一的选择。
无论从手术医生的角度，还是从患者的角度，Hoehn & Yahr在IV～V期或存在严重LDFS的患者，手术治疗是比较容易接受的。但药物治疗仍然有效的早期患者，是否实行早期手术是一个值得探讨的问题。我们研究所初步临床资料分析的结果是，早期手术的改善率高于中晚期，且术后药物治疗长期维持的剂量较低，提示早期手术有其相当的合理性。严格的临床观察资料将就此问题做出进一步的科学分析。实际工作中，患者基于改善其工作能力和生活自理能力的考虑，往往急于要求手术治疗，其迫切程度常常是我们决定是否近期手术的重要考虑因素。总之，PVP阻止了PD的进展，使患者术后长期维持稳定的L-dopa治疗剂量，并彻底预防了异动症等严重药物不良反应的发生，为强调中早期手术优越性的学者提供了有力的依据[12]。
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90年代初、中期，PVP的良好疗效在国外神经病治疗领域引起强烈反响。但要严格地掌握手术的适应证。过去几年里，在神经内、外科医生之间，有关药物治疗与手术治疗重要性上的争论已达成共识。这不仅因为手术持续稳定的治疗效果使越来越多的神经内科医生感到信服，还在于越来越多的神经外科医生认识到手术并不能解决PD的所有问题。手术和药物不是相互排斥的，而是相辅相成的。
4.3 PD治疗的策略 体外细胞培养实验证明了多巴胺的毒性作用。于是一种流行的观点认为，服用L-dopa后，脑中多巴胺的含量增高，加剧黑质多巴胺神经元的退行性变，因而病程加快。基于此，神经科医生一方面尽量延缓L-dopa的使用，一方面使其治疗量尽量保持一个较低的水平。在PD的苍白球手术治疗效果还不是十分明朗的情况下，这种传统的“细水长流”的治疗策略无疑是合理的。现在，这种谨慎做法的合理性正遭到有力的挑战，而给PD患者足够的L-dopa剂量，使药物治疗发挥最大改善作用的策略在国际上正逐渐地成为共识。因为PVP手术几乎能完全地消除L-dopa诱导的异动症，缓解“开、关”波动现象。
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因此，让药物发挥最大的功效，而用手术的方法弥补其不足消除其不良反应，发挥药物与手术治疗的协同作用是目前应当予以足够重视和强调的PD治疗新策略。
参考文献
1 Mateo D,Dobato JL,Gimenez-Roldan S.Aggravation of parkinson’s disease after inadequate use of levodopa in controlled-release preparations.Neurologia,1995,10(1)∶7
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7 Laitinen LV,Bergenheim AT,Hariz MI.Leksell’s posteroventral pallidotmy in the treatment of parkinson’s disease.J Neurosurg,1992,76(1)∶53
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9 Bergman H,Wichmann T,Delong R.Reversal of experimental parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus.Science,1990,249(4975)∶1436
10 Aziz TZ,Peggs D,Sambrook MA,et al.Lesion of the subthalamic nucleus for the alleviation of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced parkinsonism in the primate.Movement Disorders,1991,6(3)∶288
11 Iacono RP,Lonser RR,Oh A,et al.New pathophysiology of parkinson’s disease revealed by posteroventral pallidotomy.Neurol Res,1995,17(8)∶178
12 Laitinen LV.Pallidotomy for Parkinson’s disease.Neurosurg Clin N Am,1995,6(1)∶105
(收稿：1998-06-24 修回：1999-02-01), 百拇医药