乳腺癌内分泌治疗新药——来曲唑
作者：王 燕 孙 燕
单位：(中国医学科学院 中国协和医科大学肿瘤医院，北京 100021)
关键词：来曲唑；乳腺癌
乳腺癌内分泌治疗新药 摘要 通过查阅近几年的文献，综述了来曲唑的抗肿瘤机制、药效研究、临床前以及临床研究的现状。研究结果显示，来曲唑为新一代非肾上腺皮质类固醇药物，是一种口服的高选择性强效芳香化酶抑制剂。2.5 mg来曲唑对晚期乳腺癌的疗效优于标准治疗剂量的氨鲁米特和甲地孕酮。内分泌治疗或化疗失败后用来曲唑治疗的有效率为9%～36%，且毒副反应轻微。
A NEW DRUG FOR ENDOCRINE THERAPY OF BREAST CANCER-LETROZOLE
Wang Yan,Sun Yan
, 百拇医药
(Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences，Peking
Union Medical College,Beijing 100021)
ABSTRACT The anti-tumor mechanism,pharmacodynamics,pre-clinical and clinical studies of letrozole,a highly selective potent nonsteroidal inhibitor of aromatase,were reviewed.In 2.5 mg dose its response rate and tolerability were superior to standard dose of aminogluthimide and megestrol acetate with a total response rate of 9%～36% in postmenopausal patients with advanced breast cancer who failed to endocrine therapy or chemotherapy.
, 百拇医药
KEY WORDS Letrozole;Breast cancer
绝经后的乳腺癌患者出现局部复发或远地转移，用三苯氧胺治疗失败后，甲地孕酮和第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特便成为内分泌治疗的主要手段，但其毒副反应较重，不易为患者接受。10余年来的基础研究和临床研究表明，来曲唑是一种具有高度选择性的非肾上腺皮质类固醇药物，其安全性优于氨鲁米特和甲地孕酮，可用于复发或转移性乳腺癌的二线治疗。来曲唑(letrozole)是第四代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，化学名称为4，4'-(1氮-1，2，4-三唑-1-烃甲烯基)二苯腈，分子量285.31道尔顿，化学结构为：
1 抗肿瘤作用机制
, http://www.100md.com 来曲唑是通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。
2 临床前和药效的研究
动物实验显示，雌性大鼠体内芳香化酶的抑制表现为子宫重量下降，体重增加，血清雌二醇浓度降低，血浆黄体生成素浓度增加，并可抑制大鼠的诱发乳腺肿瘤生长。半数有效量为0.001～0.03 mg/kg，口服0.3～1.0 mg/kg时即可达到最大效果。未发现致癌作用和诱变性。
与第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特相比，来曲唑在体内的活性比其强150～250倍，在体外的活性比其强10 000倍。由于来曲唑有高选择性的特点，尤其是它不危及糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能[1]，即使超过最大有效剂量范围，也未发现在体内和体外对肾上腺皮质类固醇类物质分泌有抑制作用。而治疗剂量的氨鲁米特可抑制肾上腺皮质类固醇类物质的生成，从而导致肾上腺增生。因此，来曲唑具有较高治疗指数。
, 百拇医药
各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强，但与三苯氧胺或其他芳香化酶抑制剂联合用药，疗效并无提高[2]。动物实验中，来曲唑的口服生物利用度在80%～100%之间。口服后，药物完全吸收并广泛分布于全身，主要通过代谢而清除。人体的药物动力学研究显示，口服来曲唑后，药物很快在胃肠道完全吸收，1 h达最高血清浓度，并很快分布到组织间。血清蛋白结合率低，仅60%，血清终末消除相半衰期约2 d。其清除主要通过代谢成无药理作用的羟基代谢产物。几乎所有代谢产物和约5%原药通过肾脏排泄。
大量安全性研究表明，性别、年龄及肝肾功能与来曲唑无临床相关关系，故老年患者和肝肾功能受损的患者不必调整剂量。
3 临床研究
3.1 I期临床试验 对健康男性和绝经后妇女进行的来曲唑单次给药显示，能使雌激素下降50%的最小剂量为0.1 mg，并至少可维持24 h，故调整用药剂量为qd。多剂量药物试验显示，绝经后晚期乳腺癌患者服用来曲唑0.1～5 mg/d，可使血浆雌二醇、雌酮水平较基础值下降75%～95%[1,3]，并能维持对雌激素的抑制作用。治疗中未发现有皮质醇、醛固酮、11-脱氧皮质醇、17-羟-孕酮、促肾上腺皮质激素血浆水平或血浆肾素活性的改变[1]。0.5 mg/d被认为是达到雌激素最大抑制的最低剂量。在一个开放的随机试验中，用体内同位素技术评价来曲唑0.5和2.5 mg/d对雄烷二酮向雌二醇转化的抑制作用,二者分别可抑制98.4%和98.9%的芳香化作用,无统计学意义[4]。Ingle JN[5]报道，91例患者随机接受来曲唑治疗，其中46例入来曲唑0.5 mg组,45例入2.5 mg组。结果显示，两组客观有效率分别为20%和22%，无统计学差异，而肿瘤进展的中位时间分别为97 d和154 d，有统计学差异，且毒性反应相当，均可耐受。
, 百拇医药
大量I期临床试验表明[1,4]，来曲唑的不良反应多为轻度或中度，以恶心(2%～9%)、头疼(0%～7%)、骨痛(4%～10%)、潮热(0%～9%)和体重增加(2%～8%)为主要表现，其他少见的还有便秘、腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、胸痛、腹痛、疲倦、失眠、头晕、水肿、高血压、心律不齐、血栓形成、呼吸困难、阴道流血等。没有与来曲唑相关的严重不良反应发生，未发现血液学和生化学毒性。
3.2 II期临床研究 4个II期临床研究，共包括135例患者的研究结果显示[6]，复发或转移性绝经后晚期乳腺癌经内分泌治疗或化疗失败后用来曲唑有效，客观有效率约9%～36%。Tominaga等[7]报道，采用来曲唑0.5和2.5 mg/d治疗,有效率分别为28%和39%。Harvey[8]报道，在治疗骨转移方面，来曲唑与常规化疗无显著的疗效差异，有效率为20%～60%。
3.3 Ⅲ期临床研究 Dombernowsky[9]等报道了一项多国多中心随机双盲临床试验，比较两种剂量的来曲唑(0.5，2.5 mg/d)与口服甲地孕酮160 mg/d,作为二线治疗雌激素受体或孕激素受体阳性或未知的绝经后晚期乳腺癌的疗效。551名患者均为抗雌激素治疗失败后局部复发或远地转移的乳腺癌患者，他们被随机分为三组， 188人服用0.5 mg来曲唑,174人服用2.5 mg来曲唑,189人服用甲地孕酮。结果显示，三组的客观缓解率(CR+PR)分别为13%,24%和16%。其中0.5 mg和2.5 mg剂量治疗组之间以及2.5 mg和甲地孕酮组之间均有显著统计学差异,以2.5 mg剂量组反应更佳。且2.5 mg剂量组的缓解期和治疗失败的时间长于其他两组。在肿瘤进展的时间上，2.5 mg组优于0.5 mg组,但与甲地孕酮组无差异。2.5 mg来曲唑组的耐受性明显优于甲地孕酮组，两组不良反应的发生率分别为37.4%和48.7%,有统计学意义。其中2.5 mg来曲唑组发生严重不良反应、心血管不良反应、体重增加、以及由于不良反应而停止治疗的例数明显少于甲地孕酮组。这提示，作为二线内分泌药物，在治疗绝经后晚期乳腺癌患者中，来曲唑具有高度的抗肿瘤活性、高度选择性及安全性。
, http://www.100md.com
另一个多国参与的开放性，随机，多中心临床试验，比较了0.5或2.5 mg/d来曲唑与氨鲁米特(250 mg，bid，联合应用氢化可的松)在抗雌激素药物治疗无效的绝经后晚期乳腺癌妇女的疗效[10]。共有555名患者接受试验治疗，192人服用0.5 mg来曲唑,185人服用2.5 mg的来曲唑,178人服用氨鲁米特(AG)。各治疗组之间具有可比性。试验结果显示, 0.5，2.5 mg的来曲唑组及氨鲁米特组的客观缓解率分别为16.7%,17.8%和11.2%。3个治疗组之间无统计学差异。但3组的中位缓解期分别为17.5,23.2和12.3月,存在统计学差异(P=0.01)。在肿瘤进展时间和治疗失败时间方面,两个来曲唑剂量组明显优于氨鲁米特治疗组。2.5 mg来曲唑组比氨鲁米特组耐受性更好,发生皮疹或嗜睡的患者较少,与药物相关的不良反应或严重不良反应也较少。这进一步证实了2.5 mg来曲唑qd给药是治疗绝经后晚期乳腺癌患者的最佳剂量。
还有一个比较来曲唑和三苯氧胺作为一线药物治疗绝经后晚期乳腺癌疗效的随机双盲、多中心Ⅲ期临床试验正在进行中[11]。
, http://www.100md.com
综上所述,来曲唑是新一代芳香化酶抑制剂，是抗肿瘤作用强 ,特异性高,毒副反应少的药物。实验研究表明其活性在体内或体外均远远高于氨鲁米特，且安全范围广，即使超过最大有效剂量，对肾上腺甾体类物质生成也无显著影响。口服剂量为0.3～1.0 mg/kg时可达到内分泌和抗肿瘤作用的最大效果。无诱变性及致癌作用，且毒副反应轻微。临床研究的初步结果显示,2.5 mg来曲唑无论是在有效率还是在耐受性上均优于标准剂量的甲地孕酮和氨鲁米特。因而，建议受体阳性或未知的绝经后晚期乳腺癌患者在抗雌激素治疗失败后，可选用来曲唑替代甲地孕酮进行治疗。
参考文献
1 Lipton A, Demers LM, Harvey HA,et al. Letrozole (CGS 20267): a phase I study of a new potent oral aromatase inhibitor of breast cancer. Cancer, 1995, 75∶2132
, http://www.100md.com
2 Brodie A, Lu Q, Liu Y,et al. Preclinical studies using the intratumoral aromatase model for postmenopausal breast cancer.Oncology(Huntingt), 1998, 12(3 Suppl 5)∶S36
3 Trunet PF, Bhatnagar AS, Chaudri HA,et al. Letrozole (CGS 20267), a new oral aromatase inhibitor for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal patients.Acta Oncol, 1996, 35(Suppl 5)∶S15
4 Dowsett M, Jomes A, Johnston SRD,et al.In vivo measurement of aromatase inhibition by letrozole (CGS 20267) in postmenopausal patients with advanced breast cancer.Clin Cancer Res,1995,1∶1511
, http://www.100md.com
5 Ingle JN, Johnson PA, Suman VJ,et al.A randomized phase II trial of two dosage levels of letrozole as third-line hormonal therapy for women with metastatic breast carcinoma.Cancer,1997, 80(2)∶
218
6 Trunet PF,Vreeland F,Royce C,et al.Clinical use of aromatase inhibitors in the treatment of advanced breast cancer. J Steroid Biochem Biol,1997, 61(3～6)∶241
7 Tominaga T,Ohashi Y,Abe R,et al.Phase Ⅱ trial of letrozole (a novel oral nonsteroidal aromatase inhibitor)in postmenopausal patients with advanced or recurrent breast cancer.Eur J Cancer,1995,31A∶S81
, 百拇医药
8 Harvey HA. Issues concerning the role of chemotherapy and hormonal therapy of bone metastases from breast carcinoma.Cancer, 1997, 80(Suppl 8)∶S1646
9 Dombernowsky P, Smith I, Falkson G,et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate.J Clin Oncol,1998,16(2)∶453
10 Marty M, Gershanovich M, Campos B,et al.Letrozole, a new selective aromatase inhibitor (AI) superior to aminoglutethimide (AG) in postmenopausal women with advanced breast cancer (ABC) preciously treated with anti-estrogens (Meeting abstract).Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol, 1997,16∶A544
11 Harvey HA. Emerging role of aromatase inhibitors in the treatment of breast cancer.Oncology (Huntingt), 1998, 12(3 Suppl 5)∶S32
(收稿：1998-12-1 修回：1999-05-14), http://www.100md.com
单位：(中国医学科学院 中国协和医科大学肿瘤医院，北京 100021)
关键词：来曲唑；乳腺癌
乳腺癌内分泌治疗新药 摘要 通过查阅近几年的文献，综述了来曲唑的抗肿瘤机制、药效研究、临床前以及临床研究的现状。研究结果显示，来曲唑为新一代非肾上腺皮质类固醇药物，是一种口服的高选择性强效芳香化酶抑制剂。2.5 mg来曲唑对晚期乳腺癌的疗效优于标准治疗剂量的氨鲁米特和甲地孕酮。内分泌治疗或化疗失败后用来曲唑治疗的有效率为9%～36%，且毒副反应轻微。
A NEW DRUG FOR ENDOCRINE THERAPY OF BREAST CANCER-LETROZOLE
Wang Yan,Sun Yan
, 百拇医药
(Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences，Peking
Union Medical College,Beijing 100021)
ABSTRACT The anti-tumor mechanism,pharmacodynamics,pre-clinical and clinical studies of letrozole,a highly selective potent nonsteroidal inhibitor of aromatase,were reviewed.In 2.5 mg dose its response rate and tolerability were superior to standard dose of aminogluthimide and megestrol acetate with a total response rate of 9%～36% in postmenopausal patients with advanced breast cancer who failed to endocrine therapy or chemotherapy.
, 百拇医药
KEY WORDS Letrozole;Breast cancer
绝经后的乳腺癌患者出现局部复发或远地转移，用三苯氧胺治疗失败后，甲地孕酮和第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特便成为内分泌治疗的主要手段，但其毒副反应较重，不易为患者接受。10余年来的基础研究和临床研究表明，来曲唑是一种具有高度选择性的非肾上腺皮质类固醇药物，其安全性优于氨鲁米特和甲地孕酮，可用于复发或转移性乳腺癌的二线治疗。来曲唑(letrozole)是第四代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，化学名称为4，4'-(1氮-1，2，4-三唑-1-烃甲烯基)二苯腈，分子量285.31道尔顿，化学结构为：
1 抗肿瘤作用机制
, http://www.100md.com 来曲唑是通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。
2 临床前和药效的研究
动物实验显示，雌性大鼠体内芳香化酶的抑制表现为子宫重量下降，体重增加，血清雌二醇浓度降低，血浆黄体生成素浓度增加，并可抑制大鼠的诱发乳腺肿瘤生长。半数有效量为0.001～0.03 mg/kg，口服0.3～1.0 mg/kg时即可达到最大效果。未发现致癌作用和诱变性。
与第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特相比，来曲唑在体内的活性比其强150～250倍，在体外的活性比其强10 000倍。由于来曲唑有高选择性的特点，尤其是它不危及糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能[1]，即使超过最大有效剂量范围，也未发现在体内和体外对肾上腺皮质类固醇类物质分泌有抑制作用。而治疗剂量的氨鲁米特可抑制肾上腺皮质类固醇类物质的生成，从而导致肾上腺增生。因此，来曲唑具有较高治疗指数。
, 百拇医药
各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强，但与三苯氧胺或其他芳香化酶抑制剂联合用药，疗效并无提高[2]。动物实验中，来曲唑的口服生物利用度在80%～100%之间。口服后，药物完全吸收并广泛分布于全身，主要通过代谢而清除。人体的药物动力学研究显示，口服来曲唑后，药物很快在胃肠道完全吸收，1 h达最高血清浓度，并很快分布到组织间。血清蛋白结合率低，仅60%，血清终末消除相半衰期约2 d。其清除主要通过代谢成无药理作用的羟基代谢产物。几乎所有代谢产物和约5%原药通过肾脏排泄。
大量安全性研究表明，性别、年龄及肝肾功能与来曲唑无临床相关关系，故老年患者和肝肾功能受损的患者不必调整剂量。
3 临床研究
3.1 I期临床试验 对健康男性和绝经后妇女进行的来曲唑单次给药显示，能使雌激素下降50%的最小剂量为0.1 mg，并至少可维持24 h，故调整用药剂量为qd。多剂量药物试验显示，绝经后晚期乳腺癌患者服用来曲唑0.1～5 mg/d，可使血浆雌二醇、雌酮水平较基础值下降75%～95%[1,3]，并能维持对雌激素的抑制作用。治疗中未发现有皮质醇、醛固酮、11-脱氧皮质醇、17-羟-孕酮、促肾上腺皮质激素血浆水平或血浆肾素活性的改变[1]。0.5 mg/d被认为是达到雌激素最大抑制的最低剂量。在一个开放的随机试验中，用体内同位素技术评价来曲唑0.5和2.5 mg/d对雄烷二酮向雌二醇转化的抑制作用,二者分别可抑制98.4%和98.9%的芳香化作用,无统计学意义[4]。Ingle JN[5]报道，91例患者随机接受来曲唑治疗，其中46例入来曲唑0.5 mg组,45例入2.5 mg组。结果显示，两组客观有效率分别为20%和22%，无统计学差异，而肿瘤进展的中位时间分别为97 d和154 d，有统计学差异，且毒性反应相当，均可耐受。
, 百拇医药
大量I期临床试验表明[1,4]，来曲唑的不良反应多为轻度或中度，以恶心(2%～9%)、头疼(0%～7%)、骨痛(4%～10%)、潮热(0%～9%)和体重增加(2%～8%)为主要表现，其他少见的还有便秘、腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、胸痛、腹痛、疲倦、失眠、头晕、水肿、高血压、心律不齐、血栓形成、呼吸困难、阴道流血等。没有与来曲唑相关的严重不良反应发生，未发现血液学和生化学毒性。
3.2 II期临床研究 4个II期临床研究，共包括135例患者的研究结果显示[6]，复发或转移性绝经后晚期乳腺癌经内分泌治疗或化疗失败后用来曲唑有效，客观有效率约9%～36%。Tominaga等[7]报道，采用来曲唑0.5和2.5 mg/d治疗,有效率分别为28%和39%。Harvey[8]报道，在治疗骨转移方面，来曲唑与常规化疗无显著的疗效差异，有效率为20%～60%。
3.3 Ⅲ期临床研究 Dombernowsky[9]等报道了一项多国多中心随机双盲临床试验，比较两种剂量的来曲唑(0.5，2.5 mg/d)与口服甲地孕酮160 mg/d,作为二线治疗雌激素受体或孕激素受体阳性或未知的绝经后晚期乳腺癌的疗效。551名患者均为抗雌激素治疗失败后局部复发或远地转移的乳腺癌患者，他们被随机分为三组， 188人服用0.5 mg来曲唑,174人服用2.5 mg来曲唑,189人服用甲地孕酮。结果显示，三组的客观缓解率(CR+PR)分别为13%,24%和16%。其中0.5 mg和2.5 mg剂量治疗组之间以及2.5 mg和甲地孕酮组之间均有显著统计学差异,以2.5 mg剂量组反应更佳。且2.5 mg剂量组的缓解期和治疗失败的时间长于其他两组。在肿瘤进展的时间上，2.5 mg组优于0.5 mg组,但与甲地孕酮组无差异。2.5 mg来曲唑组的耐受性明显优于甲地孕酮组，两组不良反应的发生率分别为37.4%和48.7%,有统计学意义。其中2.5 mg来曲唑组发生严重不良反应、心血管不良反应、体重增加、以及由于不良反应而停止治疗的例数明显少于甲地孕酮组。这提示，作为二线内分泌药物，在治疗绝经后晚期乳腺癌患者中，来曲唑具有高度的抗肿瘤活性、高度选择性及安全性。
, http://www.100md.com
另一个多国参与的开放性，随机，多中心临床试验，比较了0.5或2.5 mg/d来曲唑与氨鲁米特(250 mg，bid，联合应用氢化可的松)在抗雌激素药物治疗无效的绝经后晚期乳腺癌妇女的疗效[10]。共有555名患者接受试验治疗，192人服用0.5 mg来曲唑,185人服用2.5 mg的来曲唑,178人服用氨鲁米特(AG)。各治疗组之间具有可比性。试验结果显示, 0.5，2.5 mg的来曲唑组及氨鲁米特组的客观缓解率分别为16.7%,17.8%和11.2%。3个治疗组之间无统计学差异。但3组的中位缓解期分别为17.5,23.2和12.3月,存在统计学差异(P=0.01)。在肿瘤进展时间和治疗失败时间方面,两个来曲唑剂量组明显优于氨鲁米特治疗组。2.5 mg来曲唑组比氨鲁米特组耐受性更好,发生皮疹或嗜睡的患者较少,与药物相关的不良反应或严重不良反应也较少。这进一步证实了2.5 mg来曲唑qd给药是治疗绝经后晚期乳腺癌患者的最佳剂量。
还有一个比较来曲唑和三苯氧胺作为一线药物治疗绝经后晚期乳腺癌疗效的随机双盲、多中心Ⅲ期临床试验正在进行中[11]。
, http://www.100md.com
综上所述,来曲唑是新一代芳香化酶抑制剂，是抗肿瘤作用强 ,特异性高,毒副反应少的药物。实验研究表明其活性在体内或体外均远远高于氨鲁米特，且安全范围广，即使超过最大有效剂量，对肾上腺甾体类物质生成也无显著影响。口服剂量为0.3～1.0 mg/kg时可达到内分泌和抗肿瘤作用的最大效果。无诱变性及致癌作用，且毒副反应轻微。临床研究的初步结果显示,2.5 mg来曲唑无论是在有效率还是在耐受性上均优于标准剂量的甲地孕酮和氨鲁米特。因而，建议受体阳性或未知的绝经后晚期乳腺癌患者在抗雌激素治疗失败后，可选用来曲唑替代甲地孕酮进行治疗。
参考文献
1 Lipton A, Demers LM, Harvey HA,et al. Letrozole (CGS 20267): a phase I study of a new potent oral aromatase inhibitor of breast cancer. Cancer, 1995, 75∶2132
, http://www.100md.com
2 Brodie A, Lu Q, Liu Y,et al. Preclinical studies using the intratumoral aromatase model for postmenopausal breast cancer.Oncology(Huntingt), 1998, 12(3 Suppl 5)∶S36
3 Trunet PF, Bhatnagar AS, Chaudri HA,et al. Letrozole (CGS 20267), a new oral aromatase inhibitor for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal patients.Acta Oncol, 1996, 35(Suppl 5)∶S15
4 Dowsett M, Jomes A, Johnston SRD,et al.In vivo measurement of aromatase inhibition by letrozole (CGS 20267) in postmenopausal patients with advanced breast cancer.Clin Cancer Res,1995,1∶1511
, http://www.100md.com
5 Ingle JN, Johnson PA, Suman VJ,et al.A randomized phase II trial of two dosage levels of letrozole as third-line hormonal therapy for women with metastatic breast carcinoma.Cancer,1997, 80(2)∶
218
6 Trunet PF,Vreeland F,Royce C,et al.Clinical use of aromatase inhibitors in the treatment of advanced breast cancer. J Steroid Biochem Biol,1997, 61(3～6)∶241
7 Tominaga T,Ohashi Y,Abe R,et al.Phase Ⅱ trial of letrozole (a novel oral nonsteroidal aromatase inhibitor)in postmenopausal patients with advanced or recurrent breast cancer.Eur J Cancer,1995,31A∶S81
, 百拇医药
8 Harvey HA. Issues concerning the role of chemotherapy and hormonal therapy of bone metastases from breast carcinoma.Cancer, 1997, 80(Suppl 8)∶S1646
9 Dombernowsky P, Smith I, Falkson G,et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate.J Clin Oncol,1998,16(2)∶453
10 Marty M, Gershanovich M, Campos B,et al.Letrozole, a new selective aromatase inhibitor (AI) superior to aminoglutethimide (AG) in postmenopausal women with advanced breast cancer (ABC) preciously treated with anti-estrogens (Meeting abstract).Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol, 1997,16∶A544
11 Harvey HA. Emerging role of aromatase inhibitors in the treatment of breast cancer.Oncology (Huntingt), 1998, 12(3 Suppl 5)∶S32
(收稿：1998-12-1 修回：1999-05-14), http://www.100md.com