药物不良反应监测研究——回顾与展望
作者：王永铭 杜 勇
单位：上海医科大学药学院药理教研室，上海 200032
关键词：
中国新药杂志990802
中国是一个人口众多，历史悠久的国家。数千年来，用草药为主体的传统药物进行治疗，近100余年又开始用西药进行治疗。“神农尝百草”反映了历史上一种简单的药物评价方式。早年的西药来自国外，此后国内也有生产，但基本上为仿制，在管理上并未要求作临床试验。80年代以后世界各国新药开发增多，管理加强，中国也如此。1984年中国颁布了《药品管理法》，明确规定创制或引入新药必须经过临床试验或临床验证，以后陆续制定了一系列的办法。90年代以后临床试验大量增加，更重视临床试验质量的提高，并要求临床试验的质量逐渐与国际接轨。
目前，中国进行的临床试验主要有以下几种：① 注册试验 指新药为在中国取得注册而进行的临床试验。② 进口验证 指在其他国家生产并已上市的药物为在中国上市而进行有限的临床试验。③ 多国多中心试验 可以是多国同步进行的新药上市前各期实验；也可以是以科学研究为目的的大规模多国多中心长期试验，所用药品在中国未上市或已上市。④ 上市后试验。
, 百拇医药
近年来为中国和外国创制的新药所进行的临床试验日益增多，在中国进行临床试验所考虑的条件如下。
1 试验对象
中国人口众多，地域宽广，病种范围大，可选择的余地大，对象合作相对较好，有利于开展临床试验。
2 试验研究者与研究机构
在重点医学院校的教学医院和大城市设备条件较好的中心医院设有临床药理试验室和Ⅰ期临床病房，拥有学术水平较高的临床专家，通过中国政府药政领导考核，指定其中一些医院为承担临床试验的基地，并在条件好的基地筹建临床试验中心。
3 管理法规
与临床试验相关的法规方面主要是管理规范(GCP)的制订与实施。在世界范围内，近一个世纪来药品的开发规模由小到大；随着化学和生物技术的进展，先是化学药品有很大的发展，制药规模从一个实验室，一个家庭式的作坊逐步发展为较大规模的工厂。在小规模开发的时期，各自为政，并无管理规章，发生过许多问题。第二次世界大战期间对犹太人进行非法的人体试验；日本对中国人作的细菌试验，均反映在医药的开发中可能发生严重的不道德行为。30年代中期，沙利度胺上市，作为一种药物带来了不少妇女产生畸胎，这说明在新药开发中也存在科学上的严重问题。一方面，药物的开发在加速，生产规模扩大；另一方面，存在许多问题。如何保证药的安全有效至关重要，药物开发开始由国家制订法规和管理规范，在药物生产的质量方面有药物生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice,GMP)。70年代后期，除了有药物非临床研究质量管理规范(Good Laboratory Practice,GLP)外，少数发达国家开始注意到另一个环节，即药物临床试验质量管理。最初是由国际医学科学组织理事会提出，要在临床研究中纠正不尊重受试者和患者的行为，这成为以后的赫尔辛基宣言的基础。几乎同时，美国食品药品管理局也注意到上述问题，在1980年前后以法律的形式在美国执行。紧接而来是欧洲共同体在1981年制定“医药产品试验中的最佳临床实践”，即现今的“药物临床试验质量管理规范”(Good Clinical Practice,GCP),这些管理规范的核心是保障受试者与患者的权利，保证临床试验的科学性。这些规范规定了临床试验的有关各方，即申办者、研究者及管理当局在临床试验中的职责、相互关系和工作方式。欧洲共同体(1986～1988年)、英国(1986年)、法国(1987年)、韩国(1987年)、北欧(1989)年、日本(1989年)、加拿大(1989年)、澳大利亚(1991年)先后制定颁发了各自的药物临床试验管理规范。各国所制定的规范虽原则相同，但具体细节则有所不同。80年代末，世界卫生组织(WHO)考虑到药物临床试验管理规范应成为各国共同接受的原则，着手拟定世界卫生组织药物临床试验管理规范，于1993年公布，由于各国的药物管理规范不统一，一种新药在一个国家上市后到另一个国家上市必须按该国家的要求进行临床前和临床研究，这样会花费大量的人力和物力。为此，世界上三个制药最发达的国家和地区——美国、欧洲联盟和日本从1991年起开始商讨如何统一各国规范的问题，每隔2年举行一次国际协调会议(International Conference of Harmonization,ICH)，经4次会议，形成了一整套完整的统一的药物开发质量管理规范，其中包括临床试验管理规范。中国1992年后开始酝酿起草GCP，经7次修订，于1998年4月由卫生部批准颁布执行。
, 百拇医药
中国的GCP规范共有13章，60条及2个附录：依次为总则、临床试验前的准备与必要条件、受试者的权益保障、试验方案、试验研究者的职责、申办者的职责、监视员、记录与报告、统计分析与数据处理、试验用药品的管理、临床试验的质量保证、多中心试验、附则[术语定义]、赫尔辛基宣言、临床试验必需文件及其保存所在。中国的GCP规范是以WHO和ICH4的GCP规范为蓝本，结合我国的实际情况而拟定的，在文字形式上与中国的法规及GMP和GLP保持一致。制订中国GCP的指导思想是既符合国际GCP的基本精神又符合中国的药政管理法规；中国GCP的要求是基本与国际接轨，又基本可行，成为近期努力的目标。中国GCP与国际GCP的主要不同之处为中国的新药临床试验必须由药品监督管理部门批准而不是单纯由申办者发起，研究单位和研究者不是由申办者选定而是由药品监督管理部门指定。
5年来卫生部曾组织各种会议介绍GCP，最早是药品审评委员会委员，以后是各基地的主要负责人和研究者，最后是具体参加临床试验的人员。欧美各大制药企业也非常乐于派出专家来宣讲GCP。
, 百拇医药
在实施GCP中首先遇到的问题是伦理委员会和知情同意书。近2年来各临床试验中心和主要基地都已建立了伦理委员会，其组成逐步按ICH要求的方向进行，并已开始工作。知情同意书是过去最困难的问题之一，开始执行时不规范，近来，在非做不可的思想指导下，有了很大的进步。
近10年来，许多国际大制药企业进入中国，在中国设立合资企业，愿意将新药引入中国，并按国外的要求进行临床试验，成为推动实施GCP的力量。这些企业逐步建立了医学部，引入专门人才，培训监视员，执行申办者的职责。此外，少数国外合同研究组织(CRO)也开始进入中国，受制药企业的委托在临床试验中执行部分或全部申办者的职责。
中国的药政领导非常重视提高药物临床评价的水平。1997年药政领导人带领专家参加在比利时召开的ICH4，与美国FDA的负责人和专家进行双边交谈。1996年曾派出考察团去北美和欧洲，到临床试验实施机构、制药企业、CRO了解GCP实施中的问题，学习已有的经验。
目前，各临床试验中心正承担着Ⅰ～Ⅲ期新药临床试验任务，有的是与世界同步开发，有的则主要在中国开发。由于已经有少数单位在完成国际多中心长期试验中取得了良好的成绩，证明了所具有的能力，引起了国际上的注意，目前有多项试验正在进行之中。与发达国家相比，中国开展临床试验的历史相对较短，条件相对还不太好，熟悉GCP并有实际经验的人员(研究者、监视员)不够多，执行的严格程度与质控还不够好，数据收集和处理的方法不够先进，生物统计人才较少，技术指导原则也有待更新。中国作为一个具有潜力的临床试验基地，正越来越受到注意，相信在不久的将来在国际新药开发中会做出其应有的贡献。
(收稿：1999-05-04), 百拇医药
单位：上海医科大学药学院药理教研室，上海 200032
关键词：
中国新药杂志990802
中国是一个人口众多，历史悠久的国家。数千年来，用草药为主体的传统药物进行治疗，近100余年又开始用西药进行治疗。“神农尝百草”反映了历史上一种简单的药物评价方式。早年的西药来自国外，此后国内也有生产，但基本上为仿制，在管理上并未要求作临床试验。80年代以后世界各国新药开发增多，管理加强，中国也如此。1984年中国颁布了《药品管理法》，明确规定创制或引入新药必须经过临床试验或临床验证，以后陆续制定了一系列的办法。90年代以后临床试验大量增加，更重视临床试验质量的提高，并要求临床试验的质量逐渐与国际接轨。
目前，中国进行的临床试验主要有以下几种：① 注册试验 指新药为在中国取得注册而进行的临床试验。② 进口验证 指在其他国家生产并已上市的药物为在中国上市而进行有限的临床试验。③ 多国多中心试验 可以是多国同步进行的新药上市前各期实验；也可以是以科学研究为目的的大规模多国多中心长期试验，所用药品在中国未上市或已上市。④ 上市后试验。
, 百拇医药
近年来为中国和外国创制的新药所进行的临床试验日益增多，在中国进行临床试验所考虑的条件如下。
1 试验对象
中国人口众多，地域宽广，病种范围大，可选择的余地大，对象合作相对较好，有利于开展临床试验。
2 试验研究者与研究机构
在重点医学院校的教学医院和大城市设备条件较好的中心医院设有临床药理试验室和Ⅰ期临床病房，拥有学术水平较高的临床专家，通过中国政府药政领导考核，指定其中一些医院为承担临床试验的基地，并在条件好的基地筹建临床试验中心。
3 管理法规
与临床试验相关的法规方面主要是管理规范(GCP)的制订与实施。在世界范围内，近一个世纪来药品的开发规模由小到大；随着化学和生物技术的进展，先是化学药品有很大的发展，制药规模从一个实验室，一个家庭式的作坊逐步发展为较大规模的工厂。在小规模开发的时期，各自为政，并无管理规章，发生过许多问题。第二次世界大战期间对犹太人进行非法的人体试验；日本对中国人作的细菌试验，均反映在医药的开发中可能发生严重的不道德行为。30年代中期，沙利度胺上市，作为一种药物带来了不少妇女产生畸胎，这说明在新药开发中也存在科学上的严重问题。一方面，药物的开发在加速，生产规模扩大；另一方面，存在许多问题。如何保证药的安全有效至关重要，药物开发开始由国家制订法规和管理规范，在药物生产的质量方面有药物生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice,GMP)。70年代后期，除了有药物非临床研究质量管理规范(Good Laboratory Practice,GLP)外，少数发达国家开始注意到另一个环节，即药物临床试验质量管理。最初是由国际医学科学组织理事会提出，要在临床研究中纠正不尊重受试者和患者的行为，这成为以后的赫尔辛基宣言的基础。几乎同时，美国食品药品管理局也注意到上述问题，在1980年前后以法律的形式在美国执行。紧接而来是欧洲共同体在1981年制定“医药产品试验中的最佳临床实践”，即现今的“药物临床试验质量管理规范”(Good Clinical Practice,GCP),这些管理规范的核心是保障受试者与患者的权利，保证临床试验的科学性。这些规范规定了临床试验的有关各方，即申办者、研究者及管理当局在临床试验中的职责、相互关系和工作方式。欧洲共同体(1986～1988年)、英国(1986年)、法国(1987年)、韩国(1987年)、北欧(1989)年、日本(1989年)、加拿大(1989年)、澳大利亚(1991年)先后制定颁发了各自的药物临床试验管理规范。各国所制定的规范虽原则相同，但具体细节则有所不同。80年代末，世界卫生组织(WHO)考虑到药物临床试验管理规范应成为各国共同接受的原则，着手拟定世界卫生组织药物临床试验管理规范，于1993年公布，由于各国的药物管理规范不统一，一种新药在一个国家上市后到另一个国家上市必须按该国家的要求进行临床前和临床研究，这样会花费大量的人力和物力。为此，世界上三个制药最发达的国家和地区——美国、欧洲联盟和日本从1991年起开始商讨如何统一各国规范的问题，每隔2年举行一次国际协调会议(International Conference of Harmonization,ICH)，经4次会议，形成了一整套完整的统一的药物开发质量管理规范，其中包括临床试验管理规范。中国1992年后开始酝酿起草GCP，经7次修订，于1998年4月由卫生部批准颁布执行。
, 百拇医药
中国的GCP规范共有13章，60条及2个附录：依次为总则、临床试验前的准备与必要条件、受试者的权益保障、试验方案、试验研究者的职责、申办者的职责、监视员、记录与报告、统计分析与数据处理、试验用药品的管理、临床试验的质量保证、多中心试验、附则[术语定义]、赫尔辛基宣言、临床试验必需文件及其保存所在。中国的GCP规范是以WHO和ICH4的GCP规范为蓝本，结合我国的实际情况而拟定的，在文字形式上与中国的法规及GMP和GLP保持一致。制订中国GCP的指导思想是既符合国际GCP的基本精神又符合中国的药政管理法规；中国GCP的要求是基本与国际接轨，又基本可行，成为近期努力的目标。中国GCP与国际GCP的主要不同之处为中国的新药临床试验必须由药品监督管理部门批准而不是单纯由申办者发起，研究单位和研究者不是由申办者选定而是由药品监督管理部门指定。
5年来卫生部曾组织各种会议介绍GCP，最早是药品审评委员会委员，以后是各基地的主要负责人和研究者，最后是具体参加临床试验的人员。欧美各大制药企业也非常乐于派出专家来宣讲GCP。
, 百拇医药
在实施GCP中首先遇到的问题是伦理委员会和知情同意书。近2年来各临床试验中心和主要基地都已建立了伦理委员会，其组成逐步按ICH要求的方向进行，并已开始工作。知情同意书是过去最困难的问题之一，开始执行时不规范，近来，在非做不可的思想指导下，有了很大的进步。
近10年来，许多国际大制药企业进入中国，在中国设立合资企业，愿意将新药引入中国，并按国外的要求进行临床试验，成为推动实施GCP的力量。这些企业逐步建立了医学部，引入专门人才，培训监视员，执行申办者的职责。此外，少数国外合同研究组织(CRO)也开始进入中国，受制药企业的委托在临床试验中执行部分或全部申办者的职责。
中国的药政领导非常重视提高药物临床评价的水平。1997年药政领导人带领专家参加在比利时召开的ICH4，与美国FDA的负责人和专家进行双边交谈。1996年曾派出考察团去北美和欧洲，到临床试验实施机构、制药企业、CRO了解GCP实施中的问题，学习已有的经验。
目前，各临床试验中心正承担着Ⅰ～Ⅲ期新药临床试验任务，有的是与世界同步开发，有的则主要在中国开发。由于已经有少数单位在完成国际多中心长期试验中取得了良好的成绩，证明了所具有的能力，引起了国际上的注意，目前有多项试验正在进行之中。与发达国家相比，中国开展临床试验的历史相对较短，条件相对还不太好，熟悉GCP并有实际经验的人员(研究者、监视员)不够多，执行的严格程度与质控还不够好，数据收集和处理的方法不够先进，生物统计人才较少，技术指导原则也有待更新。中国作为一个具有潜力的临床试验基地，正越来越受到注意，相信在不久的将来在国际新药开发中会做出其应有的贡献。
(收稿：1999-05-04), 百拇医药