新型溶栓药物瑞替普酶
作者：黄震华 徐济民
单位：(上海第二医科大学附属第九人民医院心血管病研究室，上海 200011)
关键词：瑞替普酶；组织型纤溶酶原激活物；溶栓
中国新药杂志990505
摘要 瑞替普酶是人类组织型纤溶酶原激活物的一部份，在大肠杆菌中合成。与其他溶栓药物相比，瑞替普酶具有疗效显著，起效迅速，使用方便，不良反应小等优点。
A NEW THROMBOLYTIC DRUG——RETEPLASE
Huang Zhenhua,Xu Jimin
(Division of Cardiovascular Research,The Ninth People’s Hospital，Shanghai Second Medical University,Shanghai 200011)
, 百拇医药
ABSTRACT Reteplase is a part of human tissue-type plasminogen. It is expressed in Escherichia Coli cells.It possesses the advantages of significant efficacy,rapid in response and less ADRs in comparison with other thrombolytics.
KEY WORDS Reteplase;Tissue-type plasminogen activator;Thrombolysis
采用溶栓治疗对于急性心肌梗死达到病变血管再通，降低急性心肌梗死的死亡率，减少需紧急进行冠脉成形术的比例以及改善存活者的长期预后和生活质量具有十分重要的意义[1]。组织型纤溶酶原激活物(t-PA)是目前最有效的溶栓药物，具有溶栓作用强，再通率高，起效迅速，不良反应小等优点。近年来一种新的溶栓药物瑞替普酶(reteplase)正日益受到心血管专家的重视[2]。
, 百拇医药
1 结构
瑞替普酶是t-PA经基因工程改构的一个“缺失型突变体”。缺失部份包括t-PA的生长因子区(E区)、K1区和指形区(F区)，缺失F区是使其血浆半衰期大大超过t-PA的关键。瑞替普酶是t-PA的一部份，由t-PA中第1～3个氨基酸和第176～527个氨基酸拼接而成。瑞替普酶为一个单链的多肽，无糖基侧链，分子质量为39 600。瑞替普酶是利用基因工程在大肠杆菌中合成，刚合成的药物无活性，体外通过肽链折叠后被激活。瑞替普酶的生物特性为：① 保留了t-PA的强溶栓作用。② 去除了t-PA中的3个区，而由于这些区域的存在，t-PA很易和肝脏上的受体结合，使其血浆清除加快，故t-PA除首剂推注外，其余部份需持续静脉滴注；瑞替普酶去除了这些部份后半衰期延长，可通过静脉推注直接给药，使用更方便。③ t-PA与血栓结合较紧密，在某血栓处发挥作用后很难在其他血栓部位再发挥作用；而瑞替普酶与血栓结合较弱，在一处发挥作用后可在其他部位再发挥作用，从而提高了瑞替普酶溶栓活性。
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2 药理作用
与t-PA一样，瑞替普酶通过水解纤溶酶原肽链上第560位(精氨酸)和第561位(缬氨酸)之间的肽链，使无活性的纤溶酶原转化为纤溶酶，而纤溶酶使不溶性成网状的纤维蛋白单体转变为可溶性的纤维蛋白降解产物，从而使血栓溶解。除溶解纤维蛋白外，纤溶酶还可使纤维蛋白原及凝血因子V和VⅢ降解。第一代溶栓药物如尿激酶、链激酶是非纤维蛋白特异性的，其激活纤溶酶作用不受纤维蛋白存在与否影响，因此引起出血等不良反应较多。同t-PA一样，瑞替普酶是纤维蛋白特异性的，即纤维蛋白存在时，瑞替普酶与t-PA和纤溶酶原的亲和力增加600倍左右，当无纤维蛋白存在时，由于纤溶酶很少被激活，故其引起出血的不良反应较低。
体外研究表明瑞替普酶的溶栓作用和t-PA相同。动物实验表明其溶栓作用等于或强于重组t-PA及其他溶栓药物，引起阻塞冠状动脉50%灌注的剂量比重组t-PA小11.6倍[3]，而引起再灌注的时间明显短于重组t-PA、尿激酶和链激酶[4]。Martin等[5]观察到瑞替普酶与肝素合用比单用瑞替普酶可明显延长冠状动脉再通时间。冠状动脉造影表明瑞替普酶对急性心肌梗死患者可发挥快速和有效的溶栓作用，用药后2～4h血浆纤溶酶原含量降低到用药前的25%～52%，表明纤溶酶原已转变为纤溶酶。
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3 药代动力学
2次静注瑞替普酶10u(相隔半小时)后，血浆Cmax达到4 200 μg/L。4，8，24h后分别达到83，43，12 μg/L[6]。瑞替普酶t1/2为11～19 min(重组t-PA约为5 min)，其血浆总清除率为18.4～22.3 L/h。瑞替普酶可经肝脏和肾脏排泄，但肾脏排泄为主要途径，肝功能不全时对其排泄无明显影响，而严重肾功能不全时可使排泄延迟，瑞替普酶的终末半衰期为375～377 min[3]。
4 临床疗效
Neuhaus等[7]对42例急性心肌梗死患者一次静注瑞替普酶10u后，30，60和90 min血管再通率分别达到65%，73%和66%；如一次静注15u，则用药后30，60和90 min血管再通率为66%，74%和75%，其中90 min后血管完全再通率为69%。Tebbe等[6]对50例急性心肌梗死患者2次静注瑞替普酶，第1次10u，第2次5u，2次相隔30 min，用药后30，60和90 min血管再通率为50%，72%和78%，而血管完全再通率(TIMI达3级)分别为31%，50%和58%。
, 百拇医药
Smalling等[8]进行了RAPID-I试验，对总例数为606例急性心肌梗死患者进行两种方案的瑞替普酶和重组t-PA的溶栓治疗，结果表明第一方案(2次静注10u，中间相隔30 min)溶栓疗效高于一次静注15u或第1次静注10u，第2次静注5u的方案，评价时间分别为用药后30，60，90 min和入院后2周。将瑞替普酶第一方案与重组t-PA相比较(重组t-PA 100 mg在3h内滴注完)，用药后90 min两者血管再通率分别为85.2%及77.2%，瑞替普酶疗效略高，但无显著性差异；用药后90 min血管完全再通率两者分别为62.7%及49%，P<0.05，有显著性差异；出院时血管再通率分别为87.8%及70.7%(P<0.001)。
Bode等[9]进行RAPIDⅡ研究比较瑞替普酶和重组t-PA对左心室功能的影响，用药后90 min瑞替普酶(第一方案)和重组t-PA(100 mg)组左室EF和梗死区域左室局部收缩功能无显著差异；瑞替普酶对梗死区域局部收缩功能改善作用也优于重组t-PA组(P=0.02)。3种用药方案(15u，10u加5u，10u加10u)30d死亡率分别为4.1%，7.2%和1.9%，而重组t-PA组为3.9%；溶栓后6h需施行经皮经腔冠状动脉内成形术(PTCA)的比例瑞替普酶分别为24%，24%和15%，而重组t-PA组为22%。以上结果均提示瑞替普酶第一方案疗效略优于重组t-PA。
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进一步比较瑞替普酶第一方案与加速的重组t-PA方案(静注15 mg重组t-PA，其余部份在1.5h内静滴完)，324例急性心肌梗死患者用药后90 min时瑞替普酶组TIMI达到2级及3级以上者分别为83.4%和59.9%，而重组t-PA组仅为73.3%和45.2%(P<0.05)，且瑞替普酶组比重组t-PA组更快达到再通。两组在出院时病变血管再通率、左室整体和局部收缩功能均无显著性差异。两组死亡率分别为4.1%和8.4%，再梗死率为4.7%和4.5%，充血性心力衰竭发生率为9.5%和12.3%，心肌梗死后心绞痛发生率为29%和34%。两组在溶栓后6h需施行PTCA比例分别为12.4%和23.9%(P<0.01)，虽然瑞替普酶各方面疗效均略优于重组t-PA，但样本数较小，有待于进一步研究。
INJECT试验是唯一比较瑞替普酶和其他溶栓药物对死亡率影响的随机、双盲、多中心试验[10]，瑞替普酶组及链激酶组患者分别为3 004例及3 006例，分别有2 994例和2 992例完成试验。用药35d后，瑞替普酶组死亡率为9.02%，链激酶组为9.53%；用药6个月后两组死亡率分别为11.02%和12.05%。分析年龄因素的影响，用药35d后<51岁患者两组死亡率分别为1.7%和1.9%，51～65岁患者分别为5.3%和6.4%，>65岁患者分别为16.4%和15.4%。而从性别上看，两组男性死亡率均为7%，而女性死亡率分别为14.2%和15.5%。除死亡率外，试验还观察到两组再梗死率、梗死后心绞痛发生率及房室传导阻滞、室上速、室速、室颤发生率相近，而心源性休克、心力衰竭、低血压、心房颤动发生率瑞替普酶组低于对照组。
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Schroder等[11]研究瑞替普酶及链激酶对心电图ST段恢复的影响，结果瑞替普酶组ST段完全和部份恢复的比例均高于链激酶组。目前认为瑞替普酶以第一方案为最佳方案，每次注射不超过2 min，且应与肝素、阿司匹林等合用。
5 不良反应
同其他溶栓药物一样，出血是瑞替普酶最重要的并发症。一项包括3 805例急性心肌梗死患者的研究表明使用瑞替普酶后总出血发生率为21%(包括静脉注射点周围渗血)，但脑血管意外发生率仅为1.2%，其中出血性脑血管意外发生率为0.76%。在INJECT研究中，瑞替普酶与链激酶引起的出血、严重出血和脑血管意外发生率均相近，但链激酶组引起血红蛋白的降低大于瑞替普酶组(P=0.0001)[10]。RAPIDⅠ研究表明瑞替普酶未引起明显出血并发症，而重组t-PA引起出血性脑血管意外发生率为3.9%[8]。RAPIDⅡ研究则表明瑞替普酶引起脑卒中发生率低于重组t-PA[9]。INJECT试验表明瑞替普酶引起过敏反应发生率为1.1%，而链激酶为1.8%(P<0.05)[10]。
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参考文献
1 Simes RJ,Topol EJ,Holmes DR,et al.Link between the angiographic substudy and mortality outcomes in a large randomized trial of myocardial reperfusion:importance of early and complete infarct artery reperfusion.Circulation,1995,91(7)∶1923
2 Verstraete M,Lijnen HR,Collen D.Thrombolytic agents in development.Drugs,1995,50(1)∶29
3 Noble S,McTavish D.Reteplase:a review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of acute myocardial infarction.Drugs,1996,52(4)∶589
, http://www.100md.com
4 Gillis JC,Wagstaff AJ,Goa KL.Alteplase: a reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in acute myocardial infarction.Drugs,1995,50(1)∶102
5 Martin U,Fischer S,Sponer G.Influence of heparin and systemic lysis on coronary blood flow after reperfusion induced by the novel recombinant plasminogen activator BM 06022 in a canine model of coronary thrombosis.J Am Coll Cardiol,1993,22(3)∶914
6 Tebbe U,von ER,Smolarz A,et al.Open,noncontrolled dose-finding study with a novel recombinant plasminogen activator (BM 06022)given as a double bolus in patients with acute myocardial infarction.Am J Cardiol,1993,72(7)∶518
, 百拇医药
7 Neuhaus KL,von Essen R,Vogt A,et al.Dose finding with a novel recombinant plasminogen activator(BM 06022)in patients with acute myocardial infarction:results of the German recombinant plasminogen activator study.J Am Coll Cardiol,1994,24(1)∶55
8 Smalling RW,Bode C,Kalbfleisch J.More rapid,complete,and stable coronary thrombolysis with bolus administration of reteplase compared with alteplase infusion in acute myocardial infarction.Circulation,1995,91(11)∶2725
, 百拇医药
9 Bode C,Smalling RW,Berg G,et al.Randomized comparison of coronary thrombolysis achieved with double bolus reteplase (r-PA) and front-loaded,‘accelerated’alteplase(rt-PA)in patients with acute myocardial infarction.Circulation,1996,94(5)∶891
10 International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics.Randomized,double-blind comparison of reteplase double-bolus administration with streptokinase in acute myocardial infarction (INJECT):trial to investigate equivalence.Lancet,1995,346(8971)∶329
, 百拇医药
11 Schroder R,Wegscheider K,Schroder K,et al.Extent of early ST segment elevation resolution:a strong predictor of outcome in patients with acute myocardial infarction and a sensitive measure to compare thrombolytic regimens.A substudy of the International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics(INJECT)trial.J Am Coll Cardiol,1995,26(7)∶1657
(收稿：1998-09-28 修回：1998-10-05), 百拇医药
单位：(上海第二医科大学附属第九人民医院心血管病研究室，上海 200011)
关键词：瑞替普酶；组织型纤溶酶原激活物；溶栓
中国新药杂志990505
摘要 瑞替普酶是人类组织型纤溶酶原激活物的一部份，在大肠杆菌中合成。与其他溶栓药物相比，瑞替普酶具有疗效显著，起效迅速，使用方便，不良反应小等优点。
A NEW THROMBOLYTIC DRUG——RETEPLASE
Huang Zhenhua,Xu Jimin
(Division of Cardiovascular Research,The Ninth People’s Hospital，Shanghai Second Medical University,Shanghai 200011)
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ABSTRACT Reteplase is a part of human tissue-type plasminogen. It is expressed in Escherichia Coli cells.It possesses the advantages of significant efficacy,rapid in response and less ADRs in comparison with other thrombolytics.
KEY WORDS Reteplase;Tissue-type plasminogen activator;Thrombolysis
采用溶栓治疗对于急性心肌梗死达到病变血管再通，降低急性心肌梗死的死亡率，减少需紧急进行冠脉成形术的比例以及改善存活者的长期预后和生活质量具有十分重要的意义[1]。组织型纤溶酶原激活物(t-PA)是目前最有效的溶栓药物，具有溶栓作用强，再通率高，起效迅速，不良反应小等优点。近年来一种新的溶栓药物瑞替普酶(reteplase)正日益受到心血管专家的重视[2]。
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1 结构
瑞替普酶是t-PA经基因工程改构的一个“缺失型突变体”。缺失部份包括t-PA的生长因子区(E区)、K1区和指形区(F区)，缺失F区是使其血浆半衰期大大超过t-PA的关键。瑞替普酶是t-PA的一部份，由t-PA中第1～3个氨基酸和第176～527个氨基酸拼接而成。瑞替普酶为一个单链的多肽，无糖基侧链，分子质量为39 600。瑞替普酶是利用基因工程在大肠杆菌中合成，刚合成的药物无活性，体外通过肽链折叠后被激活。瑞替普酶的生物特性为：① 保留了t-PA的强溶栓作用。② 去除了t-PA中的3个区，而由于这些区域的存在，t-PA很易和肝脏上的受体结合，使其血浆清除加快，故t-PA除首剂推注外，其余部份需持续静脉滴注；瑞替普酶去除了这些部份后半衰期延长，可通过静脉推注直接给药，使用更方便。③ t-PA与血栓结合较紧密，在某血栓处发挥作用后很难在其他血栓部位再发挥作用；而瑞替普酶与血栓结合较弱，在一处发挥作用后可在其他部位再发挥作用，从而提高了瑞替普酶溶栓活性。
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2 药理作用
与t-PA一样，瑞替普酶通过水解纤溶酶原肽链上第560位(精氨酸)和第561位(缬氨酸)之间的肽链，使无活性的纤溶酶原转化为纤溶酶，而纤溶酶使不溶性成网状的纤维蛋白单体转变为可溶性的纤维蛋白降解产物，从而使血栓溶解。除溶解纤维蛋白外，纤溶酶还可使纤维蛋白原及凝血因子V和VⅢ降解。第一代溶栓药物如尿激酶、链激酶是非纤维蛋白特异性的，其激活纤溶酶作用不受纤维蛋白存在与否影响，因此引起出血等不良反应较多。同t-PA一样，瑞替普酶是纤维蛋白特异性的，即纤维蛋白存在时，瑞替普酶与t-PA和纤溶酶原的亲和力增加600倍左右，当无纤维蛋白存在时，由于纤溶酶很少被激活，故其引起出血的不良反应较低。
体外研究表明瑞替普酶的溶栓作用和t-PA相同。动物实验表明其溶栓作用等于或强于重组t-PA及其他溶栓药物，引起阻塞冠状动脉50%灌注的剂量比重组t-PA小11.6倍[3]，而引起再灌注的时间明显短于重组t-PA、尿激酶和链激酶[4]。Martin等[5]观察到瑞替普酶与肝素合用比单用瑞替普酶可明显延长冠状动脉再通时间。冠状动脉造影表明瑞替普酶对急性心肌梗死患者可发挥快速和有效的溶栓作用，用药后2～4h血浆纤溶酶原含量降低到用药前的25%～52%，表明纤溶酶原已转变为纤溶酶。
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3 药代动力学
2次静注瑞替普酶10u(相隔半小时)后，血浆Cmax达到4 200 μg/L。4，8，24h后分别达到83，43，12 μg/L[6]。瑞替普酶t1/2为11～19 min(重组t-PA约为5 min)，其血浆总清除率为18.4～22.3 L/h。瑞替普酶可经肝脏和肾脏排泄，但肾脏排泄为主要途径，肝功能不全时对其排泄无明显影响，而严重肾功能不全时可使排泄延迟，瑞替普酶的终末半衰期为375～377 min[3]。
4 临床疗效
Neuhaus等[7]对42例急性心肌梗死患者一次静注瑞替普酶10u后，30，60和90 min血管再通率分别达到65%，73%和66%；如一次静注15u，则用药后30，60和90 min血管再通率为66%，74%和75%，其中90 min后血管完全再通率为69%。Tebbe等[6]对50例急性心肌梗死患者2次静注瑞替普酶，第1次10u，第2次5u，2次相隔30 min，用药后30，60和90 min血管再通率为50%，72%和78%，而血管完全再通率(TIMI达3级)分别为31%，50%和58%。
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Smalling等[8]进行了RAPID-I试验，对总例数为606例急性心肌梗死患者进行两种方案的瑞替普酶和重组t-PA的溶栓治疗，结果表明第一方案(2次静注10u，中间相隔30 min)溶栓疗效高于一次静注15u或第1次静注10u，第2次静注5u的方案，评价时间分别为用药后30，60，90 min和入院后2周。将瑞替普酶第一方案与重组t-PA相比较(重组t-PA 100 mg在3h内滴注完)，用药后90 min两者血管再通率分别为85.2%及77.2%，瑞替普酶疗效略高，但无显著性差异；用药后90 min血管完全再通率两者分别为62.7%及49%，P<0.05，有显著性差异；出院时血管再通率分别为87.8%及70.7%(P<0.001)。
Bode等[9]进行RAPIDⅡ研究比较瑞替普酶和重组t-PA对左心室功能的影响，用药后90 min瑞替普酶(第一方案)和重组t-PA(100 mg)组左室EF和梗死区域左室局部收缩功能无显著差异；瑞替普酶对梗死区域局部收缩功能改善作用也优于重组t-PA组(P=0.02)。3种用药方案(15u，10u加5u，10u加10u)30d死亡率分别为4.1%，7.2%和1.9%，而重组t-PA组为3.9%；溶栓后6h需施行经皮经腔冠状动脉内成形术(PTCA)的比例瑞替普酶分别为24%，24%和15%，而重组t-PA组为22%。以上结果均提示瑞替普酶第一方案疗效略优于重组t-PA。
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进一步比较瑞替普酶第一方案与加速的重组t-PA方案(静注15 mg重组t-PA，其余部份在1.5h内静滴完)，324例急性心肌梗死患者用药后90 min时瑞替普酶组TIMI达到2级及3级以上者分别为83.4%和59.9%，而重组t-PA组仅为73.3%和45.2%(P<0.05)，且瑞替普酶组比重组t-PA组更快达到再通。两组在出院时病变血管再通率、左室整体和局部收缩功能均无显著性差异。两组死亡率分别为4.1%和8.4%，再梗死率为4.7%和4.5%，充血性心力衰竭发生率为9.5%和12.3%，心肌梗死后心绞痛发生率为29%和34%。两组在溶栓后6h需施行PTCA比例分别为12.4%和23.9%(P<0.01)，虽然瑞替普酶各方面疗效均略优于重组t-PA，但样本数较小，有待于进一步研究。
INJECT试验是唯一比较瑞替普酶和其他溶栓药物对死亡率影响的随机、双盲、多中心试验[10]，瑞替普酶组及链激酶组患者分别为3 004例及3 006例，分别有2 994例和2 992例完成试验。用药35d后，瑞替普酶组死亡率为9.02%，链激酶组为9.53%；用药6个月后两组死亡率分别为11.02%和12.05%。分析年龄因素的影响，用药35d后<51岁患者两组死亡率分别为1.7%和1.9%，51～65岁患者分别为5.3%和6.4%，>65岁患者分别为16.4%和15.4%。而从性别上看，两组男性死亡率均为7%，而女性死亡率分别为14.2%和15.5%。除死亡率外，试验还观察到两组再梗死率、梗死后心绞痛发生率及房室传导阻滞、室上速、室速、室颤发生率相近，而心源性休克、心力衰竭、低血压、心房颤动发生率瑞替普酶组低于对照组。
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Schroder等[11]研究瑞替普酶及链激酶对心电图ST段恢复的影响，结果瑞替普酶组ST段完全和部份恢复的比例均高于链激酶组。目前认为瑞替普酶以第一方案为最佳方案，每次注射不超过2 min，且应与肝素、阿司匹林等合用。
5 不良反应
同其他溶栓药物一样，出血是瑞替普酶最重要的并发症。一项包括3 805例急性心肌梗死患者的研究表明使用瑞替普酶后总出血发生率为21%(包括静脉注射点周围渗血)，但脑血管意外发生率仅为1.2%，其中出血性脑血管意外发生率为0.76%。在INJECT研究中，瑞替普酶与链激酶引起的出血、严重出血和脑血管意外发生率均相近，但链激酶组引起血红蛋白的降低大于瑞替普酶组(P=0.0001)[10]。RAPIDⅠ研究表明瑞替普酶未引起明显出血并发症，而重组t-PA引起出血性脑血管意外发生率为3.9%[8]。RAPIDⅡ研究则表明瑞替普酶引起脑卒中发生率低于重组t-PA[9]。INJECT试验表明瑞替普酶引起过敏反应发生率为1.1%，而链激酶为1.8%(P<0.05)[10]。
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参考文献
1 Simes RJ,Topol EJ,Holmes DR,et al.Link between the angiographic substudy and mortality outcomes in a large randomized trial of myocardial reperfusion:importance of early and complete infarct artery reperfusion.Circulation,1995,91(7)∶1923
2 Verstraete M,Lijnen HR,Collen D.Thrombolytic agents in development.Drugs,1995,50(1)∶29
3 Noble S,McTavish D.Reteplase:a review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of acute myocardial infarction.Drugs,1996,52(4)∶589
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4 Gillis JC,Wagstaff AJ,Goa KL.Alteplase: a reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in acute myocardial infarction.Drugs,1995,50(1)∶102
5 Martin U,Fischer S,Sponer G.Influence of heparin and systemic lysis on coronary blood flow after reperfusion induced by the novel recombinant plasminogen activator BM 06022 in a canine model of coronary thrombosis.J Am Coll Cardiol,1993,22(3)∶914
6 Tebbe U,von ER,Smolarz A,et al.Open,noncontrolled dose-finding study with a novel recombinant plasminogen activator (BM 06022)given as a double bolus in patients with acute myocardial infarction.Am J Cardiol,1993,72(7)∶518
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7 Neuhaus KL,von Essen R,Vogt A,et al.Dose finding with a novel recombinant plasminogen activator(BM 06022)in patients with acute myocardial infarction:results of the German recombinant plasminogen activator study.J Am Coll Cardiol,1994,24(1)∶55
8 Smalling RW,Bode C,Kalbfleisch J.More rapid,complete,and stable coronary thrombolysis with bolus administration of reteplase compared with alteplase infusion in acute myocardial infarction.Circulation,1995,91(11)∶2725
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9 Bode C,Smalling RW,Berg G,et al.Randomized comparison of coronary thrombolysis achieved with double bolus reteplase (r-PA) and front-loaded,‘accelerated’alteplase(rt-PA)in patients with acute myocardial infarction.Circulation,1996,94(5)∶891
10 International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics.Randomized,double-blind comparison of reteplase double-bolus administration with streptokinase in acute myocardial infarction (INJECT):trial to investigate equivalence.Lancet,1995,346(8971)∶329
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11 Schroder R,Wegscheider K,Schroder K,et al.Extent of early ST segment elevation resolution:a strong predictor of outcome in patients with acute myocardial infarction and a sensitive measure to compare thrombolytic regimens.A substudy of the International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics(INJECT)trial.J Am Coll Cardiol,1995,26(7)∶1657
(收稿：1998-09-28 修回：1998-10-05), 百拇医药