索他洛尔人体药代动力学和相对生物利用度研究
作者：宋 珍 边文彦 崔华东 黄一玲 朱 俊 陶 萍
单位：(中国医学科学院 阜外心血管病医院临床药理室，北京 100037)
关键词：索他洛尔；高效液相色谱；药代动力学；生物等效性
中国新药杂志990610
摘要 目的：以英国施贵宝公司的索他洛尔片剂为对照，研究德国基诺公司研制的索他洛尔片剂的相对生物利用度和药代动力学。方法：以12名男性健康志愿者为研究对象，采用自身对照法交叉口服单剂量索地洛尔160 mg,HPLC法测定服药后不同时间血清中索他洛尔的药物浓度。结果：药物的体内过程经药代动力学程序拟合后，符合二室模型，其主要药代动力学参数如下：Cmax(1.18±0.19) mg/L;Tmax(3.04±0.75) h;T1/2β(9.46±2.48) h；AUC0～∞(13.30±1.60) (mg。h)/L；相对生物利用度F=(101.96±13.41)%。结论：经统计学检验证实两种制剂生物等效。
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THE PHARMACOKINETICS AND RELATIVE BIOAVAILABITY OF SOTALOL
Song Zhen,Bian Wenyan,Cui Huadong,et al.
(Institute of Clinical Pharmacology,Beijing Fuwai Hospital,Beijing 100037)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the pharmacokinetics and relative bioavailability of sotalol HCl(DarobKnoll)in comparision with Sotacor(Squibb's sotalol HCI).METHODS:The crossover self-controlled study was conducted in 12 healthy volunteers.After a single dose of 160 mg drug was given,blood drug concentrations were measured by HPLC.RESULTS:The pharmacokinetic parameters of Darobwere:Cmax (1.18±0.19)mg/L;Tmax (3.04±0.75)h;t1/2β (9.46±2.48)h;AUC0～∞ (13.30±1.60)(mg。h)/L.The relative bioavailability was(101.96±13.41)%.No statistical significant difference was found between Daroband Sotacor.CONCLUSION:The two tablets are bioequivalent.
, 百拇医药
KEY WORDS Sotalol;HPLC;Pharmacokinetics;Bioavailability
盐酸索他洛尔(sotalol HCl)是一种非选择性β受体阻滞剂[1]，因它尚能延长心肌动作电位复极时间和有效不应期，所以兼具Ⅱ类和Ⅲ类抗心律失常药的性质[2]。该药对多种室性和室上性心律失常有较好的疗效，现已逐渐用于临床。我室采用HPLC法[3]，比较了国外两家索他洛尔片剂产品的生物等效性，为临床合理用药提供依据。
材料与方法
1 药品与试剂
试验品：盐酸索他洛尔片剂(Darob
)，德国基诺药厂，80 mg/片，批号：70010011。对照品：盐酸索他洛尔片剂(Sotacor，施太可)，英国百时美施贵宝公司，80 mg/片，批号：6L708A
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G。标准品：盐酸索他洛尔标准品，纯度>99.5%；内标：氨酰心安标准品，纯度99.5%，天津医药工业研究院。乙腈(色谱纯)，北京精细化工厂。其他试剂均为分析纯。
2 色谱条件
仪器：高效液相色谱系统由Waters M45泵，Rheodyne 7125六通进样阀，Varian荧光检测器及大华XWT-204台式自动平衡记录仪组。分析柱：NovaPakCN HP 4 μm,3.9 mmID×75 mm，室温条件下；流动相组成乙腈∶甲醇∶10%磷酸∶10%正丁胺＝75∶25∶0.1∶0.05(v/v)，流速=2.0 ml/min；检测波长：激发波长220 nm，发射波长313 nm。
3 受试者选择
健康男性志愿者12名，年龄(23.6±1.0)岁；体重(72.1±8.1) kg；身高(176.9±3.5) cm。签署知情同意书后，各项体检合格，肝肾功能正常者方可入选。试验前4周均未服任何药物，试验期间禁烟酒。
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4 给药与血样采集
随机确定12名志愿者的服药顺序，分为A，B两组。A组po Darob，B组po Sotacor，剂量均为160 mg。间隔7 d后，两组交叉口服另一种药品。受试者于服药前1 d晚禁食。试验于早晨约7时开始，空腹po给药，每人饮水量固定(200 ml)，给药后4 h统一进食标准餐(低脂午餐)。受试期间，固定饮食，服药后6 h内固定饮水量。于服药后0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24，36，48 h分别抽取前臂静脉血5 ml，在1 h内离心分离血清，置于-20℃冰箱保存，并于7 d内完成测定。
5 样本处理
取含索他洛尔的血清样本0.5 ml,加入5 ml提取溶剂(氯仿∶异丙醇=4∶1(v/v)，其中含内标50 mg/L)，振荡离心后，提取有机相，以氮气流挥干，残余物用150 μl甲醇重组，在上述色谱条件下，取60 μl进样分析。
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6 数据处理
采用标准曲线校正法计算服药后各时点的血药浓度，以梯形法计算AUC0～∞，根据终末端数据计算t1/2β，Cmax和Tmax为实测值，其他参数为3P87药代动力学程序求出。相对生物利用度F=AUCt/AUCs×100%。式中AUCt和AUCs分别为试验药品和参比药品的AUC值。
7 统计学处理
两种制剂的t1/2β，Cmax和AUC0～∞采用多因素方差分析法，Tmax采用符号秩和检验，其他参数进行配对t检验，判断两者之间是否存在显著性差异，并结合双单侧检验法和(1～2α)置信区间对两制剂间的生物等效性作出评价[4，5]。
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结 果
1 方法学评价
由图1可见各峰分离良好。以索他洛尔0.05，0.1，0.3，0.5，1.0，1.5和2.0 mg/L的浓度做标准曲线，呈良好线性，回归方程为Y=1.998C+0.048(r=0.999)。本方法的最低检测限为0.02 mg/L。
图1 索他洛尔HPLC色谱图
三种浓度的质控样本(0.4，0.9和1.4 mg/L)的绝对回收率为71.8%～78.9%，日内变异系数为3.0%～3.2%(n=6)，日间变异系数为2.7%～4.4%
(n=6)。质控样本在保存、处理、测定期间(7d内)含量无明显变化(CV<10%)，说明样本在保存期间是稳定的。
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2 血药浓度和药代动力学计算结果
12名志愿者口服索他洛尔片剂的血药浓度-时间曲线见图2，两药各时间点的血药浓度均无明显差异(P>0.05)，经药代动力学程序3P87拟合后，发现索他洛尔在人体内的过程符合有滞后时间的一级动力学吸收、消除过程。其药代动力学参数见表1，统计结果表明，各参数间无明显差异(P>0.05)。
图2 口服两种索他洛尔后平均药-时曲线
表1 索他洛尔的主要药代动力学参数(x±s，n=12) 参 数
Darob
Sotacor
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tlag(h)
0.23±0.10
0.24±0.11
t1/2Ka(h)
1.49±0.53
1.16±0.54
t1/2β(h)
9.46±2.48
8.78±1.88
Tmax(h)
3.04±0.75
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2.96±0.92
Cmax(mg/L)
1.18±0.19
1.30±0.28
MRT(h)
11.74±1.19
11.42±1.39
CL(L/h)
14.22±1.93
14.48±4.07
AUC0～∞((mg。h)/L)
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13.30±1.60
13.20±1.79
3 生物等效性评价 两药吸收、分布、消除、达峰时间和达峰浓度均无显著性差异。对照药物AUC0～∞的90%(1～2α)
置信区间为(11.27～15.13)(mg。h)/L，Darob正好落于这个区间内(13.30±1.60)(mg。h)/L。以对照药品AUC0～∞的±20%作为等效界限，进行双单侧t检验，t1、t2均大于临界值(T1～0.05(10))，证明两药生物等效。经计算得Darob的相对生物利用度为(101.96±13.41)%。
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试验过程中有1例在服用参比药品2 h后发生心慌、脉率减慢，经1 h恢复。
讨 论
本试验采用HPLC法测定血清中索他洛尔药物浓度，该方法经多次使用，证明稳定可靠，重复性、准确性均高。过去文献报道，索他洛尔与食物同服可使吸收降低20%，不同的食物品种对吸收有不同的影响(如乳制品)。因此，试验期间严格控制饮食种类、饮食时间很重要。血样的采集、试验室操作与结果的统计，都按标准工作程序进行，力求将可能的人为误差降至最小[6]。试验所得参数与国外文献基本一致，两种药物各时间点血药浓度无显著差异，反映药物吸收速度的Tmax、Cmax，反映药物消除速度的t1/2β以及反映药物全身吸收的AUC0～∞在两制剂间均无显著性差异，证明两药生物等效。
参考文献
, 百拇医药
1 Hanyol JJ.Clinical pharmacilinetics of sotalol.Am J Cardiol,1993,72(4)∶19A
2 Antonaccio MJ,Gomoll A.Pharmacologic basis of the antiarrhythmic and hemodynamic effects of sotalol.Am J Cardiol,1993,72(4)∶27A
3 黄一玲，许莹，陶萍.应用高效液相色谱法测定人血清及尿样中索他洛尔浓度.中国临床药理学杂志，1994，10(4)∶215
4 黄圣凯，韩可勤.生物等效性评价的几种方法.中国临床药理学杂志，1993，9(1)∶43
5 韩可勤，黄圣凯.生物等效性评价中数据对数变换后的一些统计问题.中国临床药理学杂志，1994，10(2)∶124
6 魏敏吉，李家泰.药代动力学、生物利用度研究的标准化问题.中国临床药理学杂志，1997，13(4)∶247
(收稿：1998-08-24 修回：1999-03-29), 百拇医药
单位：(中国医学科学院 阜外心血管病医院临床药理室，北京 100037)
关键词：索他洛尔；高效液相色谱；药代动力学；生物等效性
中国新药杂志990610
摘要 目的：以英国施贵宝公司的索他洛尔片剂为对照，研究德国基诺公司研制的索他洛尔片剂的相对生物利用度和药代动力学。方法：以12名男性健康志愿者为研究对象，采用自身对照法交叉口服单剂量索地洛尔160 mg,HPLC法测定服药后不同时间血清中索他洛尔的药物浓度。结果：药物的体内过程经药代动力学程序拟合后，符合二室模型，其主要药代动力学参数如下：Cmax(1.18±0.19) mg/L;Tmax(3.04±0.75) h;T1/2β(9.46±2.48) h；AUC0～∞(13.30±1.60) (mg。h)/L；相对生物利用度F=(101.96±13.41)%。结论：经统计学检验证实两种制剂生物等效。
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THE PHARMACOKINETICS AND RELATIVE BIOAVAILABITY OF SOTALOL
Song Zhen,Bian Wenyan,Cui Huadong,et al.
(Institute of Clinical Pharmacology,Beijing Fuwai Hospital,Beijing 100037)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the pharmacokinetics and relative bioavailability of sotalol HCl(DarobKnoll)in comparision with Sotacor(Squibb's sotalol HCI).METHODS:The crossover self-controlled study was conducted in 12 healthy volunteers.After a single dose of 160 mg drug was given,blood drug concentrations were measured by HPLC.RESULTS:The pharmacokinetic parameters of Darobwere:Cmax (1.18±0.19)mg/L;Tmax (3.04±0.75)h;t1/2β (9.46±2.48)h;AUC0～∞ (13.30±1.60)(mg。h)/L.The relative bioavailability was(101.96±13.41)%.No statistical significant difference was found between Daroband Sotacor.CONCLUSION:The two tablets are bioequivalent.
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KEY WORDS Sotalol;HPLC;Pharmacokinetics;Bioavailability
盐酸索他洛尔(sotalol HCl)是一种非选择性β受体阻滞剂[1]，因它尚能延长心肌动作电位复极时间和有效不应期，所以兼具Ⅱ类和Ⅲ类抗心律失常药的性质[2]。该药对多种室性和室上性心律失常有较好的疗效，现已逐渐用于临床。我室采用HPLC法[3]，比较了国外两家索他洛尔片剂产品的生物等效性，为临床合理用药提供依据。
材料与方法
1 药品与试剂
试验品：盐酸索他洛尔片剂(Darob
)，德国基诺药厂，80 mg/片，批号：70010011。对照品：盐酸索他洛尔片剂(Sotacor，施太可)，英国百时美施贵宝公司，80 mg/片，批号：6L708A, http://www.100md.com
G。标准品：盐酸索他洛尔标准品，纯度>99.5%；内标：氨酰心安标准品，纯度99.5%，天津医药工业研究院。乙腈(色谱纯)，北京精细化工厂。其他试剂均为分析纯。
2 色谱条件
仪器：高效液相色谱系统由Waters M45泵，Rheodyne 7125六通进样阀，Varian荧光检测器及大华XWT-204台式自动平衡记录仪组。分析柱：NovaPakCN HP 4 μm,3.9 mmID×75 mm，室温条件下；流动相组成乙腈∶甲醇∶10%磷酸∶10%正丁胺＝75∶25∶0.1∶0.05(v/v)，流速=2.0 ml/min；检测波长：激发波长220 nm，发射波长313 nm。
3 受试者选择
健康男性志愿者12名，年龄(23.6±1.0)岁；体重(72.1±8.1) kg；身高(176.9±3.5) cm。签署知情同意书后，各项体检合格，肝肾功能正常者方可入选。试验前4周均未服任何药物，试验期间禁烟酒。
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4 给药与血样采集
随机确定12名志愿者的服药顺序，分为A，B两组。A组po Darob
，B组po Sotacor，剂量均为160 mg。间隔7 d后，两组交叉口服另一种药品。受试者于服药前1 d晚禁食。试验于早晨约7时开始，空腹po给药，每人饮水量固定(200 ml)，给药后4 h统一进食标准餐(低脂午餐)。受试期间，固定饮食，服药后6 h内固定饮水量。于服药后0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24，36，48 h分别抽取前臂静脉血5 ml，在1 h内离心分离血清，置于-20℃冰箱保存，并于7 d内完成测定。5 样本处理
取含索他洛尔的血清样本0.5 ml,加入5 ml提取溶剂(氯仿∶异丙醇=4∶1(v/v)，其中含内标50 mg/L)，振荡离心后，提取有机相，以氮气流挥干，残余物用150 μl甲醇重组，在上述色谱条件下，取60 μl进样分析。
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6 数据处理
采用标准曲线校正法计算服药后各时点的血药浓度，以梯形法计算AUC0～∞，根据终末端数据计算t1/2β，Cmax和Tmax为实测值，其他参数为3P87药代动力学程序求出。相对生物利用度F=AUCt/AUCs×100%。式中AUCt和AUCs分别为试验药品和参比药品的AUC值。
7 统计学处理
两种制剂的t1/2β，Cmax和AUC0～∞采用多因素方差分析法，Tmax采用符号秩和检验，其他参数进行配对t检验，判断两者之间是否存在显著性差异，并结合双单侧检验法和(1～2α)置信区间对两制剂间的生物等效性作出评价[4，5]。
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结 果
1 方法学评价
由图1可见各峰分离良好。以索他洛尔0.05，0.1，0.3，0.5，1.0，1.5和2.0 mg/L的浓度做标准曲线，呈良好线性，回归方程为Y=1.998C+0.048(r=0.999)。本方法的最低检测限为0.02 mg/L。
图1 索他洛尔HPLC色谱图
三种浓度的质控样本(0.4，0.9和1.4 mg/L)的绝对回收率为71.8%～78.9%，日内变异系数为3.0%～3.2%(n=6)，日间变异系数为2.7%～4.4%
(n=6)。质控样本在保存、处理、测定期间(7d内)含量无明显变化(CV<10%)，说明样本在保存期间是稳定的。
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2 血药浓度和药代动力学计算结果
12名志愿者口服索他洛尔片剂的血药浓度-时间曲线见图2，两药各时间点的血药浓度均无明显差异(P>0.05)，经药代动力学程序3P87拟合后，发现索他洛尔在人体内的过程符合有滞后时间的一级动力学吸收、消除过程。其药代动力学参数见表1，统计结果表明，各参数间无明显差异(P>0.05)。
图2 口服两种索他洛尔后平均药-时曲线
表1 索他洛尔的主要药代动力学参数(x±s，n=12) 参 数
Darob
Sotacor
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tlag(h)
0.23±0.10
0.24±0.11
t1/2Ka(h)
1.49±0.53
1.16±0.54
t1/2β(h)
9.46±2.48
8.78±1.88
Tmax(h)
3.04±0.75
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2.96±0.92
Cmax(mg/L)
1.18±0.19
1.30±0.28
MRT(h)
11.74±1.19
11.42±1.39
CL(L/h)
14.22±1.93
14.48±4.07
AUC0～∞((mg。h)/L)
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13.20±1.79
3 生物等效性评价 两药吸收、分布、消除、达峰时间和达峰浓度均无显著性差异。对照药物AUC0～∞的90%(1～2α)
置信区间为(11.27～15.13)(mg。h)/L，Darob
正好落于这个区间内(13.30±1.60)(mg。h)/L。以对照药品AUC0～∞的±20%作为等效界限，进行双单侧t检验，t1、t2均大于临界值(T1～0.05(10))，证明两药生物等效。经计算得Darob的相对生物利用度为(101.96±13.41)%。, http://www.100md.com
试验过程中有1例在服用参比药品2 h后发生心慌、脉率减慢，经1 h恢复。
讨 论
本试验采用HPLC法测定血清中索他洛尔药物浓度，该方法经多次使用，证明稳定可靠，重复性、准确性均高。过去文献报道，索他洛尔与食物同服可使吸收降低20%，不同的食物品种对吸收有不同的影响(如乳制品)。因此，试验期间严格控制饮食种类、饮食时间很重要。血样的采集、试验室操作与结果的统计，都按标准工作程序进行，力求将可能的人为误差降至最小[6]。试验所得参数与国外文献基本一致，两种药物各时间点血药浓度无显著差异，反映药物吸收速度的Tmax、Cmax，反映药物消除速度的t1/2β以及反映药物全身吸收的AUC0～∞在两制剂间均无显著性差异，证明两药生物等效。
参考文献
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1 Hanyol JJ.Clinical pharmacilinetics of sotalol.Am J Cardiol,1993,72(4)∶19A
2 Antonaccio MJ,Gomoll A.Pharmacologic basis of the antiarrhythmic and hemodynamic effects of sotalol.Am J Cardiol,1993,72(4)∶27A
3 黄一玲，许莹，陶萍.应用高效液相色谱法测定人血清及尿样中索他洛尔浓度.中国临床药理学杂志，1994，10(4)∶215
4 黄圣凯，韩可勤.生物等效性评价的几种方法.中国临床药理学杂志，1993，9(1)∶43
5 韩可勤，黄圣凯.生物等效性评价中数据对数变换后的一些统计问题.中国临床药理学杂志，1994，10(2)∶124
6 魏敏吉，李家泰.药代动力学、生物利用度研究的标准化问题.中国临床药理学杂志，1997，13(4)∶247
(收稿：1998-08-24 修回：1999-03-29), 百拇医药