乙酰水杨酸镁-脲对血小板功能的影响
作者：申丽红 汤允昭 杨栓平
单位：(山西医科大学药理教研室，太原 030001)
关键词：乙酰水杨酸镁-脲；阿司匹林；镁；血栓形成；血小板聚集；血栓素B2
中国新药杂志990508
摘要 目的：观察乙酰水杨酸镁-脲(ASMU)对血栓形成及血小板聚集的影响并探讨其机制。方法：以阿司匹林(ASA)为对照，灌胃给药后观察药物对动物血栓形成及血小板聚集的影响，并利用放免法分析其对富含血小板血浆(PRP)中血栓素B2(TXB2)的影响。结果：ASMU呈剂量依赖性减轻实验动物血栓的严重程度，并可显著抑制凝血酶和二磷酸腺苷(ADP)诱发的血小板聚集，对前者的抑聚作用明显强于同剂量的ASA。另外还可使PRP中TXB2含量显著降低。结论：ASMU具有抗血小板作用。
, 百拇医药
EFFECTS OF ACETYLSALICYLIC MAGNESIUM-UREA ON PLATLET FUNCTION
Shen Lihong,Tang Yunzhao,Yang Shuanping
(Department of Pharmacology,Shanxi Medical University,Taiyuan 030001)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the effects of acetylsalicylic magnesium-urea(ASMU)on thrombosis and platelet aggregation and its mechanism in animals.METHODS:Three animal models of thrombosis were adopted and radioimmunoassy was used to estimate TXB2 in PRP.RESULTS:The decrease in thrombosis of animals in dependent on the dose of ASMU .The inhibitory effect of the drug was obviously stronger than that of acetysalicylate(ASA) in equal dose.CONCLUSION:ASMU possesses powerful antithrombotic effect and the TXB2 inhibitory effect may be one of its mechanisms.
, 百拇医药
KEY WORDS Acetysalicylic magnesium-urea;Acetysalicylate;Magnesium;Thrombosis;Platelet aggregation;Thromboxane B2
乙酰水杨酸镁-脲为2-(乙酰氧基)苯甲酸镁盐与尿素的复合物(简称ASMU)，是阿司匹林(ASA)的镁盐和尿素的复合物，易溶于水，1.5g ASMU含ASA 1g。ASA与镁抗血小板的作用已有报道〔1,2〕，本实验旨在观察它们的复合制剂——ASMU对血小板功能的影响，并与ASA进行比较。
材料与方法
1 材料
动物：昆明种雄性小鼠，体重为(23.3±3.5) g；
Wistar 大鼠，由本校动物中心提供。
, 百拇医药
药物：ASMU由山西省药物研究所提供(批号931110)，使用前用蒸馏水配成所需浓度；ASA由南京制药厂生产(批号931010)，用前用0.5%羧甲基纤维素钠配成悬浮液；伊文氏兰为 Fluka 产品；二磷酸腺苷(ADP)为 Sigma 产品；凝血酶由天津生化制剂厂生产；盐酸肾上腺素注射液由杭州民生药厂生产；血栓素B2(TXB2) 放免试剂盒购自北京东亚免疫技术研究所。其余试剂均为市售，分析纯。
2 方法
2.1 小鼠肺血栓形成实验 小鼠分为5组，分别为生理盐水组、ASA(50 mg/kg)组、ASMU 37.5 mg/kg组、ASMU 75 mg/kg组及ASMU 150 mg/kg组,按剂量实验前2d给药，ig，bid，实验当日晨给药1次,1～1.5h后按4 ml/kg经尾静脉注入酸溶胶原和肾上腺素形成的强复合诱导剂(胶原1 mg/kg+肾上腺素0.8 mg/kg)，观察3 min 内小鼠的死亡数，以存活数/实验数表示药物对小鼠肺血栓的保护作用[3，4]。
, 百拇医药
2.2 大鼠颈动静脉旁路血栓形成实验[5] Wistar大鼠40只，雌雄不限，体重(288.3±37.2) g，随机分5组，分组方法及剂量同上。麻醉后分离右颈总动脉和左颈外静脉，在聚乙烯管的中段放入一根长6 cm 的丝线，以肝素生理盐水液(50 u/ml)充满管，插入分出的血管中，开放血流15 min后取出丝线称重，总重减去丝线重为血栓湿重。
2.3 大鼠脑血栓实验〔6,7〕 48只雄性大鼠，体重(304.7±22.1)g，随机分为6组，除伪手术组外的5组给药同前。麻醉后分离右颈总动脉并结扎其颈外动脉分支及颈总动脉向心端，于右颈总动脉远心端插管，向其内注入复合诱导剂1 ml/kg(ADP 2.5 mmol/L，凝血酶25 u/ml，肾上腺素1 mg/ml)或生理盐水(伪手术组)5 min后，再注入0.2%的伊文氏兰5 ml/kg，再过5 min ，迅速断头，取出大脑并分左右半球分别称重。加入0.5%Na2SO4 及丙酮(3∶7)混合液制成匀浆，密封放置60 min 以上，以3 000 r/min离心10 min 。取上清液在620 nm 处测吸光度。按标准曲线计算上清液中伊文氏兰的浓度，最后换算成每公斤脑组织的染料含量，以表示脑血栓的严重程度。
, 百拇医药
2.4 抗血小板聚集实验 40只重(232±20)g的大鼠分5组，给药方法同前，由腹主动脉取血，3.8%枸橼酸钠(1∶9)抗凝，800 r/min离心5 min后分离含血小板血浆(PRP)，余下血浆以3 000 r/min离心10 min后分离贫血小板血浆(PPP)，以PPP调PRP血小板数至(6～7)×108/ml ，比浊法测定血小板聚集反应。诱导剂为ADP(4μmol/L)和凝血酶(0.3 u/ml)。药物作用以其对聚集抑制的百分率表示，聚集抑制(%)=(对照聚集-药物聚集)/对照聚集×100%。
2.5 放免测定TXB2 40只重(267.5±26.3) g大鼠灌胃给药取血后，抗凝，1 000 r/min离心5 min制备PRP，调节其血小板数为4×108/ml，用蒸馏水稀释10倍后，加入ADP(4 μmol/L)，搅拌振荡5 min后，迅速加入10 μmol/L消炎痛终止反应。聚集PRP离心(2 000 r/min离心10 min)后取出上清液于-20℃保存待测TXB2含量，按试剂盒说明进行测定。
, 百拇医药
3 统计方法
小鼠肺血栓形成实验用χ2检验或确切概率法，其余结果用x±s表示，显著性检验用F检验及q检验。
结 果
1 ASMU对小鼠肺血栓形成的影响
ASMU各组小鼠死亡率均较对照组显著降低(P<0.05)，且随剂量增加，保护作用增强，该增强无显著性差异。ASMU 75 mg/kg组保护率高于ASA组，但也不显著，见表1。
表1 ASMU对小鼠肺血栓的保护作用 分 组
剂量(mg/kg)
n
死亡数
, 百拇医药
保护率(%)
对照组
25
22
12.00
ASA
50
15
8
46.67a
ASMU
37.5
15
, 百拇医药
9
40.00a
ASMU
75
15
6
60.00a
ASMU
150
15
4
73.33a
, 百拇医药 a:与对照组比P<0.052 ASMU对大鼠动静脉旁路血栓湿重的影响
ASMU各组与对照组比较，血栓湿重均显著降低(P<0.05)，ASMU各剂量组之间比较也有显著差异。ASA作用与ASMU 75 mg/kg组相当，后者湿重略低，见表2。
表2 ASMU对大鼠颈动静脉血栓的作用(n=8,x±s) 分 组
剂量(mg/kg)
血栓湿重(mg)
对照组
44.18±7.18
ASA
50
, http://www.100md.com 25.13±3.04a
ASMU
37.5
32.35±2.66ab
ASMU
75
22.13±4.35a
ASMU
150
14.89±2.89ab
a：与对照组相比P<0.05；b：与ASA组相比P<0.05(下表同)3 ASMU对大鼠脑血栓形成时半球重量比值及伊文氏兰含量的影响
, 百拇医药
见表3。
表3 ASMU对脑血栓形成大鼠半球重量比(右/左)
及伊文氏兰含量的影响(n=8,x±s) 分 组
剂量(mg/kg)
半球重量比(右/左)
伊文氏兰含量(mg/kg)
右半球
左半球
伪手术
0.9919±0.0208
7.40±1.20
, 百拇医药
7.27±1.10
模型
1.0827±0.0440
17.85±3.39
7.55±1.21
ASA
50
1.0348±0.0163a
11.26±0.89a
7.51±1.10
ASMU
, 百拇医药 37.5
1.0522±0.0207a
14.32±2.26ab
7.15±1.33
ASMU
75
1.0280±0.0171a
11.61±0.81a
7.35±0.67
ASMU
150
, http://www.100md.com
1.0004±0.0164ab
9.18±1.72ab
6.97±1.14
表3说明：① 颈动脉注射复合诱导剂可引起大鼠脑血栓形成，且以右侧为主。② ASMU各剂量组均明显减轻了脑水肿程度，且作用与剂量正相关。③ ASA与ASMU各组比，作用明显弱于高剂量组，与中低剂量组无差别。
ASMU对大鼠脑血栓形成中伊文氏兰含量的影响，左侧半球染料含量无差异。右侧半球结果显示，ASMU可剂量依赖性降低血栓形成程度，ASA与ASMU 75 mg/kg组作用相当。
4 ASMU的抑聚作用及对血小板TXB2的影响
见表4。表4 ASMU对血小板聚集与TXB2释放的影响(n=8，x±s) 分 组
, 百拇医药
剂量(mg/kg)
ADP(%)
凝血酶(%)
TXB2(pg/ml)
聚集率
抑制率
聚集率
抑制率
对照组
51±5.7
66±5.4
960±195
, 百拇医药
ASA
50
34±4.1a
33.3
38±4.2a
42.4
232±57a
ASMU
37.5
46±4.6b
9.8
51±7.5ab
, http://www.100md.com
22.7
343±53ab
ASMU
75
32±2.9a
37.3
29±4.8ab
56.1
172±50a
ASMU
150
22±4.0ab
, 百拇医药
56.9
16±3.3ab
75.8
64±34ab
讨 论
本实验发现，ASMU具有抗血栓形成、抗血小板聚集及抑制血小板激活时TXB2释放的功能，其作用与ASA相似。值得注意的是，在抑聚实验以凝血酶诱聚时，ASMU 75 mg/kg的作用显著强于相当剂量的ASA。
我们知道，ASA对血小板的抑聚作用是通过抑制环氧化酶活性实现的。作为一种较弱的血小板激活物，ADP引起血小板发生不可逆聚集时，环氧化酶活性是必需的；凝血酶则是一类强的血小板激活物，它引发的血小板聚集对环氧化酶的依赖要小得多[8]，因此，我们可以设想，ASMU除了环氧化酶抑制之外，还存在另一途径可以影响血小板的聚集力。有报道镁缺乏可使大鼠血小板对凝血酶的敏感性增强[9]，补镁后，高敏感的血小板敏感性下降[10]，故ASMU中的镁很可能就是这一途径的承担者。此外，有研究表明镁可诱导血管内皮细胞产生前列腺环素(PGI2)[11]，从而弥补了ASMU中ASA对PGI2抑制的不良作用，使抗血栓作用进一步增强。
, 百拇医药
参考文献
1 Fuster V,Cohen M,Chesebro JH.Usefulness of aspirin for coronary artery disease.Am J Cardiol,1988,61(8)∶637
2 Shechter M,Kaplinsky E,Rabinowitz B.The rationale of magnesium supplementation in acute myocardial infarction.Arch Intern Med,1992,152(11)∶2189
3 Cazenave JP,Packham MA,Mustard JF.Adherence of platelets to a collagen-coated surface:development of a quantitative method.J Lab Clin Med,1973,82(6)∶978
, http://www.100md.com
4 Diminno G,Silver MJ.Mouse antithrombotic assay:a simple method for the evaluation of antithrombotic activity by ethyl alcohol.J Pharmacol Exp Ther,1983,225(1)∶57
5 徐理纳.血小板功能实验法.见：徐叔云，卞如濂，陈修主编.药理学实验方法学.第2版.北京：人民卫生出版社，1991.1124
6 周以华，申京建，王荣刚，等.脑益嗪对实验性脑血栓形成及血小板聚集的作用.药学学报，1988，23(5)∶332
7 廖联明，姜远英，孙华君，等.咪苯嗪酮对花生四烯酸诱导的大鼠脑血栓形成的影响.中国药理学与毒理学杂志，1993，7(2)∶134
8 Seiss W.Molecular mechanisms of platelet activation.Physiol Rev,1989,69(1)∶58
, 百拇医药
9 Rassiguier Y.Magnesium,lipid and vascular disease.Experimental evidence in animal models.Magnesium,1986,5(3～4)∶182
10 Nadler J,Malayan S,Luong H.Evidence that intracellular free magnesium deficiency plays a key role in increased platelets reactivity in type Ⅱ diabetes mellitus.Diabetes Care,1992,15(7)∶835
11 Nadler JL,Goodson S,Rude R.Evidence that prostacyclin mediates the vascular action of magnesium in humans.Hypertension,1987,9(4)∶379
(收稿：1998-10-26 修回：1999-04-05), 百拇医药
单位：(山西医科大学药理教研室，太原 030001)
关键词：乙酰水杨酸镁-脲；阿司匹林；镁；血栓形成；血小板聚集；血栓素B2
中国新药杂志990508
摘要 目的：观察乙酰水杨酸镁-脲(ASMU)对血栓形成及血小板聚集的影响并探讨其机制。方法：以阿司匹林(ASA)为对照，灌胃给药后观察药物对动物血栓形成及血小板聚集的影响，并利用放免法分析其对富含血小板血浆(PRP)中血栓素B2(TXB2)的影响。结果：ASMU呈剂量依赖性减轻实验动物血栓的严重程度，并可显著抑制凝血酶和二磷酸腺苷(ADP)诱发的血小板聚集，对前者的抑聚作用明显强于同剂量的ASA。另外还可使PRP中TXB2含量显著降低。结论：ASMU具有抗血小板作用。
, 百拇医药
EFFECTS OF ACETYLSALICYLIC MAGNESIUM-UREA ON PLATLET FUNCTION
Shen Lihong,Tang Yunzhao,Yang Shuanping
(Department of Pharmacology,Shanxi Medical University,Taiyuan 030001)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the effects of acetylsalicylic magnesium-urea(ASMU)on thrombosis and platelet aggregation and its mechanism in animals.METHODS:Three animal models of thrombosis were adopted and radioimmunoassy was used to estimate TXB2 in PRP.RESULTS:The decrease in thrombosis of animals in dependent on the dose of ASMU .The inhibitory effect of the drug was obviously stronger than that of acetysalicylate(ASA) in equal dose.CONCLUSION:ASMU possesses powerful antithrombotic effect and the TXB2 inhibitory effect may be one of its mechanisms.
, 百拇医药
KEY WORDS Acetysalicylic magnesium-urea;Acetysalicylate;Magnesium;Thrombosis;Platelet aggregation;Thromboxane B2
乙酰水杨酸镁-脲为2-(乙酰氧基)苯甲酸镁盐与尿素的复合物(简称ASMU)，是阿司匹林(ASA)的镁盐和尿素的复合物，易溶于水，1.5g ASMU含ASA 1g。ASA与镁抗血小板的作用已有报道〔1,2〕，本实验旨在观察它们的复合制剂——ASMU对血小板功能的影响，并与ASA进行比较。
材料与方法
1 材料
动物：昆明种雄性小鼠，体重为(23.3±3.5) g；
Wistar 大鼠，由本校动物中心提供。
, 百拇医药
药物：ASMU由山西省药物研究所提供(批号931110)，使用前用蒸馏水配成所需浓度；ASA由南京制药厂生产(批号931010)，用前用0.5%羧甲基纤维素钠配成悬浮液；伊文氏兰为 Fluka 产品；二磷酸腺苷(ADP)为 Sigma 产品；凝血酶由天津生化制剂厂生产；盐酸肾上腺素注射液由杭州民生药厂生产；血栓素B2(TXB2) 放免试剂盒购自北京东亚免疫技术研究所。其余试剂均为市售，分析纯。
2 方法
2.1 小鼠肺血栓形成实验 小鼠分为5组，分别为生理盐水组、ASA(50 mg/kg)组、ASMU 37.5 mg/kg组、ASMU 75 mg/kg组及ASMU 150 mg/kg组,按剂量实验前2d给药，ig，bid，实验当日晨给药1次,1～1.5h后按4 ml/kg经尾静脉注入酸溶胶原和肾上腺素形成的强复合诱导剂(胶原1 mg/kg+肾上腺素0.8 mg/kg)，观察3 min 内小鼠的死亡数，以存活数/实验数表示药物对小鼠肺血栓的保护作用[3，4]。
, 百拇医药
2.2 大鼠颈动静脉旁路血栓形成实验[5] Wistar大鼠40只，雌雄不限，体重(288.3±37.2) g，随机分5组，分组方法及剂量同上。麻醉后分离右颈总动脉和左颈外静脉，在聚乙烯管的中段放入一根长6 cm 的丝线，以肝素生理盐水液(50 u/ml)充满管，插入分出的血管中，开放血流15 min后取出丝线称重，总重减去丝线重为血栓湿重。
2.3 大鼠脑血栓实验〔6,7〕 48只雄性大鼠，体重(304.7±22.1)g，随机分为6组，除伪手术组外的5组给药同前。麻醉后分离右颈总动脉并结扎其颈外动脉分支及颈总动脉向心端，于右颈总动脉远心端插管，向其内注入复合诱导剂1 ml/kg(ADP 2.5 mmol/L，凝血酶25 u/ml，肾上腺素1 mg/ml)或生理盐水(伪手术组)5 min后，再注入0.2%的伊文氏兰5 ml/kg，再过5 min ，迅速断头，取出大脑并分左右半球分别称重。加入0.5%Na2SO4 及丙酮(3∶7)混合液制成匀浆，密封放置60 min 以上，以3 000 r/min离心10 min 。取上清液在620 nm 处测吸光度。按标准曲线计算上清液中伊文氏兰的浓度，最后换算成每公斤脑组织的染料含量，以表示脑血栓的严重程度。
, 百拇医药
2.4 抗血小板聚集实验 40只重(232±20)g的大鼠分5组，给药方法同前，由腹主动脉取血，3.8%枸橼酸钠(1∶9)抗凝，800 r/min离心5 min后分离含血小板血浆(PRP)，余下血浆以3 000 r/min离心10 min后分离贫血小板血浆(PPP)，以PPP调PRP血小板数至(6～7)×108/ml ，比浊法测定血小板聚集反应。诱导剂为ADP(4μmol/L)和凝血酶(0.3 u/ml)。药物作用以其对聚集抑制的百分率表示，聚集抑制(%)=(对照聚集-药物聚集)/对照聚集×100%。
2.5 放免测定TXB2 40只重(267.5±26.3) g大鼠灌胃给药取血后，抗凝，1 000 r/min离心5 min制备PRP，调节其血小板数为4×108/ml，用蒸馏水稀释10倍后，加入ADP(4 μmol/L)，搅拌振荡5 min后，迅速加入10 μmol/L消炎痛终止反应。聚集PRP离心(2 000 r/min离心10 min)后取出上清液于-20℃保存待测TXB2含量，按试剂盒说明进行测定。
, 百拇医药
3 统计方法
小鼠肺血栓形成实验用χ2检验或确切概率法，其余结果用x±s表示，显著性检验用F检验及q检验。
结 果
1 ASMU对小鼠肺血栓形成的影响
ASMU各组小鼠死亡率均较对照组显著降低(P<0.05)，且随剂量增加，保护作用增强，该增强无显著性差异。ASMU 75 mg/kg组保护率高于ASA组，但也不显著，见表1。
表1 ASMU对小鼠肺血栓的保护作用 分 组
剂量(mg/kg)
n
死亡数
, 百拇医药
保护率(%)
对照组
25
22
12.00
ASA
50
15
8
46.67a
ASMU
37.5
15
, 百拇医药
9
40.00a
ASMU
75
15
6
60.00a
ASMU
150
15
4
73.33a
, 百拇医药 a:与对照组比P<0.052 ASMU对大鼠动静脉旁路血栓湿重的影响
ASMU各组与对照组比较，血栓湿重均显著降低(P<0.05)，ASMU各剂量组之间比较也有显著差异。ASA作用与ASMU 75 mg/kg组相当，后者湿重略低，见表2。
表2 ASMU对大鼠颈动静脉血栓的作用(n=8,x±s) 分 组
剂量(mg/kg)
血栓湿重(mg)
对照组
44.18±7.18
ASA
50
, http://www.100md.com 25.13±3.04a
ASMU
37.5
32.35±2.66ab
ASMU
75
22.13±4.35a
ASMU
150
14.89±2.89ab
a：与对照组相比P<0.05；b：与ASA组相比P<0.05(下表同)3 ASMU对大鼠脑血栓形成时半球重量比值及伊文氏兰含量的影响
, 百拇医药
见表3。
表3 ASMU对脑血栓形成大鼠半球重量比(右/左)
及伊文氏兰含量的影响(n=8,x±s) 分 组
剂量(mg/kg)
半球重量比(右/左)
伊文氏兰含量(mg/kg)
右半球
左半球
伪手术
0.9919±0.0208
7.40±1.20
, 百拇医药
7.27±1.10
模型
1.0827±0.0440
17.85±3.39
7.55±1.21
ASA
50
1.0348±0.0163a
11.26±0.89a
7.51±1.10
ASMU
, 百拇医药 37.5
1.0522±0.0207a
14.32±2.26ab
7.15±1.33
ASMU
75
1.0280±0.0171a
11.61±0.81a
7.35±0.67
ASMU
150
, http://www.100md.com
1.0004±0.0164ab
9.18±1.72ab
6.97±1.14
表3说明：① 颈动脉注射复合诱导剂可引起大鼠脑血栓形成，且以右侧为主。② ASMU各剂量组均明显减轻了脑水肿程度，且作用与剂量正相关。③ ASA与ASMU各组比，作用明显弱于高剂量组，与中低剂量组无差别。
ASMU对大鼠脑血栓形成中伊文氏兰含量的影响，左侧半球染料含量无差异。右侧半球结果显示，ASMU可剂量依赖性降低血栓形成程度，ASA与ASMU 75 mg/kg组作用相当。
4 ASMU的抑聚作用及对血小板TXB2的影响
见表4。表4 ASMU对血小板聚集与TXB2释放的影响(n=8，x±s) 分 组
, 百拇医药
剂量(mg/kg)
ADP(%)
凝血酶(%)
TXB2(pg/ml)
聚集率
抑制率
聚集率
抑制率
对照组
51±5.7
66±5.4
960±195
, 百拇医药
ASA
50
34±4.1a
33.3
38±4.2a
42.4
232±57a
ASMU
37.5
46±4.6b
9.8
51±7.5ab
, http://www.100md.com
22.7
343±53ab
ASMU
75
32±2.9a
37.3
29±4.8ab
56.1
172±50a
ASMU
150
22±4.0ab
, 百拇医药
56.9
16±3.3ab
75.8
64±34ab
讨 论
本实验发现，ASMU具有抗血栓形成、抗血小板聚集及抑制血小板激活时TXB2释放的功能，其作用与ASA相似。值得注意的是，在抑聚实验以凝血酶诱聚时，ASMU 75 mg/kg的作用显著强于相当剂量的ASA。
我们知道，ASA对血小板的抑聚作用是通过抑制环氧化酶活性实现的。作为一种较弱的血小板激活物，ADP引起血小板发生不可逆聚集时，环氧化酶活性是必需的；凝血酶则是一类强的血小板激活物，它引发的血小板聚集对环氧化酶的依赖要小得多[8]，因此，我们可以设想，ASMU除了环氧化酶抑制之外，还存在另一途径可以影响血小板的聚集力。有报道镁缺乏可使大鼠血小板对凝血酶的敏感性增强[9]，补镁后，高敏感的血小板敏感性下降[10]，故ASMU中的镁很可能就是这一途径的承担者。此外，有研究表明镁可诱导血管内皮细胞产生前列腺环素(PGI2)[11]，从而弥补了ASMU中ASA对PGI2抑制的不良作用，使抗血栓作用进一步增强。
, 百拇医药
参考文献
1 Fuster V,Cohen M,Chesebro JH.Usefulness of aspirin for coronary artery disease.Am J Cardiol,1988,61(8)∶637
2 Shechter M,Kaplinsky E,Rabinowitz B.The rationale of magnesium supplementation in acute myocardial infarction.Arch Intern Med,1992,152(11)∶2189
3 Cazenave JP,Packham MA,Mustard JF.Adherence of platelets to a collagen-coated surface:development of a quantitative method.J Lab Clin Med,1973,82(6)∶978
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4 Diminno G,Silver MJ.Mouse antithrombotic assay:a simple method for the evaluation of antithrombotic activity by ethyl alcohol.J Pharmacol Exp Ther,1983,225(1)∶57
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(收稿：1998-10-26 修回：1999-04-05), 百拇医药