国产普罗布考治疗高胆固醇血症的临床疗效
作者：吴海英 朱兆仪 向菊兰 明广华 张 正 顾德良
单位：(中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院，北京 100037)
关键词：普罗布考；高胆固醇血症
中国新药杂志990516 摘要 目的：评价普罗布考片应用于高脂血症患者的有效性和安全性。方法：33例高脂血症患者连续服用普罗布考片8 周，bid，500 mg/次。用药后4 周及8 周测定血清总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、甘油三酯(TG)，并根据公式推算出低密度脂蛋白(LDL-C)。结果：服用普罗布考片4周和8周后，患者TC下降26.2%和25.0%(P均<0.001)，LDL-C下降32.1%和34.2%(P均<0.001)，HDL-C 下降13.9%(P<0.05)和6.4%(P>0.05)。对伴有高甘油三酯血症的患者而言，TG分别下降7.7%和11.8%(P均>0.05)。在本研究中，只有1 名患者因为腹泻而退出研究，没有发现其他严重的不良反应。结论：普罗布考片可以安全、有效地降低高胆固醇血症患者的TC，LDL-C和HDL-C。
, 百拇医药
OBSERVATION ON THE CLINICAL EFFICACY OF DOMESTIC PROBUCOL IN
TREATMENT OF HYPERCHOLESTEROLEMIA
Wu Haiying,Zhu Zhaoyi,Xiang Julan,et al.
(Cardiovascular Research Institute,Fuwai Hospital,Chinese Academy of
Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100037)
ABSTRACT OBJECTIVE：To assess the efficacy and safety of domestic probucol in treatment of hypercholesterolemia.METHODS:The study was conducted in 33 patients with hypercholesterolemia including 17 cases with concomitant hypertriglyceridemia.They were treated with probucol 500 mg，bid，for 8 weeks and TC(Total cholesterol),TG(triglyceride),HDL-C(high density lipoprotien cholesterol)were measured at 4 and 8 weeks after treatment.LDL-C was calculated.RESULTS:After 4 and 8 weeks treatment,TC was decreased by 26.2% and 25.0%(P<0.001)respectively,LDL-C was decreased by 32.1% and 34.2%(P<0.001) and HDL-C was decreased by 13.9%(P<0.05)and 6.4%(P>0.05).In patients with hypertriglyceridemia ,TG was decreased by 7.7% and 11.8%(P>0.05).One patient withdrew from the study because of moderate diarrhoea and no serious adverse effects were found.CONCLUSION:Probucol is an effective and safe agent for decrease of serum TC,LDL-C and HDL-C in hypercholesterolemia patients.
, 百拇医药
KEY WORDS Probocol;Hypercholesterolemia
为进一步验证普罗布考片的临床疗效及不良反应，我们于1998年1～8月观察了33例高胆固醇血症患者，获得了满意的疗效，现报告如下。
材料和方法
1 病例选择
住院和门诊高胆固醇血症患者入选33例(TC>5.98 mmol/L)，伴高甘油三酯者17例(TG>1.76 mmol/L)。除外6个月内急性心肌梗死、脑血管意外、高血压III期、严重肝肾疾患、妊娠及其他继发性高血脂症者。年龄30～80岁，平均(58±11)岁；男17例，女16例。
2 方法
治疗前停用其他降脂药2周以上，其他治疗药物剂量不变，采用自身对照。受检者在取血前1d晚上不进高脂饮食及饮酒，当天晨起空腹取静脉血查血脂(TC，TG，HDL及推算LDL-C)及肝、肾功能和血糖，两次血脂异常者入选为观察对象，然后开始服用普罗布考片(河北省承德市普宁制药厂，批号：96128，250 mg/片)，500 mg/次，bid，药后4及8周重复上述各项检查，患者服药期间保持既往日常生活和饮食习惯。
, 百拇医药
3 疗效判断标准
根据卫生部“新药(西药)临床研究指导原则汇编”制定。
4 统计学处理
计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，血脂变化分析采用t检验。
结 果
1 临床疗效及血脂下降幅度变化
见表1及表2。
表1 普罗布考片降血脂的有效率 项目
用药时间(周)
n
显效
, http://www.100md.com
n(%)
有效
n(%)
无效
n(%)
恶化
n(%)
总有效
n(%)
TC
4
33
21(63.6)
, 百拇医药
9(27.3)
3(9.1)
0
30(90.9)
8
32
20(62.5)
6(18.8)
6(18.8)
0
26(81.3)
LDL-C
4
, 百拇医药
33
23(69.7)
4(12.1)
5(15.2)
1(3.0)
27(81.8)
8
32
22(68.8)
5(15.6)
5(15.6)
3(3.1)
, 百拇医药 27(84.4)
TG
4
33
3(17.6)
4(23.5)
8(47.1)
2(11.8)
7(41.2)
8
32
3(18.7)
6(37.6)
, 百拇医药
5(31.3)
2(12.5)
9(56.2)
表2 普罗布考片对血脂作用比较(x±s) 项 目
用药前
用药后4周
用药后8周
n
平均值
n
平均值(变化率(%))
n
, http://www.100md.com
平均值(变化率(%))
TC(mmol/L)
33
6.92±0.69
33
5.13±0.93(↓26.23±11.31)a
32
5.17±0.86↓(25.0±12.97)a
TG(mmol/L)
33
1.98±0.85
, http://www.100md.com
33
1.91±1.04(↓2.15±34.51)
32
1.87±0.83↓(1.56±43.14)
LDL-C(mmol/L)
33
4.55±0.78
33
3.07±0.87(↓32.07±19.24)a
32
3.01±0.92↓(34.19±21.11)a
, 百拇医药
HDL-C(mmol/L)
33
1.45±0.30
33
1.19±0.27(↓13.91±30.14)b
32
1.31±0.31↓(6.43±32.96)
TG(mmol/L)
17
2.67±0.67
17
, http://www.100md.com 2.47±1.15(↓7.71±38.67)
16
2.33±0.94↓(11.78±35.30)
a：P<0.001；b：P<0.05；↓表示下降
2 不良反应
全组仅有1例药后7 d出现腹泻而于服药4周时停药，另外服药后8周血糖和ALT各有1例轻度升高，停药后均恢复正常。
讨 论
国外研究显示，普罗布考可降TC和LDL-C约20%～25%，降HDL-C约30%，对TG影响不大，但也有报道可降低TG水平[1]。本试验结果同国外报道基本相似，普罗布考明显降低TC和LDL-C，对HDL-C治疗后也有左移倾向，但比国外报道数值为低，且有2例用药后TG值反而比用药前升高，其原因尚难以解释。普罗布考降LDL-C的作用机制主要是竞争性抑制甲基羟戊二酰辅酶A，从而减少胆固醇的合成，并通过受体或非受体机制来加速LDL-C的分解代谢过程[2]。因此，国外把它应用于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，取得了比其他降脂药更佳的疗效。普罗布考对HDL-C的主要作用是降低其中的胆固醇，其他机制还包括增加血浆中胆固醇酯转移蛋白(CETP)和载脂蛋白E(apo E)的水平，进而增强胆固醇的逆转运系统活性，从而使肝脏可以清除更多的胆固醇以达到抗动脉粥样硬化的作用[3]。
, http://www.100md.com
除上述作用外，普罗布考还是一种强抗氧化剂。试验研究表明：其抗氧化作用是维生素E的5～6倍[4]。最近临床上还把它应用于冠状动脉内球囊成形术(PTCA)后再狭窄的预防治疗，许多临床试验均表明它有良好的预防作用[5，6]，可以减少再狭窄发生率大约20%[7]，但瑞典的普罗布考定量消退股动脉粥样硬化斑块试验(PQRST)没有取得阳性结果[8]。
综上所述，普罗布考片除可以有效降低胆固醇外，它还可能在抗动脉粥样硬化、抗氧化治疗和减少再狭窄发生率方面发挥新的作用。鉴于其不良反应少，耐受性好，是一个安全有效的降脂和抗动脉粥样硬化药物。
参考文献
1 Kagami A,Manabe M,Moriguchi EH，et al.Effects of probucol and pravastatin on plasma lipids, activities of postheparin lipoprotein lipase, and lecithin cholesterol acyltransferase and apo A-I containing lipoproteins with and without apo-II in patients with moderater hypercholesterolemia.Clin Biochem,1993,26(2)∶101
, http://www.100md.com
2 黄震华，徐济民. 普罗布考抗动脉粥样硬化作用研究进展. 新药与临床,1991,10(3)∶169
3 Ishigami M,Yamashita S,Sakai N，et al.High-density lipoproteins from probucol-treated patients have increased capacity to promote cholesterol efflux from mouse peritoneal macrophages loaded with acetylated low-density lipoproteins.Eur J Clin Invest,1997,27(4)∶285
4 Naito M, Hayashi T,Iguchi A，et al.New approaches to the prevention of atherosclerosis.Drugs,1995,50(3)∶440
, http://www.100md.com
5 Jean-Claude Tardif, Gilles Cote, Jacques Lesperance，et al.Probucol and multivitamins in the prevention of restenosis after coronary angioplasty.N Engl J Med,1997,337(6)∶365
6 Hisashi Yokoi, Hiroyuki Daida, Yoichi Kuwabara，et al.Effectiveness of an antioxidant in preventing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty: the probucol angioplasty restenosis trial.JACC,1997,30(4)∶855
7 Rodes J,Cote G, Lesperance J，et al.Prevention of restenosis after angioplasty in small coronary arteries with probucol.Circulation,1998,97(5)∶429
8 Goran Walldius, Uno Erikson, Anders G Losson，et al.The effect of probucol on femoral atherosclerosis:The Probucol Quantitative Regression Swedish Trial(PQRST).Am J Cardiol,1994,74(1)∶875
(收稿：1999-01-19 修回：1999-03-24), 百拇医药
单位：(中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院，北京 100037)
关键词：普罗布考；高胆固醇血症
中国新药杂志990516 摘要 目的：评价普罗布考片应用于高脂血症患者的有效性和安全性。方法：33例高脂血症患者连续服用普罗布考片8 周，bid，500 mg/次。用药后4 周及8 周测定血清总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、甘油三酯(TG)，并根据公式推算出低密度脂蛋白(LDL-C)。结果：服用普罗布考片4周和8周后，患者TC下降26.2%和25.0%(P均<0.001)，LDL-C下降32.1%和34.2%(P均<0.001)，HDL-C 下降13.9%(P<0.05)和6.4%(P>0.05)。对伴有高甘油三酯血症的患者而言，TG分别下降7.7%和11.8%(P均>0.05)。在本研究中，只有1 名患者因为腹泻而退出研究，没有发现其他严重的不良反应。结论：普罗布考片可以安全、有效地降低高胆固醇血症患者的TC，LDL-C和HDL-C。
, 百拇医药
OBSERVATION ON THE CLINICAL EFFICACY OF DOMESTIC PROBUCOL IN
TREATMENT OF HYPERCHOLESTEROLEMIA
Wu Haiying,Zhu Zhaoyi,Xiang Julan,et al.
(Cardiovascular Research Institute,Fuwai Hospital,Chinese Academy of
Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100037)
ABSTRACT OBJECTIVE：To assess the efficacy and safety of domestic probucol in treatment of hypercholesterolemia.METHODS:The study was conducted in 33 patients with hypercholesterolemia including 17 cases with concomitant hypertriglyceridemia.They were treated with probucol 500 mg，bid，for 8 weeks and TC(Total cholesterol),TG(triglyceride),HDL-C(high density lipoprotien cholesterol)were measured at 4 and 8 weeks after treatment.LDL-C was calculated.RESULTS:After 4 and 8 weeks treatment,TC was decreased by 26.2% and 25.0%(P<0.001)respectively,LDL-C was decreased by 32.1% and 34.2%(P<0.001) and HDL-C was decreased by 13.9%(P<0.05)and 6.4%(P>0.05).In patients with hypertriglyceridemia ,TG was decreased by 7.7% and 11.8%(P>0.05).One patient withdrew from the study because of moderate diarrhoea and no serious adverse effects were found.CONCLUSION:Probucol is an effective and safe agent for decrease of serum TC,LDL-C and HDL-C in hypercholesterolemia patients.
, 百拇医药
KEY WORDS Probocol;Hypercholesterolemia
为进一步验证普罗布考片的临床疗效及不良反应，我们于1998年1～8月观察了33例高胆固醇血症患者，获得了满意的疗效，现报告如下。
材料和方法
1 病例选择
住院和门诊高胆固醇血症患者入选33例(TC>5.98 mmol/L)，伴高甘油三酯者17例(TG>1.76 mmol/L)。除外6个月内急性心肌梗死、脑血管意外、高血压III期、严重肝肾疾患、妊娠及其他继发性高血脂症者。年龄30～80岁，平均(58±11)岁；男17例，女16例。
2 方法
治疗前停用其他降脂药2周以上，其他治疗药物剂量不变，采用自身对照。受检者在取血前1d晚上不进高脂饮食及饮酒，当天晨起空腹取静脉血查血脂(TC，TG，HDL及推算LDL-C)及肝、肾功能和血糖，两次血脂异常者入选为观察对象，然后开始服用普罗布考片(河北省承德市普宁制药厂，批号：96128，250 mg/片)，500 mg/次，bid，药后4及8周重复上述各项检查，患者服药期间保持既往日常生活和饮食习惯。
, 百拇医药
3 疗效判断标准
根据卫生部“新药(西药)临床研究指导原则汇编”制定。
4 统计学处理
计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，血脂变化分析采用t检验。
结 果
1 临床疗效及血脂下降幅度变化
见表1及表2。
表1 普罗布考片降血脂的有效率 项目
用药时间(周)
n
显效
, http://www.100md.com
n(%)
有效
n(%)
无效
n(%)
恶化
n(%)
总有效
n(%)
TC
4
33
21(63.6)
, 百拇医药
9(27.3)
3(9.1)
0
30(90.9)
8
32
20(62.5)
6(18.8)
6(18.8)
0
26(81.3)
LDL-C
4
, 百拇医药
33
23(69.7)
4(12.1)
5(15.2)
1(3.0)
27(81.8)
8
32
22(68.8)
5(15.6)
5(15.6)
3(3.1)
, 百拇医药 27(84.4)
TG
4
33
3(17.6)
4(23.5)
8(47.1)
2(11.8)
7(41.2)
8
32
3(18.7)
6(37.6)
, 百拇医药
5(31.3)
2(12.5)
9(56.2)
表2 普罗布考片对血脂作用比较(x±s) 项 目
用药前
用药后4周
用药后8周
n
平均值
n
平均值(变化率(%))
n
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平均值(变化率(%))
TC(mmol/L)
33
6.92±0.69
33
5.13±0.93(↓26.23±11.31)a
32
5.17±0.86↓(25.0±12.97)a
TG(mmol/L)
33
1.98±0.85
, http://www.100md.com
33
1.91±1.04(↓2.15±34.51)
32
1.87±0.83↓(1.56±43.14)
LDL-C(mmol/L)
33
4.55±0.78
33
3.07±0.87(↓32.07±19.24)a
32
3.01±0.92↓(34.19±21.11)a
, 百拇医药
HDL-C(mmol/L)
33
1.45±0.30
33
1.19±0.27(↓13.91±30.14)b
32
1.31±0.31↓(6.43±32.96)
TG(mmol/L)
17
2.67±0.67
17
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16
2.33±0.94↓(11.78±35.30)
a：P<0.001；b：P<0.05；↓表示下降
2 不良反应
全组仅有1例药后7 d出现腹泻而于服药4周时停药，另外服药后8周血糖和ALT各有1例轻度升高，停药后均恢复正常。
讨 论
国外研究显示，普罗布考可降TC和LDL-C约20%～25%，降HDL-C约30%，对TG影响不大，但也有报道可降低TG水平[1]。本试验结果同国外报道基本相似，普罗布考明显降低TC和LDL-C，对HDL-C治疗后也有左移倾向，但比国外报道数值为低，且有2例用药后TG值反而比用药前升高，其原因尚难以解释。普罗布考降LDL-C的作用机制主要是竞争性抑制甲基羟戊二酰辅酶A，从而减少胆固醇的合成，并通过受体或非受体机制来加速LDL-C的分解代谢过程[2]。因此，国外把它应用于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，取得了比其他降脂药更佳的疗效。普罗布考对HDL-C的主要作用是降低其中的胆固醇，其他机制还包括增加血浆中胆固醇酯转移蛋白(CETP)和载脂蛋白E(apo E)的水平，进而增强胆固醇的逆转运系统活性，从而使肝脏可以清除更多的胆固醇以达到抗动脉粥样硬化的作用[3]。
, http://www.100md.com
除上述作用外，普罗布考还是一种强抗氧化剂。试验研究表明：其抗氧化作用是维生素E的5～6倍[4]。最近临床上还把它应用于冠状动脉内球囊成形术(PTCA)后再狭窄的预防治疗，许多临床试验均表明它有良好的预防作用[5，6]，可以减少再狭窄发生率大约20%[7]，但瑞典的普罗布考定量消退股动脉粥样硬化斑块试验(PQRST)没有取得阳性结果[8]。
综上所述，普罗布考片除可以有效降低胆固醇外，它还可能在抗动脉粥样硬化、抗氧化治疗和减少再狭窄发生率方面发挥新的作用。鉴于其不良反应少，耐受性好，是一个安全有效的降脂和抗动脉粥样硬化药物。
参考文献
1 Kagami A,Manabe M,Moriguchi EH，et al.Effects of probucol and pravastatin on plasma lipids, activities of postheparin lipoprotein lipase, and lecithin cholesterol acyltransferase and apo A-I containing lipoproteins with and without apo-II in patients with moderater hypercholesterolemia.Clin Biochem,1993,26(2)∶101
, http://www.100md.com
2 黄震华，徐济民. 普罗布考抗动脉粥样硬化作用研究进展. 新药与临床,1991,10(3)∶169
3 Ishigami M,Yamashita S,Sakai N，et al.High-density lipoproteins from probucol-treated patients have increased capacity to promote cholesterol efflux from mouse peritoneal macrophages loaded with acetylated low-density lipoproteins.Eur J Clin Invest,1997,27(4)∶285
4 Naito M, Hayashi T,Iguchi A，et al.New approaches to the prevention of atherosclerosis.Drugs,1995,50(3)∶440
, http://www.100md.com
5 Jean-Claude Tardif, Gilles Cote, Jacques Lesperance，et al.Probucol and multivitamins in the prevention of restenosis after coronary angioplasty.N Engl J Med,1997,337(6)∶365
6 Hisashi Yokoi, Hiroyuki Daida, Yoichi Kuwabara，et al.Effectiveness of an antioxidant in preventing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty: the probucol angioplasty restenosis trial.JACC,1997,30(4)∶855
7 Rodes J,Cote G, Lesperance J，et al.Prevention of restenosis after angioplasty in small coronary arteries with probucol.Circulation,1998,97(5)∶429
8 Goran Walldius, Uno Erikson, Anders G Losson，et al.The effect of probucol on femoral atherosclerosis:The Probucol Quantitative Regression Swedish Trial(PQRST).Am J Cardiol,1994,74(1)∶875
(收稿：1999-01-19 修回：1999-03-24), 百拇医药