普罗布考对冠心病合并高胆固醇血症患者血脂及心绞痛发作的影响
作者：纪求尚 王苏加 陈玉国 黎莉 刘同涛
单位：山东医科大学附属医院心内科，济南 250012
关键词：普罗布考；心绞痛；高胆固醇血症；氧化修饰低密度脂蛋白
中国新药杂志990831
摘要 目的：比较普罗布考和他汀类药物对冠心病合并高胆固醇血症患者的疗效。方法：113例高胆固醇血症患者分为普罗布考组和他汀类降脂药物组。比较用药前和1年后两组患者血脂、氧化修饰低密度脂蛋白(OX-LDL)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及心绞痛发作的变化。结果：两组均明显降低血清中总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，但普罗布考对降低OX-LDL和MDA及升高SOD有显著效果，同时明显减少心绞痛发作次数，提高患者运动耐量。结论：普罗布考为一安全有效的降血脂及减少心绞痛发作的药物。
, 百拇医药
THE EFFICACY OF PROBUCOL IN TREATMENT OF CORONARY HEART DISEASE AND HYPERLIPIDEMIA
Ji Qiushang,Wang Sujia,Chen Yuguo,et al.
(Department of Cardiovascular Diseases,Hospital Affiliated to Shandong Medical University,Jinan 250012)
ABSTRACT OBJECTIVE：To compare the efficacy of probucol and vastatins in treatment of coronary diseases and hyperlipidemia.METHODS:113 patients with hyperlipidemia and coronary heart disease were divided to received probucol 500 mg bid or vastatins and their blood lipid,OX-LDL,SOD(superoxide dismutase)and malodialdehyde were determined.RESULTS:The serum total cholesterol and LDL-cholesterol level were lowered in both groups but the OX-LDL,SOD and malodialdehyde were lowered much obviously in probucol group.The incidence of angina pectoris was also reduced.CONCLUSION:Probucol is an effective and safe drug in treatment of hyperlipidemia and coronary heart disease.
, 百拇医药
KEY WORDS Probucol;Angina pectoris;Hypercholesterolemia;Oxidized-low density lipoprotein
血浆中胆固醇水平升高是冠心病发生与发展的重要危险因素，降胆固醇治疗能降低冠心病的发病率和死亡率，这已被众多研究所证实。最近的观点认为氧化修饰低密度脂蛋白(OX-LDL) 是更为重要的危险因素。由于普罗布考既能有效降低胆固醇，又有显著的抗氧化作用，本研究旨在探讨其对冠心病疗效能否稳定甚至逆转其病情发展。
材料与方法
1 病例选择
研究对象为冠心病并高胆固醇血症患者，冠心病诊断符合WHO诊断标准[1]。高胆固醇血症标准为血浆总胆固醇(TC)≥5.2 mmol/L。自1997年2～11月共收治134例，以往均未服用降脂药及维生素C、维生素E等具抗氧化作用的药物，已服用者停药2周；有严重慢性疾病及不能进行蹬车运动试验者除外。
, 百拇医药
对入选者定期随访，期满1年后来院复查以上项目，完成整个研究过程者113例，其中普罗布考组59例，年龄41～72岁，平均(57.5±14.2)岁，男、女分别为47例和12例；对照组54例，年龄39～70岁，平均(55.6±13.8)岁，男、女分别为44例和10例。
2 方法
2.1 入选后患者进行蹬车运动心电图试验，同时抽空腹血化验肝功、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血糖、TC、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及OX-LDL，SOD，MDA(丙二醛)等，将患者随机分为普罗布考组和对照组。普罗布考剂量为0.5g,bid；对照组用药包括舒降之5mg，qn，或血脂康2片 ,bid，或洛伐他汀20 mg,bid。2组其他用药包括阿司匹林或噻氯匹定、硝酸酯类药、钙拮抗剂或β受体阻滞剂。
2.2 蹬车运动心电图试验阳性标准 ① 运动中或运动后发作心绞痛。② 运动中或运动后心电图出现ST段水平型或下斜型下移≥0.1 mv，持续2min以上。符合其中1项即为阳性，由于力竭而未达预期心率者为阴性。
, 百拇医药
2.3 OX-LDL测定 于清晨空腹取肘静脉血1.5～2 ml，加入保护剂(OX-LDL检测试剂盒配备，内含抗氧化剂及抗凝剂)混匀，于2h内以3 000 r/min离心10 min，提取血浆，标本于-80℃冰箱中保存。试剂盒由上海莱盛生物制剂厂生产，以美国Bio-Rad 450 型酶标仪测光密度，批间差异<5%。
2.4 MDA测定 用自凝血2～3 ml，采血、离心及保存方法同OX-LDL测定。取离心后上层血清，采用比色法测定，试剂盒由南京建成生物医学工程所生产，用上海产WFZ800-D3A型721紫外/单光分光光度仪比色，批间差异<5%。
2.5 SOD测定 血标本采集处理及保存同MDA测定。采用黄嘌呤氧化酶法改进羟胺法测定，试剂盒由南京建成生物医学工程研究所生产，用上海产WEZ800-D3A型721紫外/单光分光光度仪比色。
3 统计学分析
, 百拇医药
计量资料数据以均数±标准差(
±s)表示，进行t检验，计数资料进行χ2检验，P<0.05为有显著性差异。
结 果
1 疗效
两组患者的TC及LDL-C治疗后都明显降低，对照组TG也稍有降低，HDL-C增高，而MDA及SOD变化不明显；普罗布考显著降低OX-LDL和MDA，升高SOD，也明显降低HDL-C，对TG影响不明显，见表1。
表1 治疗前后两组患者各项检测指标的变化 (±s)
分组
, 百拇医药
TC(mmol/L)
HDL-C(mmol/L)
TG(mmol/L)
LDL-C(mmol/L)
OX-LDL(mmol/L)
MDA(mmol/L)
SOD(Nu/dl)
治疗前
普罗布考
6.16±0.78
1.09±0.29
, 百拇医药 2.01±1.14
4.15±0.94
56.8±11.4
6.12±0.98
75.43±16.1
对 照
6.25±0.89
1.08±0.36
2.03±1.06
4.24±1.12
57.4±18.7
6.14±1.06
, http://www.100md.com
72.6±15.3
治疗后
普罗布考
4.69±0.84b
0.68±0.22a
1.79±1.15
3.2±0.77a
15.3±5.97b
3.01±0.79b
126.1±13.4b
, 百拇医药
对 照
4.9±0.98b
1.53±0.31a
1.65±1.1
2.31±0.99a
52.4±12.2
6.01±0.85
67.6±14.3
a：与治疗前相比P<0.01；b：与治疗前相比P<0.001；LDL-C＝TC-HDL-C-TG/2.2
2 蹬车运动心电图试验
, http://www.100md.com
治疗前两组患者蹬车试验阳性率分别为：普罗布考组83%，对照组81.5%(P>0.5)；治疗后普罗布考组较对照组明显降低(49%及69%，P<0.05)，见表2。
表2 治疗前后两组患者蹬车试验结果比较 分 组
治疗前
治疗后
阳性
阴性
阳性
阴性
普罗布考
49
10
, 百拇医药
29
30
对 照
44
10
37
17
χ2值
0.05
4.35
P值
>0.5
<0.05
, http://www.100md.com
通过记录患者治疗开始前2个月和研究结束前2个月内心绞痛发作次数，发现两组通过治疗心绞痛发作次数均减少，普罗布考组由(4.3±1.9)次降为(1.3±0.8)次(P<0.001)，对照组由(4.4±2.3)次降为(2.6±1.09)次(P<0.01)，但普罗布考组更为明显(P<0.01)。
3 不良反应
偶见胃肠道不良反应，停药后消失。
讨 论
本研究首次显示普罗布考能减少冠心病患者心绞痛发作次数，提高其运动耐量。由于其降胆固醇作用并不优于目前常用的降脂药物，因此考虑这一作用归因于普罗布考显著的抗氧化作用，使OX-LDL明显降低。目前越来越多的证据表明[2]，OX-LDL对促进冠心病的发生与发展具有更大危害性。
HDL-C是公认的冠心病保护性胆固醇，本研究显示普罗布考明显降低HDL-C水平，但这并未影响其对冠心病患者的有益作用。研究已证明[3]，在普罗布考作用下，HDL-C虽然重量减轻，但其运转胆固醇的功能是增强的。
, 百拇医药
曾有报道普罗布考能引起心电图QT间期延长，甚至尖端扭转型室速，但我们的研究未发现有QT间期延长者。另外，普罗布考对肝、肾功能无不良影响。
参考文献
1 Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease. Report of Joint International Society and Federation of Cardiology / World Health Organization Task Force on Standardization of Clinical Nomenclature.Circulation，1979，59(5)∶607
2 Steinberg D.Antioxidants and atherosclerosis——a current assessment.Circulation，1991，84(3)∶1420
3 Matsuzawa Y, Yamashita S, Funahashi T，et al.Selective reduction of cholesterol in HDL2 fraction by probucol in familial hypercholesterolemia and hyperHDL2 cholesterolemia with abnormal cholesteryl ester transfer.Am J Cardiol，1988，62(25)∶66B
(收稿：1999-02-03 修回：1999-06-24), 百拇医药
单位：山东医科大学附属医院心内科，济南 250012
关键词：普罗布考；心绞痛；高胆固醇血症；氧化修饰低密度脂蛋白
中国新药杂志990831
摘要 目的：比较普罗布考和他汀类药物对冠心病合并高胆固醇血症患者的疗效。方法：113例高胆固醇血症患者分为普罗布考组和他汀类降脂药物组。比较用药前和1年后两组患者血脂、氧化修饰低密度脂蛋白(OX-LDL)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及心绞痛发作的变化。结果：两组均明显降低血清中总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，但普罗布考对降低OX-LDL和MDA及升高SOD有显著效果，同时明显减少心绞痛发作次数，提高患者运动耐量。结论：普罗布考为一安全有效的降血脂及减少心绞痛发作的药物。
, 百拇医药
THE EFFICACY OF PROBUCOL IN TREATMENT OF CORONARY HEART DISEASE AND HYPERLIPIDEMIA
Ji Qiushang,Wang Sujia,Chen Yuguo,et al.
(Department of Cardiovascular Diseases,Hospital Affiliated to Shandong Medical University,Jinan 250012)
ABSTRACT OBJECTIVE：To compare the efficacy of probucol and vastatins in treatment of coronary diseases and hyperlipidemia.METHODS:113 patients with hyperlipidemia and coronary heart disease were divided to received probucol 500 mg bid or vastatins and their blood lipid,OX-LDL,SOD(superoxide dismutase)and malodialdehyde were determined.RESULTS:The serum total cholesterol and LDL-cholesterol level were lowered in both groups but the OX-LDL,SOD and malodialdehyde were lowered much obviously in probucol group.The incidence of angina pectoris was also reduced.CONCLUSION:Probucol is an effective and safe drug in treatment of hyperlipidemia and coronary heart disease.
, 百拇医药
KEY WORDS Probucol;Angina pectoris;Hypercholesterolemia;Oxidized-low density lipoprotein
血浆中胆固醇水平升高是冠心病发生与发展的重要危险因素，降胆固醇治疗能降低冠心病的发病率和死亡率，这已被众多研究所证实。最近的观点认为氧化修饰低密度脂蛋白(OX-LDL) 是更为重要的危险因素。由于普罗布考既能有效降低胆固醇，又有显著的抗氧化作用，本研究旨在探讨其对冠心病疗效能否稳定甚至逆转其病情发展。
材料与方法
1 病例选择
研究对象为冠心病并高胆固醇血症患者，冠心病诊断符合WHO诊断标准[1]。高胆固醇血症标准为血浆总胆固醇(TC)≥5.2 mmol/L。自1997年2～11月共收治134例，以往均未服用降脂药及维生素C、维生素E等具抗氧化作用的药物，已服用者停药2周；有严重慢性疾病及不能进行蹬车运动试验者除外。
, 百拇医药
对入选者定期随访，期满1年后来院复查以上项目，完成整个研究过程者113例，其中普罗布考组59例，年龄41～72岁，平均(57.5±14.2)岁，男、女分别为47例和12例；对照组54例，年龄39～70岁，平均(55.6±13.8)岁，男、女分别为44例和10例。
2 方法
2.1 入选后患者进行蹬车运动心电图试验，同时抽空腹血化验肝功、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血糖、TC、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及OX-LDL，SOD，MDA(丙二醛)等，将患者随机分为普罗布考组和对照组。普罗布考剂量为0.5g,bid；对照组用药包括舒降之5mg，qn，或血脂康2片 ,bid，或洛伐他汀20 mg,bid。2组其他用药包括阿司匹林或噻氯匹定、硝酸酯类药、钙拮抗剂或β受体阻滞剂。
2.2 蹬车运动心电图试验阳性标准 ① 运动中或运动后发作心绞痛。② 运动中或运动后心电图出现ST段水平型或下斜型下移≥0.1 mv，持续2min以上。符合其中1项即为阳性，由于力竭而未达预期心率者为阴性。
, 百拇医药
2.3 OX-LDL测定 于清晨空腹取肘静脉血1.5～2 ml，加入保护剂(OX-LDL检测试剂盒配备，内含抗氧化剂及抗凝剂)混匀，于2h内以3 000 r/min离心10 min，提取血浆，标本于-80℃冰箱中保存。试剂盒由上海莱盛生物制剂厂生产，以美国Bio-Rad 450 型酶标仪测光密度，批间差异<5%。
2.4 MDA测定 用自凝血2～3 ml，采血、离心及保存方法同OX-LDL测定。取离心后上层血清，采用比色法测定，试剂盒由南京建成生物医学工程所生产，用上海产WFZ800-D3A型721紫外/单光分光光度仪比色，批间差异<5%。
2.5 SOD测定 血标本采集处理及保存同MDA测定。采用黄嘌呤氧化酶法改进羟胺法测定，试剂盒由南京建成生物医学工程研究所生产，用上海产WEZ800-D3A型721紫外/单光分光光度仪比色。
3 统计学分析
, 百拇医药
计量资料数据以均数±标准差(
±s)表示，进行t检验，计数资料进行χ2检验，P<0.05为有显著性差异。结 果
1 疗效
两组患者的TC及LDL-C治疗后都明显降低，对照组TG也稍有降低，HDL-C增高，而MDA及SOD变化不明显；普罗布考显著降低OX-LDL和MDA，升高SOD，也明显降低HDL-C，对TG影响不明显，见表1。
表1 治疗前后两组患者各项检测指标的变化 (
±s)分组
, 百拇医药
TC(mmol/L)
HDL-C(mmol/L)
TG(mmol/L)
LDL-C(mmol/L)
OX-LDL(mmol/L)
MDA(mmol/L)
SOD(Nu/dl)
治疗前
普罗布考
6.16±0.78
1.09±0.29
, 百拇医药 2.01±1.14
4.15±0.94
56.8±11.4
6.12±0.98
75.43±16.1
对 照
6.25±0.89
1.08±0.36
2.03±1.06
4.24±1.12
57.4±18.7
6.14±1.06
, http://www.100md.com
72.6±15.3
治疗后
普罗布考
4.69±0.84b
0.68±0.22a
1.79±1.15
3.2±0.77a
15.3±5.97b
3.01±0.79b
126.1±13.4b
, 百拇医药
对 照
4.9±0.98b
1.53±0.31a
1.65±1.1
2.31±0.99a
52.4±12.2
6.01±0.85
67.6±14.3
a：与治疗前相比P<0.01；b：与治疗前相比P<0.001；LDL-C＝TC-HDL-C-TG/2.2
2 蹬车运动心电图试验
, http://www.100md.com
治疗前两组患者蹬车试验阳性率分别为：普罗布考组83%，对照组81.5%(P>0.5)；治疗后普罗布考组较对照组明显降低(49%及69%，P<0.05)，见表2。
表2 治疗前后两组患者蹬车试验结果比较 分 组
治疗前
治疗后
阳性
阴性
阳性
阴性
普罗布考
49
10
, 百拇医药
29
30
对 照
44
10
37
17
χ2值
0.05
4.35
P值
>0.5
<0.05
, http://www.100md.com
通过记录患者治疗开始前2个月和研究结束前2个月内心绞痛发作次数，发现两组通过治疗心绞痛发作次数均减少，普罗布考组由(4.3±1.9)次降为(1.3±0.8)次(P<0.001)，对照组由(4.4±2.3)次降为(2.6±1.09)次(P<0.01)，但普罗布考组更为明显(P<0.01)。
3 不良反应
偶见胃肠道不良反应，停药后消失。
讨 论
本研究首次显示普罗布考能减少冠心病患者心绞痛发作次数，提高其运动耐量。由于其降胆固醇作用并不优于目前常用的降脂药物，因此考虑这一作用归因于普罗布考显著的抗氧化作用，使OX-LDL明显降低。目前越来越多的证据表明[2]，OX-LDL对促进冠心病的发生与发展具有更大危害性。
HDL-C是公认的冠心病保护性胆固醇，本研究显示普罗布考明显降低HDL-C水平，但这并未影响其对冠心病患者的有益作用。研究已证明[3]，在普罗布考作用下，HDL-C虽然重量减轻，但其运转胆固醇的功能是增强的。
, 百拇医药
曾有报道普罗布考能引起心电图QT间期延长，甚至尖端扭转型室速，但我们的研究未发现有QT间期延长者。另外，普罗布考对肝、肾功能无不良影响。
参考文献
1 Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease. Report of Joint International Society and Federation of Cardiology / World Health Organization Task Force on Standardization of Clinical Nomenclature.Circulation，1979，59(5)∶607
2 Steinberg D.Antioxidants and atherosclerosis——a current assessment.Circulation，1991，84(3)∶1420
3 Matsuzawa Y, Yamashita S, Funahashi T，et al.Selective reduction of cholesterol in HDL2 fraction by probucol in familial hypercholesterolemia and hyperHDL2 cholesterolemia with abnormal cholesteryl ester transfer.Am J Cardiol，1988，62(25)∶66B
(收稿：1999-02-03 修回：1999-06-24), 百拇医药