色伐他汀的药理作用与临床应用
作者：邢旺兴 袁鹏群 宓鹤鸣
单位：第二军医大学药学院，上海 200433
关键词：色伐他汀；高胆固醇血症；HMG-CoA还原酶抑制剂
中国新药杂志990804
摘要 色伐他汀(cerivastatin)是一种全合成的具有高度肝选择性的新HMG-CoA还原酶抑制剂，临床前及临床研究显示，该药能通过抑制内源性胆固醇的合成，明显降低血清胆固醇水平，并有抗动脉粥样硬化等作用；对原发性高胆固醇血症及混合性高脂血症等各种类型的血脂异常均有效；其耐受性良好，不良反应轻微，值得进一步推广使用。
THE PHARMACOLOGY AND CLINICAL APPLICATIONS OF CERIVASTATIN——A NEW LIPID-LOWERING DRUG
, 百拇医药
Xing Wangxing,Yuan Pengqun,Mi Heming
(College of Pharmacy,The Second Military University of Medical Sciences,Shanghai 200433)
ABSTRACT The pharmacology,pharmacokinetics,clinical applications,adverse drug reactions,drug interactions of cerivastatin,a new synthetic HMG-CoA reductase inhibitor with high liver selectivity,were reviewed.
KEY WORDS Cerivastatin;Hypercholesterolemia；HMG-CoA reductase inhibitor
, 百拇医药
以低密度脂蛋白(LDL)升高为特征的高胆固醇血症是人类早发冠心病的主要危险因子之一，常用的降脂药物如烟酸类、树脂类、氯贝丁酯类和鱼油类制剂等的疗效都不十分令人满意；作为全新开发思路而研制的羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是一类为高脂血症患者带来新希望的血脂调节药物(通称为他汀类，statins)；目前在美、日等国临床广泛应用的有洛伐他汀(lovastatin,LOV)、辛伐他汀(simvastatin,SIM)、普伐他汀(pravastatin,PRA)、氟伐他汀(fluvastatin,FLU)和阿托他汀(atorvastatin,ATO)等5种[1]。这类药物以高效、低毒等优点成为防治冠心病进程中降胆固醇的首选药物。色伐他汀(cerivastatin，BAY W 6228，Lipobay)为一种全合成的新HMG-CoA还原酶抑制剂，由Bayer公司开发并在美国及欧洲获准上市，用于饮食控制无效的Ⅱa或Ⅱb型高胆固醇血症，是目前最为有效的调血脂药物之一[2]，其结构式为：
, 百拇医药
本文对其药理作用、药代动力学、临床应用等作一综述。
1 药理作用
1.1 抑制HMG-CoA还原酶 HMG-CoA还原酶转化为甲羟戊酸盐(MVA)是体内胆固醇生物合成的早期限速步骤。色伐他汀的结构与HMG-CoA相似，对HMG-CoA还原酶具有高度亲和力，能通过竞争性抑制作用显著降低HMG-CoA还原酶的活性，从而使体内胆固醇的合成量明显减少。一系列实验已证实了色伐他汀对HMG-CoA还原酶的抑制作用：如抑制人肝细胞株HepG2细胞的IC50为1.0 nmol/L，不及阿托他汀的1/7，更远远小于洛伐他汀等[1,2]；色伐他汀(0.3 mg/kg)在Wistar鼠及Beagle犬肝组织内的活性较肝外组织高50倍，表明其具有高度的肝选择性[2]；抑制鼠HMG-CoA还原酶活性的酸碱离常数(Ki)值为1.3 nmol/L，还不及洛伐他汀(150 nmol/L)的1%; ED50值(2 μg/kg)远小于洛伐他汀(200～300 μg/kg)，能以更低的浓度抑制相同量的HMG-CoA还原酶[3]；而且色伐他汀的人体主要代谢产物M1，M23和M24在小鼠体内的ED50值与其母体药物相似(1～6 μg/kg)[4]。
, 百拇医药
1.2 抑制LDL-胆固醇(LDL-C)合成 肝细胞表面LDL受体对清除LDL-C极为重要，实验观察到60%～80%的LDL-C的清除与LDL受体有关[1]。色伐他汀可调节增加LDL受体的表达，使LDL受体数量显著增加并使其活性增强，从而增加血浆LDL-C的清除，保持细胞内胆固醇内环境的稳定[2]。与安慰剂相比，标准喂食的Beagle犬经色伐他汀0.1 mg/(kg*d)治疗13周后，能显著降低血中总胆固醇(TC)(41%)，LDL-C(52%)，VLDL-C(23%)和甘油三酯(TG)(24%)的水平，升高HDL/LDL比值81%[3]。消胆胺治疗的犬在合用色伐他汀(0.03～0.1 mg/kg)20 d后，能剂量依赖性地从基础值进一步降TC至59%，降TG至77%[3]。
与安慰剂比较，46名健康志愿者在服用色伐他汀(0.1～0.4 mg/d)1周后，能显著降低血中TC和LDL-C的水平达26%及36%[2]。
, 百拇医药
1.3 抑制TG生成 一般的HMG-CoA还原酶抑制剂对TG没有直接调节作用，色伐他汀则可通过与阿托他汀相似的机制显著降低TG浓度，0.2 mg/d的色伐他汀能降低Ⅱa型高胆固醇血症患者的TG达12%[2]。
1.4 升高高密度脂蛋白(HDL)浓度 HDL可促进VLDL和LDL的生物转化和清除,促进胆固醇的转运和清除,可对抗高胆固醇血症和极低密度脂蛋白血症所致的动脉粥样硬化作用。实验表明，当HDL升高2.6 μmol/L时,冠心病死亡率下降5.5%[1]。治疗剂量的色伐他汀即具有明显的升HDL作用，对高脂血症患者升高达5%[2]。
1.5 延缓动脉粥样硬化病变的进展 高脂血症是产生动脉粥样硬化病变的重要因素之一，在血管上皮受损的情况下,脂质可渗入到内皮下间质，促进泡体细胞的形成和细胞坏死,细胞粘附分子表达增加并促进平滑肌细胞的迁移和增殖[1,5]。用0.1 mg/(kg.d)色伐他汀9周能明显减少胆固醇喂食家兔主动脉中的胆固醇积聚(降低27%)，缩小髂股动脉粥样硬化病变的损害面积，降低血管内皮可溶性细胞粘附分子，延缓动脉粥样硬化病变的进展[6]。色伐他汀可有效抑制人平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞和成肌细胞的胆固醇合成，具有较其他5种他汀类药物更强的抗增殖作用和抗迁移作用[5]；大剂量色伐他汀(1 mg/(kg.d)，2周)能通过抑制平滑肌细胞的增殖及巨噬细胞的浸润，抑制小鼠由于插入导管而引起的内膜壁增厚，治疗组的血管内膜层与中膜层增厚比率降低至对照组的45%[2]。
, 百拇医药
2 药代动力学
色伐他汀与阿托他汀、普伐他汀和氟伐他汀等相同，均以羟基酸的活性形式给药。初步的资料表明，色伐他汀在0.02～0.4 mg时呈线性药代动力学特性[2]。健康志愿者单剂量给予0.2 mg色伐他汀的Cmax约为2 μg/L，Tmax为2.5～3.0 h，AUC约为10 μg.h /L[7]，t1/2β为2.1～3.1h，CLs约为13L/h，绝对生物利用度60%，血浆蛋白结合率99%，但稳态时的分布容积较小(约0.3 L/kg)，提示只有极少量的色伐他汀分布到周围组织[7]。同位素示踪分析发现有相当部分色伐他汀经细胞色素P450 3A4代谢生成羟化和去甲基衍生物；其中苯甲酸甲酯去甲基生成活性代谢物M1，6位异丙基的一个甲基羟化生成活性衍生物M23，这两个活性代谢物相结合又生成微量的活性代谢物M24[8]。色伐他汀亲脂性较低而具较高的肝选择性，大约30%剂量的代谢产物经肾排泄，其余部分由粪便排出体外；肾功能不全对色伐他汀不产生具有临床意义的影响，色伐他汀也不受种族、年龄、性别及食物等的影响[2,9]。
, 百拇医药
3 药物相互作用
由于色伐他汀的治疗剂量很小，故与其他药物产生药效学相互作用的可能性较小。红霉素可使色伐他汀的Cmax，AUC和t1/2分别增加13%，21%和10%，但不需调整用药剂量[2]；消胆胺可降低色伐他汀的生物利用度(从60%下降为21%)，但若间隔1h用药就不会产生具临床意义的药物相互作用[10]；与其他他汀类药物不同，色伐他汀不受西咪替丁及氢氧化镁、氢氧化铝等制酸剂的影响，也不明显影响地高辛、华法林等的体内代谢过程及清除[2]。
4 临床应用
他汀类降血脂药物的初级和次级预防试验已证实降低LDL-C是降低冠心病发病率和死亡率的有效治疗手段[11]。色伐他汀能显著降低LDL-C，减少血管动脉粥样硬化浸润，从而降低冠心病的发病率和死亡率[2]。目前,主要作了色伐他汀对原发性高胆固醇血症的大规模评估，已证实色伐他汀对饮食控制无效的Ⅱa或Ⅱb型高胆固醇血症十分有效。
, 百拇医药
4.1 与安慰剂比较 用安慰剂对照，色伐他汀(0.2 mg/d，4周)能显著降低Ⅱa型高胆固醇血症患者(n=319)的LDL-C (30%), TC(22%)及TG(12%)，升高HDL-C(5%)，用药1周开始起效，94%的患者在用药3周后达最大疗效，qd(晚上或临睡前)较bid更有效[12]。
4.2 与其他他汀类药物比较 色伐他汀是目前降血脂作用最强的他汀类药物(微克级对毫克级)，60%～80%的高胆固醇血症患者只要服用0.1～0.3 mg/d即能降LDL-C 达28%～36%[2]。一项多中心、双盲、安慰剂对照试验中，894例Ⅱa型高胆固醇血症患者服用色伐他汀(0.2 mg/d)治疗3月，结果治疗组与安慰剂组的降LDL-C作用分别为30.6%和2%，能达到理想的LDL-C水平(降低LDL-C水平15%以上)而不需调整剂量的患者分别为94%和9%；而辛伐他汀则要用相当于色伐他汀100倍的剂量才能达到相同的效果[13]。939例Ⅱa型高胆固醇血症患者经色伐他汀(0.3 mg/d)治疗6月的疗效与洛伐他汀(40 mg/d)相近，降LDL-C分别为29%和33%，降TC分别为20%和24%[14]。
, 百拇医药
4.3 与其他降血脂药物比较 用吉非贝齐(1 200 mg/d)作对照，色伐他汀(0.1，0.2，0.3 mg/d)对Ⅱb型高胆固醇血症患者的降脂作用呈剂量依赖性，751例患者用药4月后分别降LDL-C达15.1%，23.0%和24.2%，降TG达14.8%，11.7%和20.3%，其功效可维持1年；而对照组分别降LDL-C及TG为7.5%和50.3%[15]。
5 不良反应
在长达2年的临床试验中，患者对色伐他汀的耐受良好；4 000余例原发性高胆固醇血症患者接受色伐他汀(0.025～0.3 mg/d)治疗，因不良反应而退出试验的只有1.6%，而安慰剂组及洛伐他汀组分别为3.2%和2.3%[2]。不良反应总体上与洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀及阿托他汀相似[12]，最常见的不良反应为鼻炎、头痛及咽炎，尚有流感综合征、鼻窦炎、关节炎、胸痛和失眠等[2]；最严重的不良反应为以AST和ALT升高为主的肝功能异常及以肌痛、肌酸激酶(CPK)升高为特征的肌病可能；眼科变化与安慰剂组相似，无显著意义，未见有临床症状的晶状体混浊。在一项色伐他汀临床试验中，273例患者的CPK轻度升高的发生率为9%～12%，但CPK未持续超过正常值上限的10倍，药物引起的肌病不明显，只2例因皮疹和臂痛而退出[12]。
, http://www.100md.com
总之，与已在临床上应用的其他他汀类降血脂药物比较,色伐他汀具有最强大的降脂作用，符合药效作用强，耐受性良好的心血管疾病治疗原则，是一个很有前途的他汀类新药，值得进一步研究和在临床上扩大应用。
参考文献
1 Lea AP, McTavish D. Atorvastatin.A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of hyperlipidaemias.Drugs,1997，53(5)∶828
2 McClellan KJ, Wiseman LR，McTavish D. Cerivastatin.Drugs,1998，55(3)∶415
3 Bischoff H, Angerbauer R, Bender J,et al.Cerivastatin: pharmacology of a novel synthetic and highly active HMG-CoA reductase inhibitor.Atherosclerosis,1997，135(1)∶119
, 百拇医药
4 Bischoff H, Angerbauer R, Boberg M,et al. Cerivastatin :high enzyme affinity and active metabolites contribute to its high pharmacological activity [abstract].Atherosclerosis,1997，130(Suppl)∶S 25
5 Negre-Aminou P, van Vliet AK, van Erck M，et al. Inhibition of proliferation of human smooth muscle cells by various HMG-CoA reductase inhibitors; comparison with other human cell types.Biochem Biophys Acta,1997，1345(3)∶259
6 Corsini A, Arnaboldi L, Raiteri M, et al. Effect of the new HMG-CoA reductase inhibitor cerivastatin(BAY W 6228) on migration，proliferation and cholesterol synthesis in arterial myocytes.Pharmacol Res,1996，33(1)∶55
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7 Muck W, Ritter W, Ochmann K,et al. Absolute and relative bioavailability of the HMG-CoA reductase inhibitor cerivastatin.Int J Clin Pharmacol Ther,1997，35(2)∶255
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9 Vormfelde SV, Gleiter CH, Freudenthaler S, et al. Pharmacokinetics of single dose cerivastatin in subjects with normal and impaired renal function [abstract].Atherosclerosis,1997，130(Suppl)∶
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S33
10 Muck W, Ritter W, Frey R,et al. Influence of cholestyramine on the pharmacokinetics of cerivastatin.Int J Clin Pharmacol Ther,1997，35(2)∶250
11 Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S).Lancet,1994，344(8913)∶1383
12 Stein E, Sprecher D, Allenby KS,et al. Cerivastatin, a new potent synthetic HMG-CoA reductase inhibitor : effect of 0.2 mg daily in subjects with primary hypercholesterolaemia.J Cardiovase Pharmacol Therapeut,1997，2(1)∶7
, 百拇医药
13 Betteridge DJ. International Cerivastatin Study Group. Cerivastatin-multicentre, double-blind comparison with placebo and simvastatin in primary hypercholesterolaemia [abstracts].Atherosclerosis,1997，134(1)∶45
14 Insull W, Stein E, Whalen E. Cerivastatin, a new potent HMG-CoA reductase inhibitor: efficacy and tolerability in primary hypercholesterolemia[abstracts]. J Am Coll Cardiol,1997，29(suppl)∶S46A
15 Farnier M, Megnien S, Becka M. Comparison of cerivastatin and gemfibrozil in the treatment of primary mixed hyperlipidemia [abstracts]. Atherosclerosis,1997，134(1)∶123
(收稿：1998-12-21 修回：1999-06-04), 百拇医药
单位：第二军医大学药学院，上海 200433
关键词：色伐他汀；高胆固醇血症；HMG-CoA还原酶抑制剂
中国新药杂志990804
摘要 色伐他汀(cerivastatin)是一种全合成的具有高度肝选择性的新HMG-CoA还原酶抑制剂，临床前及临床研究显示，该药能通过抑制内源性胆固醇的合成，明显降低血清胆固醇水平，并有抗动脉粥样硬化等作用；对原发性高胆固醇血症及混合性高脂血症等各种类型的血脂异常均有效；其耐受性良好，不良反应轻微，值得进一步推广使用。
THE PHARMACOLOGY AND CLINICAL APPLICATIONS OF CERIVASTATIN——A NEW LIPID-LOWERING DRUG
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Xing Wangxing,Yuan Pengqun,Mi Heming
(College of Pharmacy,The Second Military University of Medical Sciences,Shanghai 200433)
ABSTRACT The pharmacology,pharmacokinetics,clinical applications,adverse drug reactions,drug interactions of cerivastatin,a new synthetic HMG-CoA reductase inhibitor with high liver selectivity,were reviewed.
KEY WORDS Cerivastatin;Hypercholesterolemia；HMG-CoA reductase inhibitor
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以低密度脂蛋白(LDL)升高为特征的高胆固醇血症是人类早发冠心病的主要危险因子之一，常用的降脂药物如烟酸类、树脂类、氯贝丁酯类和鱼油类制剂等的疗效都不十分令人满意；作为全新开发思路而研制的羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是一类为高脂血症患者带来新希望的血脂调节药物(通称为他汀类，statins)；目前在美、日等国临床广泛应用的有洛伐他汀(lovastatin,LOV)、辛伐他汀(simvastatin,SIM)、普伐他汀(pravastatin,PRA)、氟伐他汀(fluvastatin,FLU)和阿托他汀(atorvastatin,ATO)等5种[1]。这类药物以高效、低毒等优点成为防治冠心病进程中降胆固醇的首选药物。色伐他汀(cerivastatin，BAY W 6228，Lipobay)为一种全合成的新HMG-CoA还原酶抑制剂，由Bayer公司开发并在美国及欧洲获准上市，用于饮食控制无效的Ⅱa或Ⅱb型高胆固醇血症，是目前最为有效的调血脂药物之一[2]，其结构式为：
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本文对其药理作用、药代动力学、临床应用等作一综述。
1 药理作用
1.1 抑制HMG-CoA还原酶 HMG-CoA还原酶转化为甲羟戊酸盐(MVA)是体内胆固醇生物合成的早期限速步骤。色伐他汀的结构与HMG-CoA相似，对HMG-CoA还原酶具有高度亲和力，能通过竞争性抑制作用显著降低HMG-CoA还原酶的活性，从而使体内胆固醇的合成量明显减少。一系列实验已证实了色伐他汀对HMG-CoA还原酶的抑制作用：如抑制人肝细胞株HepG2细胞的IC50为1.0 nmol/L，不及阿托他汀的1/7，更远远小于洛伐他汀等[1,2]；色伐他汀(0.3 mg/kg)在Wistar鼠及Beagle犬肝组织内的活性较肝外组织高50倍，表明其具有高度的肝选择性[2]；抑制鼠HMG-CoA还原酶活性的酸碱离常数(Ki)值为1.3 nmol/L，还不及洛伐他汀(150 nmol/L)的1%; ED50值(2 μg/kg)远小于洛伐他汀(200～300 μg/kg)，能以更低的浓度抑制相同量的HMG-CoA还原酶[3]；而且色伐他汀的人体主要代谢产物M1，M23和M24在小鼠体内的ED50值与其母体药物相似(1～6 μg/kg)[4]。
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1.2 抑制LDL-胆固醇(LDL-C)合成 肝细胞表面LDL受体对清除LDL-C极为重要，实验观察到60%～80%的LDL-C的清除与LDL受体有关[1]。色伐他汀可调节增加LDL受体的表达，使LDL受体数量显著增加并使其活性增强，从而增加血浆LDL-C的清除，保持细胞内胆固醇内环境的稳定[2]。与安慰剂相比，标准喂食的Beagle犬经色伐他汀0.1 mg/(kg*d)治疗13周后，能显著降低血中总胆固醇(TC)(41%)，LDL-C(52%)，VLDL-C(23%)和甘油三酯(TG)(24%)的水平，升高HDL/LDL比值81%[3]。消胆胺治疗的犬在合用色伐他汀(0.03～0.1 mg/kg)20 d后，能剂量依赖性地从基础值进一步降TC至59%，降TG至77%[3]。
与安慰剂比较，46名健康志愿者在服用色伐他汀(0.1～0.4 mg/d)1周后，能显著降低血中TC和LDL-C的水平达26%及36%[2]。
, 百拇医药
1.3 抑制TG生成 一般的HMG-CoA还原酶抑制剂对TG没有直接调节作用，色伐他汀则可通过与阿托他汀相似的机制显著降低TG浓度，0.2 mg/d的色伐他汀能降低Ⅱa型高胆固醇血症患者的TG达12%[2]。
1.4 升高高密度脂蛋白(HDL)浓度 HDL可促进VLDL和LDL的生物转化和清除,促进胆固醇的转运和清除,可对抗高胆固醇血症和极低密度脂蛋白血症所致的动脉粥样硬化作用。实验表明，当HDL升高2.6 μmol/L时,冠心病死亡率下降5.5%[1]。治疗剂量的色伐他汀即具有明显的升HDL作用，对高脂血症患者升高达5%[2]。
1.5 延缓动脉粥样硬化病变的进展 高脂血症是产生动脉粥样硬化病变的重要因素之一，在血管上皮受损的情况下,脂质可渗入到内皮下间质，促进泡体细胞的形成和细胞坏死,细胞粘附分子表达增加并促进平滑肌细胞的迁移和增殖[1,5]。用0.1 mg/(kg.d)色伐他汀9周能明显减少胆固醇喂食家兔主动脉中的胆固醇积聚(降低27%)，缩小髂股动脉粥样硬化病变的损害面积，降低血管内皮可溶性细胞粘附分子，延缓动脉粥样硬化病变的进展[6]。色伐他汀可有效抑制人平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞和成肌细胞的胆固醇合成，具有较其他5种他汀类药物更强的抗增殖作用和抗迁移作用[5]；大剂量色伐他汀(1 mg/(kg.d)，2周)能通过抑制平滑肌细胞的增殖及巨噬细胞的浸润，抑制小鼠由于插入导管而引起的内膜壁增厚，治疗组的血管内膜层与中膜层增厚比率降低至对照组的45%[2]。
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2 药代动力学
色伐他汀与阿托他汀、普伐他汀和氟伐他汀等相同，均以羟基酸的活性形式给药。初步的资料表明，色伐他汀在0.02～0.4 mg时呈线性药代动力学特性[2]。健康志愿者单剂量给予0.2 mg色伐他汀的Cmax约为2 μg/L，Tmax为2.5～3.0 h，AUC约为10 μg.h /L[7]，t1/2β为2.1～3.1h，CLs约为13L/h，绝对生物利用度60%，血浆蛋白结合率99%，但稳态时的分布容积较小(约0.3 L/kg)，提示只有极少量的色伐他汀分布到周围组织[7]。同位素示踪分析发现有相当部分色伐他汀经细胞色素P450 3A4代谢生成羟化和去甲基衍生物；其中苯甲酸甲酯去甲基生成活性代谢物M1，6位异丙基的一个甲基羟化生成活性衍生物M23，这两个活性代谢物相结合又生成微量的活性代谢物M24[8]。色伐他汀亲脂性较低而具较高的肝选择性，大约30%剂量的代谢产物经肾排泄，其余部分由粪便排出体外；肾功能不全对色伐他汀不产生具有临床意义的影响，色伐他汀也不受种族、年龄、性别及食物等的影响[2,9]。
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3 药物相互作用
由于色伐他汀的治疗剂量很小，故与其他药物产生药效学相互作用的可能性较小。红霉素可使色伐他汀的Cmax，AUC和t1/2分别增加13%，21%和10%，但不需调整用药剂量[2]；消胆胺可降低色伐他汀的生物利用度(从60%下降为21%)，但若间隔1h用药就不会产生具临床意义的药物相互作用[10]；与其他他汀类药物不同，色伐他汀不受西咪替丁及氢氧化镁、氢氧化铝等制酸剂的影响，也不明显影响地高辛、华法林等的体内代谢过程及清除[2]。
4 临床应用
他汀类降血脂药物的初级和次级预防试验已证实降低LDL-C是降低冠心病发病率和死亡率的有效治疗手段[11]。色伐他汀能显著降低LDL-C，减少血管动脉粥样硬化浸润，从而降低冠心病的发病率和死亡率[2]。目前,主要作了色伐他汀对原发性高胆固醇血症的大规模评估，已证实色伐他汀对饮食控制无效的Ⅱa或Ⅱb型高胆固醇血症十分有效。
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4.1 与安慰剂比较 用安慰剂对照，色伐他汀(0.2 mg/d，4周)能显著降低Ⅱa型高胆固醇血症患者(n=319)的LDL-C (30%), TC(22%)及TG(12%)，升高HDL-C(5%)，用药1周开始起效，94%的患者在用药3周后达最大疗效，qd(晚上或临睡前)较bid更有效[12]。
4.2 与其他他汀类药物比较 色伐他汀是目前降血脂作用最强的他汀类药物(微克级对毫克级)，60%～80%的高胆固醇血症患者只要服用0.1～0.3 mg/d即能降LDL-C 达28%～36%[2]。一项多中心、双盲、安慰剂对照试验中，894例Ⅱa型高胆固醇血症患者服用色伐他汀(0.2 mg/d)治疗3月，结果治疗组与安慰剂组的降LDL-C作用分别为30.6%和2%，能达到理想的LDL-C水平(降低LDL-C水平15%以上)而不需调整剂量的患者分别为94%和9%；而辛伐他汀则要用相当于色伐他汀100倍的剂量才能达到相同的效果[13]。939例Ⅱa型高胆固醇血症患者经色伐他汀(0.3 mg/d)治疗6月的疗效与洛伐他汀(40 mg/d)相近，降LDL-C分别为29%和33%，降TC分别为20%和24%[14]。
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4.3 与其他降血脂药物比较 用吉非贝齐(1 200 mg/d)作对照，色伐他汀(0.1，0.2，0.3 mg/d)对Ⅱb型高胆固醇血症患者的降脂作用呈剂量依赖性，751例患者用药4月后分别降LDL-C达15.1%，23.0%和24.2%，降TG达14.8%，11.7%和20.3%，其功效可维持1年；而对照组分别降LDL-C及TG为7.5%和50.3%[15]。
5 不良反应
在长达2年的临床试验中，患者对色伐他汀的耐受良好；4 000余例原发性高胆固醇血症患者接受色伐他汀(0.025～0.3 mg/d)治疗，因不良反应而退出试验的只有1.6%，而安慰剂组及洛伐他汀组分别为3.2%和2.3%[2]。不良反应总体上与洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀及阿托他汀相似[12]，最常见的不良反应为鼻炎、头痛及咽炎，尚有流感综合征、鼻窦炎、关节炎、胸痛和失眠等[2]；最严重的不良反应为以AST和ALT升高为主的肝功能异常及以肌痛、肌酸激酶(CPK)升高为特征的肌病可能；眼科变化与安慰剂组相似，无显著意义，未见有临床症状的晶状体混浊。在一项色伐他汀临床试验中，273例患者的CPK轻度升高的发生率为9%～12%，但CPK未持续超过正常值上限的10倍，药物引起的肌病不明显，只2例因皮疹和臂痛而退出[12]。
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总之，与已在临床上应用的其他他汀类降血脂药物比较,色伐他汀具有最强大的降脂作用，符合药效作用强，耐受性良好的心血管疾病治疗原则，是一个很有前途的他汀类新药，值得进一步研究和在临床上扩大应用。
参考文献
1 Lea AP, McTavish D. Atorvastatin.A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of hyperlipidaemias.Drugs,1997，53(5)∶828
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3 Bischoff H, Angerbauer R, Bender J,et al.Cerivastatin: pharmacology of a novel synthetic and highly active HMG-CoA reductase inhibitor.Atherosclerosis,1997，135(1)∶119
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(收稿：1998-12-21 修回：1999-06-04), 百拇医药