新药临床研究的基本要求及统计学的重要作用
作者：高晨燕
单位：高晨燕(国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100050)
关键词：
中国新药杂志000105
编者按：我国的《药品临床试验管理规范》(GCP)已于1999年7月23 日经国家药品监督管理局局务会审议通过。同年9月1日发布。自颁布之日起即开始正式施行。这是我国医药卫生界的一件大事，它对于规范临床试验，促进制药工业进步，加速与国际接轨进程，同时带动相关学科的发展，都有重大影响。《规范》第十五条中规定：“(临床试验的)各阶段均需有熟悉生物统计学的人员参与”。由于临床试验的复杂性，从试验设计到数据处理，结合实际运用统计学方法的困难与问题很多。鉴于我国国情和即将加入世界贸易组织(WTO)，新药临床试验的申办者、研究者、监查员和管理者等有关人员都迫切地需要加强这方面的学习、研究和交流，积极满足这种需要就是开辟本栏目的目的。本刊将努力地把这个栏目办出特色，使之深入浅出，让有关人员都能看得懂、学得会、用得上，且内容不失严谨。为此，特邀请在这方面有丰富经验和造诣的中国现场统计研究会生物医学统计专业委员会协办此栏目，欢迎大家积极投稿(来稿时请在稿件上注明“临床试验”或“生物统计”字样)。
, 百拇医药
1985年卫生部颁布《新药审批办法》，规定新药的临床研究需要由各级卫生行政部门的批准方可进行。自此，我国对新药临床研究的管理正式纳入法制的轨道。1997年卫生部下发了《新药临床试验管理规范》(GCP)，并从一类新药开始执行，使我国新药临床研究逐渐地与国际接轨。
国家药品监督管理局成立后，在积累了14年新药审批管理经验的基础上，对《新药审批办法》进行了修改、整理和补充，于1999年颁布了新的《新药审批办法》等一系列法规，并于同年对GCP也进行了修订并颁布实施。与之相适应，新的《临床研究指导原则》也正在起草中。我国的新药临床研究将在十余年工作基础上和各方面的共同努力下，更加法制化、科学化和规范化，并逐步达到国际水平。
1 分类原则对比
在《新药审批办法》中，新药的临床研究因其新药的类别不同，有不同的要求，而新老版本的审批办法的分类原则也有所不同。
, 百拇医药
仅以化学药品为例，将1985年版的审批办法分类原则与1999年版的作一对比，见表1。
表1 两版本新药审批办法中分类原则对比 分类
1985年版
1999年版
一类
1.我国创制的原料药品及其制剂
2.国外未批准生产仅有文献报道的原料药及其制剂
首创的原料药及其制剂
1.合成或半合成
2.天然物质中提取的单体及制剂
, 百拇医药
3.国外药用报道
二类
1.国外已批准生产，但未列入一国药典的原料药品及其制剂
2.天然药物中提取的有效部位及其制剂
1.已在国外获准生产上市，但未载入药典，也未进口的药品
2.用拆分、合成的方法首次得到的某一已知药物中的光学异构体及其制剂
3.国外未上市的由口服、外用或其他途径改为注射途径给药者，或由局部给药改为全身给药者
三类
西药复方制剂
中西药复方制剂
, 百拇医药
1.化学药品组成的复方
2.化学药品+中药复方，化学药品发挥主要作用
3.由已上市的多组分药物制备为较少组分的原料及其制剂
4.由动物或其组织、器官提取的新的多组分生化药品
四类
1.国外已批准生产，并列入一国药典的原料药及其制剂
2.我国批准进口并在国内使用的品种(补充规定)
3.已批准的药物，属于光学结构改变的，或由多组分提纯为少组分的(补充规定)
4.盐类药物，改变酸根或碱基者，或改变金属元素形成新的化合物(补充规定)
, 百拇医药
5.进口原料加工制剂(补充规定)
6.改变剂型
7.改变给药途径
8.天然药物中已知有效单体用合成或半合成的方法制取者
1.国外药典收载的原料药及其制剂
2.我国已经进口的原料药和/或制剂
3.用拆分或合成的方法制得的某一已知药物中国外已获准上市的光学异构体及其制剂
4.改变已知盐类药物的酸根、碱基(或金属元素)制成的原料药及其制剂
5.国外已上市的复方制剂及其改变剂型的药品a
, 百拇医药
6.用进口原料制成的制剂
7.改变剂型的药品
8.改变给药途径的药品(不含二类之3)
五类
增加适应证的药品
已上市药品增加新的适应证者
1.延长用药周期和/或增加剂量者
2.未改变或减少用药周期和/或降低剂量者
3.国外已获准此适应证
a 原属西药三类
2 新药的临床研究对比
, 百拇医药
新药的临床研究两版本对比见表2。
表2 新药的临床研究对比
1985年版
1999年版
批准
一、二、三类由卫生部批准
四、五类由省卫生厅批准
各类均由国家药品监督管理局批准
临床研究
临床试验
临床验证
临床研究
, http://www.100md.com
临床试验
Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ期
Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ期
临床验证
四、五类新药需进行
无临床验证
可进行生物等效性研究或
临床研究
新药的临床研究不但在分期上与原来有所不同，在对每一期的要求也有所不同，见表3 。表3 新药的临床研究分期要求对比 分期
1985年版
1999年版
, 百拇医药
Ⅰ期
耐受性试验
药代动力学研究
耐受性试验
药代动力学研究
Ⅱ期
分两个阶段，病例数不少于300例(对照组另设)
大于等于 100对
Ⅲ期
上市后
大于等于 300例(试验组)
Ⅳ期
, http://www.100md.com
上市后
新药的类别不同，所应完成的临床研究内容也有所不同，见表4。表4 新药临床研究内容对比 分类
1985年版
1999年版
一类
Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期
Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ期
二类
Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期
Ⅰ，Ⅱ期(改剂型药品：应完成 Ⅲ期)
三类
, 百拇医药 Ⅱ期
Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ期
不同情况不同处理a
四类
临床验证或生物利用度
生物等效性研究或临床研究， 且不同情况不同处理a
五类
临床验证
Ⅰ，Ⅱ期临床研究，根据不同情 况不同处理a
a：因其情况较复杂，在此不再详述。
3 试验设计及方案
, http://www.100md.com
在《新药审批办法》的第十三条中强调，新药临床研究的病例数应符合统计学要求。综上所述，从新版《新药审批办法》中不难看出，对新药临床研究的要求在规范化的基础上，比过去更加重视科学性与合理性。
应该强调的是，新药的临床研究不但病例数要符合统计学的要求，在整个试验过程中，统计学家自始至终都起着非常的重要的作用。美国、欧洲及ICH有关新药研制的技术要求中，都有关于新药临床研究的统计学指导原则。我国在已往十余年中，也逐渐认识到在新药的临床研究中，统计学家所能起到的举足轻重作用。国家药品监督管理局也在组织有关专家着手起草该项指导原则。
在新药的临床研究中，从试验设计、设计方案的执行、数据处理和分析总结，都贯穿着统计学原理和具体方法的应用，现扼要简述如下。
3.1 试验设计 在新药临床试验中，试验方案的设计是整个试验成败的关键。因为方案的科学性与严谨性关系到临床试验的质量。临床试验的研究者在初步明确了该新药临床应用的适应证后，应确定本次临床试验的目的，并据此选定对照药。统计学家也依此来建立试验的假设，并计算检验假设所需的最小样本含量，即通常所说的病例数。为了试验的科学性和客观性，要求试验分组采用随机双盲的方法进行。随机化的原则、随机数的产生和具体的分组方法；实施双盲的具体操作、盲底的保存、试验用药的制备和包装等，均需在统计学家指导/参与下，按规范化的统一要求进行。
, 百拇医药
在试验方案的制订中，统计学家还有责任对主要观察指标的确定、主观指标的量化、病例报告表的设计等提出意见和建议，使之在方便临床研究工作的同时，更加适合客观、科学和规范化的要求。同时，统计学家还应起草自己的统计计划书，在其中说明在本次临床研究中所应用的统计学原理、样本含量的计算根据和将使用的统计分析方法等。
3.2 试验进行中 有了好的临床试验方案，仅仅是打下一个好的基础。试验研究者在试验过程中还需要做大量艰苦细致的工作。在试验进行的过程中，要求参加试验的全体人员切实按照试验方案严格执行，以保证试验的客观性和一致性。要做到这一点，单纯靠参加者的主观努力还是不够的，还要有专门的人员(也就是GCP中所要求的监视员，monitor)对试验的规范、统一进行监督，对临床方案执行的严谨程度、病例报告表填写的规范程度等提出意见。在监视员的队伍当中，有时也需要统计工作者。同时，试验数据的管理也是统计学家的一项重要工作。具体做法需另文详述。
3.3 试验结束后 在临床试验结束后，统计学家应对试验中所得到的数据，按照统计计划书进行统计分析，写出统计报告，并将结果交临床试验研究者，供后者对试验结果进行综合分析，以确认其结果是否具有临床意义。
因此，在新药临床试验中，统计学家与临床试验的研究者一样，在临床试验专家组中是不可缺少的成员。两者的关系不是对立的，而是相辅相成的。其共同的目标都是为了临床试验更加科学、客观、合理，试验结果更加可靠，保证广大人民群众用药安全和有效。■
作者简介：高晨燕，女，36岁，1985年毕业于首都医科大学医疗系，曾任眼科医师。1988年调入药品审评中心，从事新药审评工作至今。曾发表《新药临床研究中存在的问题》、《I期临床试验设计》、《多中心临床试验》、《药物不良反应在使用说明书中的体现》等文章。
收稿日期：1999-12-01, 百拇医药
单位：高晨燕(国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100050)
关键词：
中国新药杂志000105
编者按：我国的《药品临床试验管理规范》(GCP)已于1999年7月23 日经国家药品监督管理局局务会审议通过。同年9月1日发布。自颁布之日起即开始正式施行。这是我国医药卫生界的一件大事，它对于规范临床试验，促进制药工业进步，加速与国际接轨进程，同时带动相关学科的发展，都有重大影响。《规范》第十五条中规定：“(临床试验的)各阶段均需有熟悉生物统计学的人员参与”。由于临床试验的复杂性，从试验设计到数据处理，结合实际运用统计学方法的困难与问题很多。鉴于我国国情和即将加入世界贸易组织(WTO)，新药临床试验的申办者、研究者、监查员和管理者等有关人员都迫切地需要加强这方面的学习、研究和交流，积极满足这种需要就是开辟本栏目的目的。本刊将努力地把这个栏目办出特色，使之深入浅出，让有关人员都能看得懂、学得会、用得上，且内容不失严谨。为此，特邀请在这方面有丰富经验和造诣的中国现场统计研究会生物医学统计专业委员会协办此栏目，欢迎大家积极投稿(来稿时请在稿件上注明“临床试验”或“生物统计”字样)。
, 百拇医药
1985年卫生部颁布《新药审批办法》，规定新药的临床研究需要由各级卫生行政部门的批准方可进行。自此，我国对新药临床研究的管理正式纳入法制的轨道。1997年卫生部下发了《新药临床试验管理规范》(GCP)，并从一类新药开始执行，使我国新药临床研究逐渐地与国际接轨。
国家药品监督管理局成立后，在积累了14年新药审批管理经验的基础上，对《新药审批办法》进行了修改、整理和补充，于1999年颁布了新的《新药审批办法》等一系列法规，并于同年对GCP也进行了修订并颁布实施。与之相适应，新的《临床研究指导原则》也正在起草中。我国的新药临床研究将在十余年工作基础上和各方面的共同努力下，更加法制化、科学化和规范化，并逐步达到国际水平。
1 分类原则对比
在《新药审批办法》中，新药的临床研究因其新药的类别不同，有不同的要求，而新老版本的审批办法的分类原则也有所不同。
, 百拇医药
仅以化学药品为例，将1985年版的审批办法分类原则与1999年版的作一对比，见表1。
表1 两版本新药审批办法中分类原则对比 分类
1985年版
1999年版
一类
1.我国创制的原料药品及其制剂
2.国外未批准生产仅有文献报道的原料药及其制剂
首创的原料药及其制剂
1.合成或半合成
2.天然物质中提取的单体及制剂
, 百拇医药
3.国外药用报道
二类
1.国外已批准生产，但未列入一国药典的原料药品及其制剂
2.天然药物中提取的有效部位及其制剂
1.已在国外获准生产上市，但未载入药典，也未进口的药品
2.用拆分、合成的方法首次得到的某一已知药物中的光学异构体及其制剂
3.国外未上市的由口服、外用或其他途径改为注射途径给药者，或由局部给药改为全身给药者
三类
西药复方制剂
中西药复方制剂
, 百拇医药
1.化学药品组成的复方
2.化学药品+中药复方，化学药品发挥主要作用
3.由已上市的多组分药物制备为较少组分的原料及其制剂
4.由动物或其组织、器官提取的新的多组分生化药品
四类
1.国外已批准生产，并列入一国药典的原料药及其制剂
2.我国批准进口并在国内使用的品种(补充规定)
3.已批准的药物，属于光学结构改变的，或由多组分提纯为少组分的(补充规定)
4.盐类药物，改变酸根或碱基者，或改变金属元素形成新的化合物(补充规定)
, 百拇医药
5.进口原料加工制剂(补充规定)
6.改变剂型
7.改变给药途径
8.天然药物中已知有效单体用合成或半合成的方法制取者
1.国外药典收载的原料药及其制剂
2.我国已经进口的原料药和/或制剂
3.用拆分或合成的方法制得的某一已知药物中国外已获准上市的光学异构体及其制剂
4.改变已知盐类药物的酸根、碱基(或金属元素)制成的原料药及其制剂
5.国外已上市的复方制剂及其改变剂型的药品a
, 百拇医药
6.用进口原料制成的制剂
7.改变剂型的药品
8.改变给药途径的药品(不含二类之3)
五类
增加适应证的药品
已上市药品增加新的适应证者
1.延长用药周期和/或增加剂量者
2.未改变或减少用药周期和/或降低剂量者
3.国外已获准此适应证
a 原属西药三类
2 新药的临床研究对比
, 百拇医药
新药的临床研究两版本对比见表2。
表2 新药的临床研究对比
1985年版
1999年版
批准
一、二、三类由卫生部批准
四、五类由省卫生厅批准
各类均由国家药品监督管理局批准
临床研究
临床试验
临床验证
临床研究
, http://www.100md.com
临床试验
Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ期
Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ期
临床验证
四、五类新药需进行
无临床验证
可进行生物等效性研究或
临床研究
新药的临床研究不但在分期上与原来有所不同，在对每一期的要求也有所不同，见表3 。表3 新药的临床研究分期要求对比 分期
1985年版
1999年版
, 百拇医药
Ⅰ期
耐受性试验
药代动力学研究
耐受性试验
药代动力学研究
Ⅱ期
分两个阶段，病例数不少于300例(对照组另设)
大于等于 100对
Ⅲ期
上市后
大于等于 300例(试验组)
Ⅳ期
, http://www.100md.com
上市后
新药的类别不同，所应完成的临床研究内容也有所不同，见表4。表4 新药临床研究内容对比 分类
1985年版
1999年版
一类
Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期
Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ期
二类
Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期
Ⅰ，Ⅱ期(改剂型药品：应完成 Ⅲ期)
三类
, 百拇医药 Ⅱ期
Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ期
不同情况不同处理a
四类
临床验证或生物利用度
生物等效性研究或临床研究， 且不同情况不同处理a
五类
临床验证
Ⅰ，Ⅱ期临床研究，根据不同情 况不同处理a
a：因其情况较复杂，在此不再详述。
3 试验设计及方案
, http://www.100md.com
在《新药审批办法》的第十三条中强调，新药临床研究的病例数应符合统计学要求。综上所述，从新版《新药审批办法》中不难看出，对新药临床研究的要求在规范化的基础上，比过去更加重视科学性与合理性。
应该强调的是，新药的临床研究不但病例数要符合统计学的要求，在整个试验过程中，统计学家自始至终都起着非常的重要的作用。美国、欧洲及ICH有关新药研制的技术要求中，都有关于新药临床研究的统计学指导原则。我国在已往十余年中，也逐渐认识到在新药的临床研究中，统计学家所能起到的举足轻重作用。国家药品监督管理局也在组织有关专家着手起草该项指导原则。
在新药的临床研究中，从试验设计、设计方案的执行、数据处理和分析总结，都贯穿着统计学原理和具体方法的应用，现扼要简述如下。
3.1 试验设计 在新药临床试验中，试验方案的设计是整个试验成败的关键。因为方案的科学性与严谨性关系到临床试验的质量。临床试验的研究者在初步明确了该新药临床应用的适应证后，应确定本次临床试验的目的，并据此选定对照药。统计学家也依此来建立试验的假设，并计算检验假设所需的最小样本含量，即通常所说的病例数。为了试验的科学性和客观性，要求试验分组采用随机双盲的方法进行。随机化的原则、随机数的产生和具体的分组方法；实施双盲的具体操作、盲底的保存、试验用药的制备和包装等，均需在统计学家指导/参与下，按规范化的统一要求进行。
, 百拇医药
在试验方案的制订中，统计学家还有责任对主要观察指标的确定、主观指标的量化、病例报告表的设计等提出意见和建议，使之在方便临床研究工作的同时，更加适合客观、科学和规范化的要求。同时，统计学家还应起草自己的统计计划书，在其中说明在本次临床研究中所应用的统计学原理、样本含量的计算根据和将使用的统计分析方法等。
3.2 试验进行中 有了好的临床试验方案，仅仅是打下一个好的基础。试验研究者在试验过程中还需要做大量艰苦细致的工作。在试验进行的过程中，要求参加试验的全体人员切实按照试验方案严格执行，以保证试验的客观性和一致性。要做到这一点，单纯靠参加者的主观努力还是不够的，还要有专门的人员(也就是GCP中所要求的监视员，monitor)对试验的规范、统一进行监督，对临床方案执行的严谨程度、病例报告表填写的规范程度等提出意见。在监视员的队伍当中，有时也需要统计工作者。同时，试验数据的管理也是统计学家的一项重要工作。具体做法需另文详述。
3.3 试验结束后 在临床试验结束后，统计学家应对试验中所得到的数据，按照统计计划书进行统计分析，写出统计报告，并将结果交临床试验研究者，供后者对试验结果进行综合分析，以确认其结果是否具有临床意义。
因此，在新药临床试验中，统计学家与临床试验的研究者一样，在临床试验专家组中是不可缺少的成员。两者的关系不是对立的，而是相辅相成的。其共同的目标都是为了临床试验更加科学、客观、合理，试验结果更加可靠，保证广大人民群众用药安全和有效。■
作者简介：高晨燕，女，36岁，1985年毕业于首都医科大学医疗系，曾任眼科医师。1988年调入药品审评中心，从事新药审评工作至今。曾发表《新药临床研究中存在的问题》、《I期临床试验设计》、《多中心临床试验》、《药物不良反应在使用说明书中的体现》等文章。
收稿日期：1999-12-01, 百拇医药