新药临床试验的原理与操作(一)
作者：汤旦林 张建方
单位：汤旦林(中日友好医院，北京 100029)；张建方(中国现场统计研究会，北京 100039)
关键词：
新药临床试验的原理与操作1 概说
1.1 临床试验的含义及重要性 所谓临床试验，通常是指用来比较不同的处理(药品或治疗方法)对某种疾病的疗效的随机双盲对照试验。广义的临床试验则将预防医学领域中的干预试验也包含在内。无论是广义还是通常的临床试验，它们都有这样两个基本特点：首先，试验与观察的对象是人--既有生物性又有心理与社会性，非常复杂。其次，它是医学实践与科学实验的结合点--既要有可行性又要有科学性，而二者不无矛盾。何况在人体上做试验，又难免涉及伦理问题和法律问题。新药临床试验是指任何在人体上进行的关于新药效应的一系列实验性研究，以证实或揭示试验用药的作用、不良反应及药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全性。
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新药的临床试验，需要申办者、临床药理学家、医学家、生物统计家、受试者等自始至终的通力合作。否则将事倍功半，甚至以浪费和失败告终。为了少走弯路，必须严格地按照国家药品监督管理局于1999年9月1日正式发布施行的《药品临床试验管理规范》中的有关规定进行。该规范是根据我国的药品管理法，参照国际惯例/规范GCP制定。此次发布之前，曾经过试行阶段，所以其中的有关规定，既大体符合国情，又有利于我国的医药工业与国际接轨。
临床试验的长期实践表明，必须自始至终地结合实际运用生物统计学的观点与方法，它的客观性与科学性才有保证。另一方面，由于临床试验的复杂性与特殊性，实际操作中的困难和问题很多。在克服困难/解决问题的过程中，统计学本身也得到了发展，出现了一系列适用于临床试验的统计学观点与方法，形成了生物统计学一个丰富多彩、很有特色的分支，也称为“临床试验”。因此，它不仅是一个医药名词，也是一个统计学名词。
临床试验现已成为国民经济和社会福利的重要课题。各先进的工业大国，无不为之投入了大量的经费。美国国立卫生研究院每年花费近亿美元资助近千个临床试验方面的项目，尤其是在企图征服号称“人类头号杀手”的心血管病和恶性肿瘤的大规模多中心试验中，项目费用数以百万计。我国在这方面与发达国家相比虽然存在差距，但近年来进步速度很快。临床药理学家、医学家、生物统计学家和医药卫生管理学家均为此花费了不少心血，而且他们积极参与或被动卷入的程度有增无减。
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为了保障受试者的安全和利益，避免重复，保证质量，临床试验事先必须获得药政管理部门的批准[1]。
1.2 新药临床试验中存在的问题 我国现阶段临床试验中存在的主要问题表现在下列几方面[2]：①未获得药政管理部门批准即开始试验；②申办者和/或研究者对《规范》的内容和精神欠了解；③试验未经伦理委员会批准或根本没有伦理委员会；④没有得到受试者的知情同意书，或没有事先向受试者告知试验的内容，或告知不够充分；⑤缺乏熟悉临床试验的统计专业人员自始至终的参与；⑥没有试验例数的计算依据；⑦病案记录表格设计不良；⑧出现失访和中途退出者时随意增补病例；⑨原始文件、单据、数据、纪录不全面、不规范、欠准确、部分丢失或不真实；⑩缺乏严格的质量控制机制，没有监查员或形同虚设；
没有或未遵守统一的临床试验标准操作程序，或在试验中途修改试验设计且未通知有关各方，以致操作程序不统一；
试验结束后，有关文件和数据不及时归档备查，数据处理和统计分析不良，以致总结报告的科学根据不足。
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实际上，解决上述问题的过程，也就是提高各类有关人员的水平，以便更好地客观、准确评价新药的安全性和有效性，从而保证人民的安全用药和身体健康的过程；同时也是在我国全面落实《药品临床试验管理规范》，使我国的医药事业与国际接轨的过程。本文将根据《规范》的内容和精神，尽可能按编者的意图，“深入浅出”地向广大的临床试验申办者和参与者普及临床试验的基本原理、具体步骤和常用方法。
1.3 临床试验的分期[3] 由于临床试验的复杂性，对一种新药的评估要经过几个阶段(期)。
1.3.1 I期临床试验 Ⅰ?期临床试验是在大量的实验室研究(试管实验与动物实验)之后，新的疗法刚开始用于人类，目的在于从临床上了解剂量反应与毒性，是初步的安全性评价试验，用以研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案。第一、二类新药[1]，含有毒性成分、配伍禁忌以及毒理试验提示有需要重视的毒性反应的第三类新药以及某些有特殊情况的第四、五类药应进行Ⅰ期临床试验。
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受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择患者作为受试对象。一般受试例数为 20～30例。
试验给药剂量应慎重设计，一般以预测剂量的1/10～1/5作为初始剂量，在初始与最大剂量之间需设计适当的剂量级别，逐步递增，一个受试对象只接受一个剂量的试验。
应认真按照试验方案进行观测。对各种不良事件要及时作出判断，并作详细记录。如有严重不良反应及时上报，必要时中止试验。对不良反应给予妥善处理和治疗。
试验结束后，需进行统计分析，写出总结报告，对下一步试验的用药剂量提出建议。
1.3.2 Ⅱ期临床试验 Ⅱ期临床试验对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量。第一、二、三、四、五类新药[1]均需进行Ⅱ期临床试验。
Ⅱ期临床试验的设计方案，一般采用严格的随机双盲对照试验，以平行对照为主。通常应该与标准疗法进行比较，使用安慰剂必须以不损害受试对象健康为前提。试验组例数不低于100例。需注意诊断标准、疗效标准的科学性、权威性和统一性。根据试验目的选择恰当的观测指标，包括诊断指标、疗效指标、安全指标。选择指标时，应注意其客观性、相关性、可靠性、灵敏度、特异性和可操作性。参照临床前试验和Ⅰ期临床试验的实际情况制定药物的剂量研究方案。应有符合伦理学要求的受试对象退出试验的标准和中止试验的标准。对不良事件、不良反应的观测、判断和及时处理应作出具体规定。应有严格的观测、记录及数据管理的制度。
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试验结束后，对数据进行统计分析，结合其临床意义，对药物的安全性、有效性、使用剂量等作出初步的评价和结论。
1.3.3 Ⅲ期临床试验 Ⅲ期临床试验为扩大的多中心临床试验[4，5]，可进一步评价药品的有效性和安全性。第一、二、三类新药均需进行Ⅲ期临床试验。
Ⅲ期临床试验一般为多中心随机对照试验，试验组例数一般不低于300例，具体例数应符合统计学要求。对照组与治疗组的比例不低于1∶3。
Ⅲ期临床试验的设计，可参照对Ⅱ期的要求，应根据本期试验目的调整选择受试者的标准，适当扩大特殊受试人群，进一步考察不同对象所需剂量及其依从性[5]。
1.3.4 Ⅳ期临床试验 Ⅳ期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛的实际应用中继续考察疗效及不良反应。通常是在第一、二类新药的试生产期，或对某些要进一步考察其安全性的第三、四类新药，进行Ⅳ期临床试验。
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Ⅳ期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2 000例。 本期试验应注意对不良反应、禁忌、长期疗效和使用时的注意事项进行考察，以便及时发现可能有的远期不良反应，并对其远期疗效加以评估。此外，还应进一步考察对患者的经济与生活质量的影响[5]。■
作者简介：汤旦林，男，教授，中国现场统计研究会常务理事兼生物医学统计委员会主任，国家特殊贡献津贴/证书获得者。1972～1984年创办并主编《科研中的统计方法--生物统计杂志》。代表著作有：《医学统计学基础》、《生物统计原理与多元分析方法》、《临床试验》、《人体试验的原理与设计》、《医学研究中的样本含量》等。
参考文献：
[1]国家药品监督管理局.新药审批办法.1999-05-01
[2]田少雷,李武臣.我国临床试验全面实施GCP管理势在必行. 中国医药导刊,1999,1(1)∶10
[3]许青峰,寿小云,王北婴. 新药临床试验的基本方法与步骤.中医药科技手册(光盘版).北京:国家中医药管理局.1999.
[4]高晨燕，苏炳华，丁云，等.多中心临床试验(二)--统计分析.中国卫生统计，1999，16(1)∶62
[5]汤旦林，李晓强.统计在生命科学中的实践与认识(Ⅶ)：临床试验(下) .数理统计与管理，1998,17(1)∶58
收稿日期：1999-12-01, http://www.100md.com
单位：汤旦林(中日友好医院，北京 100029)；张建方(中国现场统计研究会，北京 100039)
关键词：
新药临床试验的原理与操作1 概说
1.1 临床试验的含义及重要性 所谓临床试验，通常是指用来比较不同的处理(药品或治疗方法)对某种疾病的疗效的随机双盲对照试验。广义的临床试验则将预防医学领域中的干预试验也包含在内。无论是广义还是通常的临床试验，它们都有这样两个基本特点：首先，试验与观察的对象是人--既有生物性又有心理与社会性，非常复杂。其次，它是医学实践与科学实验的结合点--既要有可行性又要有科学性，而二者不无矛盾。何况在人体上做试验，又难免涉及伦理问题和法律问题。新药临床试验是指任何在人体上进行的关于新药效应的一系列实验性研究，以证实或揭示试验用药的作用、不良反应及药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全性。
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新药的临床试验，需要申办者、临床药理学家、医学家、生物统计家、受试者等自始至终的通力合作。否则将事倍功半，甚至以浪费和失败告终。为了少走弯路，必须严格地按照国家药品监督管理局于1999年9月1日正式发布施行的《药品临床试验管理规范》中的有关规定进行。该规范是根据我国的药品管理法，参照国际惯例/规范GCP制定。此次发布之前，曾经过试行阶段，所以其中的有关规定，既大体符合国情，又有利于我国的医药工业与国际接轨。
临床试验的长期实践表明，必须自始至终地结合实际运用生物统计学的观点与方法，它的客观性与科学性才有保证。另一方面，由于临床试验的复杂性与特殊性，实际操作中的困难和问题很多。在克服困难/解决问题的过程中，统计学本身也得到了发展，出现了一系列适用于临床试验的统计学观点与方法，形成了生物统计学一个丰富多彩、很有特色的分支，也称为“临床试验”。因此，它不仅是一个医药名词，也是一个统计学名词。
临床试验现已成为国民经济和社会福利的重要课题。各先进的工业大国，无不为之投入了大量的经费。美国国立卫生研究院每年花费近亿美元资助近千个临床试验方面的项目，尤其是在企图征服号称“人类头号杀手”的心血管病和恶性肿瘤的大规模多中心试验中，项目费用数以百万计。我国在这方面与发达国家相比虽然存在差距，但近年来进步速度很快。临床药理学家、医学家、生物统计学家和医药卫生管理学家均为此花费了不少心血，而且他们积极参与或被动卷入的程度有增无减。
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为了保障受试者的安全和利益，避免重复，保证质量，临床试验事先必须获得药政管理部门的批准[1]。
1.2 新药临床试验中存在的问题 我国现阶段临床试验中存在的主要问题表现在下列几方面[2]：①未获得药政管理部门批准即开始试验；②申办者和/或研究者对《规范》的内容和精神欠了解；③试验未经伦理委员会批准或根本没有伦理委员会；④没有得到受试者的知情同意书，或没有事先向受试者告知试验的内容，或告知不够充分；⑤缺乏熟悉临床试验的统计专业人员自始至终的参与；⑥没有试验例数的计算依据；⑦病案记录表格设计不良；⑧出现失访和中途退出者时随意增补病例；⑨原始文件、单据、数据、纪录不全面、不规范、欠准确、部分丢失或不真实；⑩缺乏严格的质量控制机制，没有监查员或形同虚设；
没有或未遵守统一的临床试验标准操作程序，或在试验中途修改试验设计且未通知有关各方，以致操作程序不统一；试验结束后，有关文件和数据不及时归档备查，数据处理和统计分析不良，以致总结报告的科学根据不足。, http://www.100md.com
实际上，解决上述问题的过程，也就是提高各类有关人员的水平，以便更好地客观、准确评价新药的安全性和有效性，从而保证人民的安全用药和身体健康的过程；同时也是在我国全面落实《药品临床试验管理规范》，使我国的医药事业与国际接轨的过程。本文将根据《规范》的内容和精神，尽可能按编者的意图，“深入浅出”地向广大的临床试验申办者和参与者普及临床试验的基本原理、具体步骤和常用方法。
1.3 临床试验的分期[3] 由于临床试验的复杂性，对一种新药的评估要经过几个阶段(期)。
1.3.1 I期临床试验 Ⅰ?期临床试验是在大量的实验室研究(试管实验与动物实验)之后，新的疗法刚开始用于人类，目的在于从临床上了解剂量反应与毒性，是初步的安全性评价试验，用以研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案。第一、二类新药[1]，含有毒性成分、配伍禁忌以及毒理试验提示有需要重视的毒性反应的第三类新药以及某些有特殊情况的第四、五类药应进行Ⅰ期临床试验。
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受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择患者作为受试对象。一般受试例数为 20～30例。
试验给药剂量应慎重设计，一般以预测剂量的1/10～1/5作为初始剂量，在初始与最大剂量之间需设计适当的剂量级别，逐步递增，一个受试对象只接受一个剂量的试验。
应认真按照试验方案进行观测。对各种不良事件要及时作出判断，并作详细记录。如有严重不良反应及时上报，必要时中止试验。对不良反应给予妥善处理和治疗。
试验结束后，需进行统计分析，写出总结报告，对下一步试验的用药剂量提出建议。
1.3.2 Ⅱ期临床试验 Ⅱ期临床试验对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量。第一、二、三、四、五类新药[1]均需进行Ⅱ期临床试验。
Ⅱ期临床试验的设计方案，一般采用严格的随机双盲对照试验，以平行对照为主。通常应该与标准疗法进行比较，使用安慰剂必须以不损害受试对象健康为前提。试验组例数不低于100例。需注意诊断标准、疗效标准的科学性、权威性和统一性。根据试验目的选择恰当的观测指标，包括诊断指标、疗效指标、安全指标。选择指标时，应注意其客观性、相关性、可靠性、灵敏度、特异性和可操作性。参照临床前试验和Ⅰ期临床试验的实际情况制定药物的剂量研究方案。应有符合伦理学要求的受试对象退出试验的标准和中止试验的标准。对不良事件、不良反应的观测、判断和及时处理应作出具体规定。应有严格的观测、记录及数据管理的制度。
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试验结束后，对数据进行统计分析，结合其临床意义，对药物的安全性、有效性、使用剂量等作出初步的评价和结论。
1.3.3 Ⅲ期临床试验 Ⅲ期临床试验为扩大的多中心临床试验[4，5]，可进一步评价药品的有效性和安全性。第一、二、三类新药均需进行Ⅲ期临床试验。
Ⅲ期临床试验一般为多中心随机对照试验，试验组例数一般不低于300例，具体例数应符合统计学要求。对照组与治疗组的比例不低于1∶3。
Ⅲ期临床试验的设计，可参照对Ⅱ期的要求，应根据本期试验目的调整选择受试者的标准，适当扩大特殊受试人群，进一步考察不同对象所需剂量及其依从性[5]。
1.3.4 Ⅳ期临床试验 Ⅳ期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛的实际应用中继续考察疗效及不良反应。通常是在第一、二类新药的试生产期，或对某些要进一步考察其安全性的第三、四类新药，进行Ⅳ期临床试验。
, http://www.100md.com
Ⅳ期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2 000例。 本期试验应注意对不良反应、禁忌、长期疗效和使用时的注意事项进行考察，以便及时发现可能有的远期不良反应，并对其远期疗效加以评估。此外，还应进一步考察对患者的经济与生活质量的影响[5]。■
作者简介：汤旦林，男，教授，中国现场统计研究会常务理事兼生物医学统计委员会主任，国家特殊贡献津贴/证书获得者。1972～1984年创办并主编《科研中的统计方法--生物统计杂志》。代表著作有：《医学统计学基础》、《生物统计原理与多元分析方法》、《临床试验》、《人体试验的原理与设计》、《医学研究中的样本含量》等。
参考文献：
[1]国家药品监督管理局.新药审批办法.1999-05-01
[2]田少雷,李武臣.我国临床试验全面实施GCP管理势在必行. 中国医药导刊,1999,1(1)∶10
[3]许青峰,寿小云,王北婴. 新药临床试验的基本方法与步骤.中医药科技手册(光盘版).北京:国家中医药管理局.1999.
[4]高晨燕，苏炳华，丁云，等.多中心临床试验(二)--统计分析.中国卫生统计，1999，16(1)∶62
[5]汤旦林，李晓强.统计在生命科学中的实践与认识(Ⅶ)：临床试验(下) .数理统计与管理，1998,17(1)∶58
收稿日期：1999-12-01, http://www.100md.com