万拉法新胶囊对健康人体不良反应试验
作者：陆 林 黄志刚 黄明生 孙学礼 李 静 杨彦春
单位：(华西医科大学第一临床医院心理卫生研究所 卫生部临床药理基地，成都 610041)
关键词：万拉法新；药物不良反应
中国新药杂志990317 摘要 目的：考察抗抑郁药国产万拉法新胶囊在健康人体的药物不良反应。方法：28名健康志愿受试者，随机分为7组，分别接受万拉法新单剂量25，75，100，125，150，175，200 mg/次空腹顿服。结果：万拉法新主要药物不良反应为恶心、头昏、出汗、厌食、口干、疲乏、呕吐、失眠等，大部分为轻度反应，未经处理，自行消失。试验中未出现谵妄、意识障碍、思维异常、人格解体等严重药物不良反应。与服药前相比，受试者服药后的体温、心率、血压等生命体征和血、小便、大便常规，肝肾功能及心电图等均在正常范围内波动。结论：国产万拉法新胶囊对健康人体耐受性较高，短期用药对人体正常生理代谢无明显影响。
, http://www.100md.com
ADRs TEST OF DOMESTIC VENLAFAXINE CAPSULES IN HEALTHY VOLUNTEERS
Lu Lin,Huang Zhigang,Huang Mingsheng,et al.
(Institute of Mental Health,West Chinal University of Medical Sciences,Chengdu 610041)
ABSTRACT OBJECTIVE：The ADRs of domestic venlafaxine capsules were tested in healthy volunteers.METHODS:28 fast healthy volunteers were equally divided into 7 groups and allocated to receive a single dose of 25,75,100,125,150,175 and 200 mg of venlafaxine respectively.RESULTS:Nausea dizziness ,sweating ,anorexia,dry mouth,asthenia,vomiting and insomnia were the main ADRs and most of them were mild and soon disappeared without treatment.There were no pro- and post-medication differences in temperature,heart rate,blood pressure,ECG,liver and renal function test,routine blood,urine and excrement tests.CONCLUSION:Venlafaxine capsules were highly tolerable in healthy volunteers and no obvious effects on physiological metabolisms were observed.
, 百拇医药
KEY WORDS Venlafaxine;ADRs
万拉法新(venlafaxine)为Ⅱ类抗抑郁新药，为一选择性的5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，治疗抑郁症有良好效果[1～6]。为了确定该药安全耐受的人用剂量、用法和剂量范围，我们对其进行了不良反应试验。
对象和方法
1 研究对象
28例志愿健康受试者，男女各14例，年龄20～38岁，平均(24±11.30)岁，体重46～78 kg，平均 (57.05±7.51)kg。均符合下列纳入及排除标准。
纳入标准：健康成年志愿者，年龄18～45岁，男女各半，体重为标准体重±15%；既往无严重的躯体和神经精神疾病史，近1年无任何疾病史；4周内未服用任何药物；体格和实验室(血、尿、大便、心电图、肝功、肾功)检查正常者。
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排除标准：体检、神经、精神检查或实验室检查异常者；吸烟、嗜酒、既往药物过敏史者或4周内服用过精神药物或其他药物；妊娠、哺乳或月经期妇女；既往精神疾病、癫痫病和严重躯体疾病史，或1年内有肝、肾功能异常史。
2 研究方法
受试药物：盐酸万拉法新胶囊制剂,25 mg/粒,批号：960601，由重庆医药工业研究所提供。
给药方法：全部受试者男女各半。按随机数字表进行分组，分别接受万拉法新单剂量顿服，每人服药1次，剂量组从小到大依次从25，75，100，125，150，175，200 mg，每剂量组有4名受试者，服药前禁食12 h，服药饮温开水300 ml。
3 观察指标
3.1 不良反应 被观察的不良反应49项，包括恶心、出汗、头昏、呵欠、口干、疲乏、厌食、呕吐、嗜睡、失眠、头痛、震颤、体重改变、血压升高、畏寒、焦虑、紧张、肌张力增高、消化不良、性欲下降、尿频、月经紊乱、意识障碍、思维异常、人格解体、癫痫、自杀、皮疹等。服药后1，3，5，12，24，48，72 h记录不良反应。不良反应评分标准: 0分是指无症状；1分为轻度，指经询问有症状；2分为中度，指主动诉述症状，能忍受，无需处理；3分为重度，指有客观表现，难忍受，需要处理。
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3.2 体格检查和精神检查 服药前及服药后1，3，5，12，24，72 h测量体温、脉搏、呼吸、血压。服药前及服药后12，24，72 h进行胸腹部、神经系统和精神检查。
3.3 实验室检查 服药前及服药后24，72 h检查血、尿、大便常规，肝功能，肾功能，心电图。若发现异常，则随访至正常。
4 统计分析
试验结果采用t、u、χ2检验和方差分析，应用SPSS/PC和《中国医学百科全书医学统计学》2.0版统计软件包，在AST-486微机上处理。
结 果
1 不良反应观察结果
1.1 发生的频率 28例受试者中出现与试验药物有关或可能有关的不良反应25项，主要不良反应依次为恶心26例，出汗19例，头昏19例，呵欠18例，疲乏15例，厌食15例，呕吐11例，嗜睡8例，失眠8例，头痛7例，震颤7例，体重改变6例，血压升高5例，畏寒4例，焦虑4例，紧张3例，肌张力增高3例，心动过速3例，腹胀2例，消化不良1例等。大部分为轻度反应，部分为中度反应，偶见重度反应，重度反应主要表现在恶心、呕吐、口干。另有少见不良反应如感觉异常、月经紊乱、激越各1例，试验中未出现谵妄、意识障碍、思维异常、人格解体等严重不良反应。
, 百拇医药
药物不良反应共发生217次，其中中度86次，重度14次，不良反应的总分为335分，得分较高的症状依次为恶心、呵欠、头昏等。
1.2 与服药剂量相关性 随服药剂量增加，药物不良反应增加，但各组相比，无明显差异(P>0.05),见表1。
表1 各剂量组不良反应总分比较(
±s) (剂量组)/((mg))
n
24h
48h
72h
25
4
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5.50±6.21
2.75±3.89
0.00±0.00
75
4
9.75±5.43
6.25±4.59
3.25±2.10
100
4
8.25±7.81
5.25±4.24
, http://www.100md.com
2.25±1.50
125
4
9.25±2.01
5.87±4.77
2.50±2.61
150
4
15.00±11.24
7.87±10.08
0.75±3.10
175
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4
12.50±9.31
6.37±8.66
0.25±0.01
200
4
8.25±6.21
4.37±5.48
0.50±0.04
1.3 发生时间及严重程度 各剂量组服药后0.5 h即出现不良反应，在2～12 h不良反应最多，其中3～4 h不良反应最严重，得分最高，至36 h，不良反应基本消失。2 体格检查和精神检查结果
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各剂量组服药前后血压、心率、体温均在正常范围，其差别无显著性。各剂量组服药前后体格检查无异常发现；精神检查包括一般情况、认知活动、情感活动、意志行为等，亦未发现异常。
3 实验室检查结果
各剂量组服药前后肝、肾功能、血常规、大小便常规变化无明显差异；心电图有2例轻度改变，其中1例窦性心律不齐，1例ST轻度下移，未发现中度异常。
讨 论
万拉法新对5-HT的再摄取的抑制作用弱于选择性的5-HT再摄取抑制剂(SSRI)，对去甲肾上腺素再摄取的抑制作用也弱于一些三环类抗抑郁药(TCA)或SSRI，而抑制多巴胺重摄取作用则强于去甲丙咪嗪、丙咪嗪和三唑酮[6,7]。该药对于与多巴胺或苯二氮NFDA1受体结合的药物较少或几乎没有置换作用；对单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、毒蕈碱能、胆碱能、α1-及α2-和β-肾上腺素能受体也无作用；对H1-受体作用亦较微弱[8,9]。与传统抗抑郁药相比，不良反应较少。本研究发现其主要不良反应大部分为轻度反应，未经处理自行消失，不影响服药者的正常生活；有少部分为中度到重度反应；亦未见国外文献报道的癫痫发作、自杀、肝功能障碍和皮疹等症状，说明其临床安全性较高。
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本研究结果提示短期用药对人体正常生理代谢无明显影响。
综上所述,国产万拉法新胶囊安全剂量范围较大，重度不良反应较少，未发现自杀、意识障碍、思维异常等严重不良反应。是一种安全有效的新型抗抑郁剂。
参考文献
1 Vick L,Ellingrid,Perry PJ.Venlafaxine:a heterocyclic antidepressant.Am J Hosp Pharm,1994,51(3)∶3033
2 Derivan A,Entsuah AR,Kikta D.Venlafaxine:measuring the onset of antidepressant action.Psychopharmacol Bull,1995,45(2)∶439
, 百拇医药 3 Troy SM,Parker VD,Fruncill RS,et al.The pharmacokinetics of venlafaxine when given in a twice-daily regime.J Clin Pharmacol,1995,35(2)∶404
4 Hicks DR,Wolanink D,Russell R,et al.A high-performance liquid chromatographic method for the simultaneous determinator of venlafaxine and o-desmethylvenlafaxine in biological fluids. Ther Drug Monit,1994,16(1)∶100
5 Guelfi JD,White C，Hackett D,et al.Effectiveness of venlafaxine in patients hospitalized for major depression and melancholia.J Clin Psychiatry,1995,56(1)∶10
, 百拇医药
6 Shrivastavn RK,Cohn C,Crowder J,et al.Long-term safety and clinical acceptability of venlafaxine and imipramine in outpatients with major depression. J Clin Psychopharmacol,1994,14(3)∶322
7 Holliday SM,Benfield P.Venlafaxine:a review of its pharmacology and therapeutic potential in depression.Drugs,1995,49(2)∶282
8 Preskorn SH.Comparison of the tolerability of bupropion,fluoxetine,imipramine:nefazodone,parexetine,sertraline,and venlafaxine.J Clin Psychiatry,1995,56(Suppl 6)∶S12
9 Mentgomery SA.Rapid onset of action of venlafaxine.Inter Clin Psychopharmacol,1995,10(Suppl 2)∶S21
(收稿：1998-07-08 修回：1998-11-23), http://www.100md.com
单位：(华西医科大学第一临床医院心理卫生研究所 卫生部临床药理基地，成都 610041)
关键词：万拉法新；药物不良反应
中国新药杂志990317 摘要 目的：考察抗抑郁药国产万拉法新胶囊在健康人体的药物不良反应。方法：28名健康志愿受试者，随机分为7组，分别接受万拉法新单剂量25，75，100，125，150，175，200 mg/次空腹顿服。结果：万拉法新主要药物不良反应为恶心、头昏、出汗、厌食、口干、疲乏、呕吐、失眠等，大部分为轻度反应，未经处理，自行消失。试验中未出现谵妄、意识障碍、思维异常、人格解体等严重药物不良反应。与服药前相比，受试者服药后的体温、心率、血压等生命体征和血、小便、大便常规，肝肾功能及心电图等均在正常范围内波动。结论：国产万拉法新胶囊对健康人体耐受性较高，短期用药对人体正常生理代谢无明显影响。
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ADRs TEST OF DOMESTIC VENLAFAXINE CAPSULES IN HEALTHY VOLUNTEERS
Lu Lin,Huang Zhigang,Huang Mingsheng,et al.
(Institute of Mental Health,West Chinal University of Medical Sciences,Chengdu 610041)
ABSTRACT OBJECTIVE：The ADRs of domestic venlafaxine capsules were tested in healthy volunteers.METHODS:28 fast healthy volunteers were equally divided into 7 groups and allocated to receive a single dose of 25,75,100,125,150,175 and 200 mg of venlafaxine respectively.RESULTS:Nausea dizziness ,sweating ,anorexia,dry mouth,asthenia,vomiting and insomnia were the main ADRs and most of them were mild and soon disappeared without treatment.There were no pro- and post-medication differences in temperature,heart rate,blood pressure,ECG,liver and renal function test,routine blood,urine and excrement tests.CONCLUSION:Venlafaxine capsules were highly tolerable in healthy volunteers and no obvious effects on physiological metabolisms were observed.
, 百拇医药
KEY WORDS Venlafaxine;ADRs
万拉法新(venlafaxine)为Ⅱ类抗抑郁新药，为一选择性的5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，治疗抑郁症有良好效果[1～6]。为了确定该药安全耐受的人用剂量、用法和剂量范围，我们对其进行了不良反应试验。
对象和方法
1 研究对象
28例志愿健康受试者，男女各14例，年龄20～38岁，平均(24±11.30)岁，体重46～78 kg，平均 (57.05±7.51)kg。均符合下列纳入及排除标准。
纳入标准：健康成年志愿者，年龄18～45岁，男女各半，体重为标准体重±15%；既往无严重的躯体和神经精神疾病史，近1年无任何疾病史；4周内未服用任何药物；体格和实验室(血、尿、大便、心电图、肝功、肾功)检查正常者。
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排除标准：体检、神经、精神检查或实验室检查异常者；吸烟、嗜酒、既往药物过敏史者或4周内服用过精神药物或其他药物；妊娠、哺乳或月经期妇女；既往精神疾病、癫痫病和严重躯体疾病史，或1年内有肝、肾功能异常史。
2 研究方法
受试药物：盐酸万拉法新胶囊制剂,25 mg/粒,批号：960601，由重庆医药工业研究所提供。
给药方法：全部受试者男女各半。按随机数字表进行分组，分别接受万拉法新单剂量顿服，每人服药1次，剂量组从小到大依次从25，75，100，125，150，175，200 mg，每剂量组有4名受试者，服药前禁食12 h，服药饮温开水300 ml。
3 观察指标
3.1 不良反应 被观察的不良反应49项，包括恶心、出汗、头昏、呵欠、口干、疲乏、厌食、呕吐、嗜睡、失眠、头痛、震颤、体重改变、血压升高、畏寒、焦虑、紧张、肌张力增高、消化不良、性欲下降、尿频、月经紊乱、意识障碍、思维异常、人格解体、癫痫、自杀、皮疹等。服药后1，3，5，12，24，48，72 h记录不良反应。不良反应评分标准: 0分是指无症状；1分为轻度，指经询问有症状；2分为中度，指主动诉述症状，能忍受，无需处理；3分为重度，指有客观表现，难忍受，需要处理。
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3.2 体格检查和精神检查 服药前及服药后1，3，5，12，24，72 h测量体温、脉搏、呼吸、血压。服药前及服药后12，24，72 h进行胸腹部、神经系统和精神检查。
3.3 实验室检查 服药前及服药后24，72 h检查血、尿、大便常规，肝功能，肾功能，心电图。若发现异常，则随访至正常。
4 统计分析
试验结果采用t、u、χ2检验和方差分析，应用SPSS/PC和《中国医学百科全书医学统计学》2.0版统计软件包，在AST-486微机上处理。
结 果
1 不良反应观察结果
1.1 发生的频率 28例受试者中出现与试验药物有关或可能有关的不良反应25项，主要不良反应依次为恶心26例，出汗19例，头昏19例，呵欠18例，疲乏15例，厌食15例，呕吐11例，嗜睡8例，失眠8例，头痛7例，震颤7例，体重改变6例，血压升高5例，畏寒4例，焦虑4例，紧张3例，肌张力增高3例，心动过速3例，腹胀2例，消化不良1例等。大部分为轻度反应，部分为中度反应，偶见重度反应，重度反应主要表现在恶心、呕吐、口干。另有少见不良反应如感觉异常、月经紊乱、激越各1例，试验中未出现谵妄、意识障碍、思维异常、人格解体等严重不良反应。
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药物不良反应共发生217次，其中中度86次，重度14次，不良反应的总分为335分，得分较高的症状依次为恶心、呵欠、头昏等。
1.2 与服药剂量相关性 随服药剂量增加，药物不良反应增加，但各组相比，无明显差异(P>0.05),见表1。
表1 各剂量组不良反应总分比较(
±s) (剂量组)/((mg))n
24h
48h
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25
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5.50±6.21
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125
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5.87±4.77
2.50±2.61
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4
15.00±11.24
7.87±10.08
0.75±3.10
175
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6.37±8.66
0.25±0.01
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4.37±5.48
0.50±0.04
1.3 发生时间及严重程度 各剂量组服药后0.5 h即出现不良反应，在2～12 h不良反应最多，其中3～4 h不良反应最严重，得分最高，至36 h，不良反应基本消失。2 体格检查和精神检查结果
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各剂量组服药前后血压、心率、体温均在正常范围，其差别无显著性。各剂量组服药前后体格检查无异常发现；精神检查包括一般情况、认知活动、情感活动、意志行为等，亦未发现异常。
3 实验室检查结果
各剂量组服药前后肝、肾功能、血常规、大小便常规变化无明显差异；心电图有2例轻度改变，其中1例窦性心律不齐，1例ST轻度下移，未发现中度异常。
讨 论
万拉法新对5-HT的再摄取的抑制作用弱于选择性的5-HT再摄取抑制剂(SSRI)，对去甲肾上腺素再摄取的抑制作用也弱于一些三环类抗抑郁药(TCA)或SSRI，而抑制多巴胺重摄取作用则强于去甲丙咪嗪、丙咪嗪和三唑酮[6,7]。该药对于与多巴胺或苯二氮NFDA1受体结合的药物较少或几乎没有置换作用；对单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、毒蕈碱能、胆碱能、α1-及α2-和β-肾上腺素能受体也无作用；对H1-受体作用亦较微弱[8,9]。与传统抗抑郁药相比，不良反应较少。本研究发现其主要不良反应大部分为轻度反应，未经处理自行消失，不影响服药者的正常生活；有少部分为中度到重度反应；亦未见国外文献报道的癫痫发作、自杀、肝功能障碍和皮疹等症状，说明其临床安全性较高。
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本研究结果提示短期用药对人体正常生理代谢无明显影响。
综上所述,国产万拉法新胶囊安全剂量范围较大，重度不良反应较少，未发现自杀、意识障碍、思维异常等严重不良反应。是一种安全有效的新型抗抑郁剂。
参考文献
1 Vick L,Ellingrid,Perry PJ.Venlafaxine:a heterocyclic antidepressant.Am J Hosp Pharm,1994,51(3)∶3033
2 Derivan A,Entsuah AR,Kikta D.Venlafaxine:measuring the onset of antidepressant action.Psychopharmacol Bull,1995,45(2)∶439
, 百拇医药 3 Troy SM,Parker VD,Fruncill RS,et al.The pharmacokinetics of venlafaxine when given in a twice-daily regime.J Clin Pharmacol,1995,35(2)∶404
4 Hicks DR,Wolanink D,Russell R,et al.A high-performance liquid chromatographic method for the simultaneous determinator of venlafaxine and o-desmethylvenlafaxine in biological fluids. Ther Drug Monit,1994,16(1)∶100
5 Guelfi JD,White C，Hackett D,et al.Effectiveness of venlafaxine in patients hospitalized for major depression and melancholia.J Clin Psychiatry,1995,56(1)∶10
, 百拇医药
6 Shrivastavn RK,Cohn C,Crowder J,et al.Long-term safety and clinical acceptability of venlafaxine and imipramine in outpatients with major depression. J Clin Psychopharmacol,1994,14(3)∶322
7 Holliday SM,Benfield P.Venlafaxine:a review of its pharmacology and therapeutic potential in depression.Drugs,1995,49(2)∶282
8 Preskorn SH.Comparison of the tolerability of bupropion,fluoxetine,imipramine:nefazodone,parexetine,sertraline,and venlafaxine.J Clin Psychiatry,1995,56(Suppl 6)∶S12
9 Mentgomery SA.Rapid onset of action of venlafaxine.Inter Clin Psychopharmacol,1995,10(Suppl 2)∶S21
(收稿：1998-07-08 修回：1998-11-23), http://www.100md.com