Raltitrexed药代动力学特性和临床应用
作者：杨惠娣 张楠森 王平全
单位：上海第二医科大学附属仁济医院药剂科，上海 200001
关键词：Raltitrexed；药代动力学特性；临床疗效
中国新药杂志990806
摘要 Raltitrexed(ZD-1694)是一种喹唑啉叶酸盐类似物，通过对胸苷合酶的专一抑制产生抗肿瘤作用。体外研究显示，raltitrexed主动运输进入细胞内很快被大量代谢成一系列聚合谷氨酸，这些代谢物比母药发挥更强的酶抑制作用，且不用继续用药即能潴留在细胞内延长作用时间。
THE PHARMACOKINETICS AND CLINICAL USES OF RALTITREXED
Yang Huidi,Zhang Nansen,Wang Pingquan
, 百拇医药
(Department of Pharmacy,Renji Hospital Affiliated to the Second Medical University of Shanghai,Shanghai 200001)
ABSTRACT Raltitrexed(ZD-1694)is a quinazoline-based folate analogue exerts its cytotoxic activity by specific inhibition of thymidylate synthase.In vitro studies show that raltitrexed is actively transported into cells and is then rapidly and extensively metabolized to a series of polyglutamates.These metabolites are significantly more potent inhibitors of thylmidylate synthase than the parent drug and are retained intracellularly,producing prolonged cytotoxic effects without the need for continuous drug exposure.
, 百拇医药
KEY WORDS Raltitrexed;Pharmacokinetics;Clinical efficacy
Raltitrexed(ZD-1694)是一种喹唑啉叶酸盐类似物，它的抗肿瘤作用是通过对胸苷合酶的专一抑制而产生的。在对结直肠癌的治疗中，它的疗效与氟尿嘧啶相似，但避免了氟尿嘧啶产生的毒副反应及复杂的给药方法。
1 药理作用[1～4]
Raltitrexed可在细胞内代谢成多种聚合谷氨酸而发挥抗肿瘤作用，它对结肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶。raltitrexed的IC50长期给药为1.3～3.9 nmol/L，短期给药为80 nmol/L，而氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸合用长期给药的IC50为330～5 800 nmol/L，短期给药达150 000 nmol/L。
, 百拇医药
体外研究观察到raltitrexed与氟尿嘧啶联合用药有协同作用，这种作用依据于两种药物给药方案及剂量。在HCT-8结肠癌治疗中，给raltitrexed后4～24h给氟尿嘧啶，7d则产生协同作用，如两者同时服用或氟尿嘧啶先于raltitrexed使用则无协同作用。在另一研究中发现，在HCT-8和HT-29结肠癌治疗中，两种药物同时使用24h 产生明显协同作用，先给raltitrexed后24h再给氟尿嘧啶，1h后产生协同作用，相反，先给氟尿嘧啶再给raltitrexed则产生拮抗作用。
体外研究还显示raltitrexed与SN38也有协同作用，这种协同作用也与用药剂量、时间及连续性相关。实验表明，先给SN38再给相应剂量raltitrexed(10∶1)可产生很强的协同作用，而先给raltitrexed再给SN38则产生拮抗作用，同时使用这两种药也产生协同作用。
2 药代动力学[1，3]
, 百拇医药
在使用Raltitrexed以后，患者的情况各有不同，但Cmax及AUC基本上同剂量成线性关系。Cmax在静脉给药时或给药后的很短时间内达到，给药剂量为3.0 mg/m2，Cmax的平均值为833 μg/L。
Raltitrexed血浆浓度以三相方式消除，它的分布t1/2为0.8～3h，消除t1/2为8.2～105h，均不受剂量的影响。消除的主要途径是以原药形式随尿排泄，轻、中度肾功能损伤患者比肾功能正常患者的消除t1/2明显延长，AUC也增加1倍。
3 临床疗效[1，2]
对176例晚期结直肠癌患者进行了Ⅱ期临床试验，给药raltitrexed，3mg/m2，每3周一次，有25.6%产生综合性疗效，从治疗到进展平均为4.2月，存活期平均为11.2月。
, 百拇医药
在Ⅱ期临床试验中有1 300多例晚期结直肠癌患者，使用raltitrexed的疗效和氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的客观疗效相近，有效率分别为14.3%～19.3%和15.2%～18.1%。在2个Ⅲ期临床试验中显示，使用raltitrexed和氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的平均存活率分别为10.9～12.3月和10.1～10.2月。在另一项研究中显示，使用氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的平均存活率(12.7月)高于raltitrexed
(9.7月)，但前者的给药时间比raltitrexed的增加了1倍。
Raltitrexed对晚期结直肠癌患者症状的缓解作用与氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸相近，两组患者体重增加5%以上的比例分别是13%～21.1%和15.7%～27.4%。
4 不良反应[1，2]
Ⅲ期临床试验使用raltitrexed最常见的不良反应是胃肠道和血液方面，10%～14%的患者有Ⅲ或Ⅳ度腹泻，9%～14%产生Ⅲ或Ⅳ度的恶心、呕吐，这些反应与使用氟尿嘧啶的情况相似。Ⅲ或Ⅳ度粘膜炎的患者明显少于使用氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的患者，但引起严重虚弱的机率较高。
, 百拇医药
用raltitrexed治疗的死亡率与氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的死亡率相似。在684例使用raltitrexed的患者中有26人死亡，其中17人因产生肾毒性后未进行剂量调整而死亡。在656例使用氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的患者中有17人死亡。
Ⅲ期试验接受raltitrexed治疗的患者中，有62%～71%不需因毒性而改变剂量或推迟治疗，而使用氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸不需改变给药方案的占32%～53%。
5 服药方法和剂量[1，2]
在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中，raltitrexed给药3 mg/m2，iv,15 min，每3周一次。出现严重胃肠道或血液方面毒性时应减少剂量或推迟3周给药，以消除毒性。轻、中度肾功能损伤者剂量减半，每4周给药一次。
6 讨论[1]
, 百拇医药
结直肠癌在西方国家是一种常见的癌症，手术治疗的成功率基于疾病的发展程度，手术后往往需要化疗。在过去35年中，氟尿嘧啶一直是最常见的化疗药，但氟尿嘧啶有较重的毒性反应及复杂的给药方案，raltitrexed则具有与氟尿嘧啶相似的抗肿瘤作用，而不良反应较轻，因此在晚期结肠直肠癌的治疗中可替代氟尿嘧啶。
参考文献
1 Nishan SG，Diana F.Raltitrexed,a review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of advanced colorectal cancer.Drugs,1998,55(3)∶423
2 Jackman AL,Taylor GA,Gibison W,et al.ICI DI1694,a quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitor that is a potent inhibitor of L1210 tumor cell growth in vitro and in vivo: a new agent for clinical study.Cancer Res，1991,51(10)∶5579
, 百拇医药
3 Jackman AL,Gibson W,Brown M,et al.The role of the reduced-folate carrier and metabolism to intracellular polyglutamates for the activity of ICI D1694.Adv Exp Med Biol，1993，339(2)∶265
4 Gibson W,Bisset GMF,Marsham PR,et al.The measurement of polyglutamate metabolites of the thymidylate synthase inhibitor,ICI D1694,in mouse and human cultured cells.Biochem Pharmacol，1993，45(4)∶863
(收稿：1999-01-12 修回：1999-06-04), 百拇医药
单位：上海第二医科大学附属仁济医院药剂科，上海 200001
关键词：Raltitrexed；药代动力学特性；临床疗效
中国新药杂志990806
摘要 Raltitrexed(ZD-1694)是一种喹唑啉叶酸盐类似物，通过对胸苷合酶的专一抑制产生抗肿瘤作用。体外研究显示，raltitrexed主动运输进入细胞内很快被大量代谢成一系列聚合谷氨酸，这些代谢物比母药发挥更强的酶抑制作用，且不用继续用药即能潴留在细胞内延长作用时间。
THE PHARMACOKINETICS AND CLINICAL USES OF RALTITREXED
Yang Huidi,Zhang Nansen,Wang Pingquan
, 百拇医药
(Department of Pharmacy,Renji Hospital Affiliated to the Second Medical University of Shanghai,Shanghai 200001)
ABSTRACT Raltitrexed(ZD-1694)is a quinazoline-based folate analogue exerts its cytotoxic activity by specific inhibition of thymidylate synthase.In vitro studies show that raltitrexed is actively transported into cells and is then rapidly and extensively metabolized to a series of polyglutamates.These metabolites are significantly more potent inhibitors of thylmidylate synthase than the parent drug and are retained intracellularly,producing prolonged cytotoxic effects without the need for continuous drug exposure.
, 百拇医药
KEY WORDS Raltitrexed;Pharmacokinetics;Clinical efficacy
Raltitrexed(ZD-1694)是一种喹唑啉叶酸盐类似物，它的抗肿瘤作用是通过对胸苷合酶的专一抑制而产生的。在对结直肠癌的治疗中，它的疗效与氟尿嘧啶相似，但避免了氟尿嘧啶产生的毒副反应及复杂的给药方法。
1 药理作用[1～4]
Raltitrexed可在细胞内代谢成多种聚合谷氨酸而发挥抗肿瘤作用，它对结肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶。raltitrexed的IC50长期给药为1.3～3.9 nmol/L，短期给药为80 nmol/L，而氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸合用长期给药的IC50为330～5 800 nmol/L，短期给药达150 000 nmol/L。
, 百拇医药
体外研究观察到raltitrexed与氟尿嘧啶联合用药有协同作用，这种作用依据于两种药物给药方案及剂量。在HCT-8结肠癌治疗中，给raltitrexed后4～24h给氟尿嘧啶，7d则产生协同作用，如两者同时服用或氟尿嘧啶先于raltitrexed使用则无协同作用。在另一研究中发现，在HCT-8和HT-29结肠癌治疗中，两种药物同时使用24h 产生明显协同作用，先给raltitrexed后24h再给氟尿嘧啶，1h后产生协同作用，相反，先给氟尿嘧啶再给raltitrexed则产生拮抗作用。
体外研究还显示raltitrexed与SN38也有协同作用，这种协同作用也与用药剂量、时间及连续性相关。实验表明，先给SN38再给相应剂量raltitrexed(10∶1)可产生很强的协同作用，而先给raltitrexed再给SN38则产生拮抗作用，同时使用这两种药也产生协同作用。
2 药代动力学[1，3]
, 百拇医药
在使用Raltitrexed以后，患者的情况各有不同，但Cmax及AUC基本上同剂量成线性关系。Cmax在静脉给药时或给药后的很短时间内达到，给药剂量为3.0 mg/m2，Cmax的平均值为833 μg/L。
Raltitrexed血浆浓度以三相方式消除，它的分布t1/2为0.8～3h，消除t1/2为8.2～105h，均不受剂量的影响。消除的主要途径是以原药形式随尿排泄，轻、中度肾功能损伤患者比肾功能正常患者的消除t1/2明显延长，AUC也增加1倍。
3 临床疗效[1，2]
对176例晚期结直肠癌患者进行了Ⅱ期临床试验，给药raltitrexed，3mg/m2，每3周一次，有25.6%产生综合性疗效，从治疗到进展平均为4.2月，存活期平均为11.2月。
, 百拇医药
在Ⅱ期临床试验中有1 300多例晚期结直肠癌患者，使用raltitrexed的疗效和氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的客观疗效相近，有效率分别为14.3%～19.3%和15.2%～18.1%。在2个Ⅲ期临床试验中显示，使用raltitrexed和氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的平均存活率分别为10.9～12.3月和10.1～10.2月。在另一项研究中显示，使用氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的平均存活率(12.7月)高于raltitrexed
(9.7月)，但前者的给药时间比raltitrexed的增加了1倍。
Raltitrexed对晚期结直肠癌患者症状的缓解作用与氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸相近，两组患者体重增加5%以上的比例分别是13%～21.1%和15.7%～27.4%。
4 不良反应[1，2]
Ⅲ期临床试验使用raltitrexed最常见的不良反应是胃肠道和血液方面，10%～14%的患者有Ⅲ或Ⅳ度腹泻，9%～14%产生Ⅲ或Ⅳ度的恶心、呕吐，这些反应与使用氟尿嘧啶的情况相似。Ⅲ或Ⅳ度粘膜炎的患者明显少于使用氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的患者，但引起严重虚弱的机率较高。
, 百拇医药
用raltitrexed治疗的死亡率与氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的死亡率相似。在684例使用raltitrexed的患者中有26人死亡，其中17人因产生肾毒性后未进行剂量调整而死亡。在656例使用氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的患者中有17人死亡。
Ⅲ期试验接受raltitrexed治疗的患者中，有62%～71%不需因毒性而改变剂量或推迟治疗，而使用氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸不需改变给药方案的占32%～53%。
5 服药方法和剂量[1，2]
在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中，raltitrexed给药3 mg/m2，iv,15 min，每3周一次。出现严重胃肠道或血液方面毒性时应减少剂量或推迟3周给药，以消除毒性。轻、中度肾功能损伤者剂量减半，每4周给药一次。
6 讨论[1]
, 百拇医药
结直肠癌在西方国家是一种常见的癌症，手术治疗的成功率基于疾病的发展程度，手术后往往需要化疗。在过去35年中，氟尿嘧啶一直是最常见的化疗药，但氟尿嘧啶有较重的毒性反应及复杂的给药方案，raltitrexed则具有与氟尿嘧啶相似的抗肿瘤作用，而不良反应较轻，因此在晚期结肠直肠癌的治疗中可替代氟尿嘧啶。
参考文献
1 Nishan SG，Diana F.Raltitrexed,a review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of advanced colorectal cancer.Drugs,1998,55(3)∶423
2 Jackman AL,Taylor GA,Gibison W,et al.ICI DI1694,a quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitor that is a potent inhibitor of L1210 tumor cell growth in vitro and in vivo: a new agent for clinical study.Cancer Res，1991,51(10)∶5579
, 百拇医药
3 Jackman AL,Gibson W,Brown M,et al.The role of the reduced-folate carrier and metabolism to intracellular polyglutamates for the activity of ICI D1694.Adv Exp Med Biol，1993，339(2)∶265
4 Gibson W,Bisset GMF,Marsham PR,et al.The measurement of polyglutamate metabolites of the thymidylate synthase inhibitor,ICI D1694,in mouse and human cultured cells.Biochem Pharmacol，1993，45(4)∶863
(收稿：1999-01-12 修回：1999-06-04), 百拇医药