特异性环氧酶-2抑制剂塞来昔布
作者：傅得兴 武秀忠
单位：卫生部北京医院，北京 100730
关键词：非甾体抗炎药；特异性环氧酶-2抑制剂；塞来昔布；药理作用；临床评价
中国新药杂志000607 【摘要】 综述了特异性环氧酶-2抑制剂塞来昔布的药理作用及临床评价。推荐剂量的塞来昔布治疗骨关节炎和类风湿性关节炎疗效似与老的非甾体抗炎药相当，但较少引起胃肠溃疡，且不延长出血时间，耐受良好。
【中图分类号】R971.1 【文献标识码】A
【文章编号】1003-3734(2000)06-0377-03
Celecoxib-a cyclooxygenase-2 specific inhibitor
, http://www.100md.com
FU De-xing,WU Xiu-zhong
(Beijing Hospital,Ministry of Health,People's Republic of China,Beijing 100730)
【Abstract】 The pharmacological action and clinical evaluation of celecoxib is reviewed in this paper.In treatment of osteoarthritis and rheumarthritis,celecoxib is as effective as NSAIDs with fewer GI ulcers and no prolongation in bleeding time.
【Key words】 nonsteroidal anti-imflammatory drugs(NSAIDs);cylooxygenase-2(COX-2)specific inhibitors;celecoxib;pharmacological action;clinical evaluation
, 百拇医药
塞来昔布(celecoxib), 商品名西乐葆(Celebrex), 代号SC-58635， 化学名为4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。为白色粉末，不溶于水，溶于甲醇、乙醇、二甲亚砜及丙酮等有机溶剂，溶点：158～163℃。其化学结构式如下：
塞来昔布是美国西尔公司开发的第一个特异性环氧酶-2(COX-2)抑制剂，已由美国FDA批准上市，用于骨关节炎和类风湿性关节炎的症状治疗。目前世界范围内已有37个国家批准上市。本文就其药理作用及临床评价等方面加以综述。
1 药理作用
自1972年Vane 等揭示了非甾体抗炎药(NSAIDs)是通过抑制环氧酶(cyclooxygenase, COX)而阻断花生四烯酸合成前列腺素(PGs)而发挥抗炎抗痛机制后，1991年Xie 等又发现了COX的两种同功酶COX-1和COX-2及其生理功能。COX-1为结构酶，通过促进某些PGs的生物合成而发挥各种内环境平衡的作用，如保护胃粘膜层及抑制胃酸分泌，调节肾血流动力学和水电介质平衡，以维持胃粘膜的完整性和正常的肾功能及正常的凝血机制。COX-2为诱导酶，存在于某些细胞膜上，炎症和疼痛时合成PGs。这一发现解释了 NSAIDs在发挥治疗作用的同时产生胃肠道及肾脏不良反应的原因。此后，化学家们相继合成了各种选择性的COX-2抑制剂，试图在保持其抗炎作用的同时尽可能减少对胃肠道及肾脏的不利影响。最近，根据酶学或生物化学数据、生物学或药理学数据及临床数据等3项指标，将NSAIDs按其对COX-2和COX-1选择性抑制强度分成4大类，即COX-1特异性抑制剂，COX非特异性抑制剂，COX-2倾向性(preferential)抑制剂及COX-2特异性抑制剂[1]。传统的NSAIDs大多属COX非选择性抑制剂，因此在发挥抗炎、抗痛的同时对胃肠道及肾脏产生不良反应，塞来昔布是第一个COX-2特异性抑制剂。重组的酶学研究表明[2]，其对COX-2和COX-1的最小半数抑制浓度(IC50)分别为0.04和15μmol/L,对COX-2的选择性抑制强度比对COX-1的选择性抑制作用强375倍。大鼠皮下气囊实验结果表明，抑制气囊PGs合成的半数有效量(ED50)为0.1mg/kg，但此剂量并不减少胃肠道的PGs合成。在大鼠佐剂关节炎模型中，口服塞来昔布能迅速逆转鼠爪水肿，减少关节炎症，使PGE2达到正常水平。给药10d后鼠抓肿胀减少80%～85%，关节炎大鼠爪中的COX-2蛋白减少70%以上[3]。口服塞来昔布600mg(此剂量大于效率评价试验最高剂量的50%)，bid，对血清的血栓素和血小板功能没有影响[4]。在治疗浓度时，塞来昔布能最大限度地抑制COX-2，而对COX-1抑制并不明显，因而在发挥抗炎、抗痛、解热及抗增生的同时，不影响胃粘膜屏障、血小板及肾功能。
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2 药代动力学
塞来昔布的药动学在1 500多人中进行了广泛研究[3]，其中包括男性和女性，年轻人和老年人，健康志愿者和患者，慢性肾衰和轻中度肝损害的患者。本品口服后吸收良好、迅速，其市售胶囊生物利用度约为99%。口服后达峰时间约3h,t1/2约10～12h，稳态时分布容积约400L。400mg，bid多剂量给药无蓄积作用。与食物同服可延缓其吸收，抗酸剂氢氧化镁则可使其吸收减少约10%。对24例健康志愿者的研究表明，晚上或早晨服用400mg，共10d, 结果晚上服用的AUC比早晨服用高约10%，给药12h后，晚上服用和早晨服用的血药浓度分别为905和513ng/ml。塞来昔布广泛分布于全身各组织，其血浆蛋白结合率约97%，在肝中经细胞色素P4502C9(CYP2C9)代谢，其代谢过程分3个步骤∶首先经CYP2C9作用下将甲基进行羟基化生成无活性的乙醇代谢物SC-60613，然后氧化成无活性的酸代谢产物SC-62807，最后SC-62807与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖醛酸甙从粪便中排出。仅不到1%以原形从尿中排出。
, 百拇医药
3 临床评价
据Medical letter [1999，41(1045)]报道，塞来昔布已被美国FDA批准用于骨关节炎和类风湿关节炎的急慢性治疗。治疗骨关节炎的推荐剂量为200mg/d, 分2次服或顿服；用于类风湿性关节炎的剂量为100或200mg,bid。3个有3 200名骨关节炎患者参加的为期12周的双盲对照试验结果表明，塞来昔布100或200mg，bid,其疗效比安慰剂更有效，与萘普生500mg，bid效果相同。2个有2 200名活动性类风湿性关节炎患者参加的双盲对照试验结果表明，塞来昔布100,200或400mg，bid 与萘普生500mg，bid的疗效相同。单剂量100或200mg在减轻拔牙后疼痛比安慰剂更有效，但略逊于萘普生钠550mg及布洛芬400 mg。美国和加拿大79个临床单位对1 149例有类风湿性关节炎的患者进行了多中心、随机双盲安慰剂对照试验[5]，患者随机分别接受塞来昔布100(240例)，200(235例)，400mg(218例)，均为bid,萘普生500mg(225例)，bid 或安慰剂(231例)，试验周期均为12周。结果显示，塞来昔布的各剂量组和萘普生组与安慰剂比较均能显著改善关节炎的症状和体征，其最大的抗炎抗痛作用均在治疗开始后2周内出现。治疗结束后经内窥镜检查确诊的659例中，胃十二指肠溃疡的发生率分别是：安慰剂组4%(4/99)，塞来昔布100mg组6%(9/418)，200mg组4%(6/145)，400mg组6%(8/130)，与安慰剂比较，P均>0.4；萘普生组为26%(36/137)，与安慰剂组及塞来昔布各组比较P<0.1。对胃肠道的不良反应安慰剂组为19%，塞来昔布100，200及400mg组和萘普生组分别为28%，25%，26%和31%。该研究说明，塞来昔布对类风湿性关节炎的疗效与萘普生类似，但对胃肠粘膜的损害比萘普生少。
, 百拇医药
在一项有330名类风湿性关节患者参加的为期4周的随机双盲试验中[6]， 患者随机接受塞来昔布40，200, 400mg，bid或安慰剂，结果塞来昔布200和400mg组在减轻类风湿性关节炎的体征和症状均明显优于安慰剂(P<0.001)，在关节触痛(疼痛)的减轻方面也明显优于安慰剂(P≤0.005)，40mg组作用则较差；在治疗中由于不能控制症状而中途退出试验者，200与400mg组分别为4%与6%，40mg组为17%，而安慰剂组为18%。另一项有293名膝关节骨关节炎患者参加的随机安慰剂对照试验中[7]，塞来昔布100和200mg，在用药第1周末就可使20%～30%的关节疼痛减轻，与安慰剂比较P<0.05，其疗效可维持2周；中途退出试验的安慰剂组为14%，而塞来昔布100与200mg组分别为1%和4%，与安慰剂比较P<0.05。
4 不良反应及安全性评价
据Medical Letter [1999，41(1045)]报道，塞来昔布常见的不良反应为上腹疼痛、腹泻与消化不良，也有肾不良反应和转氨酶升高的报告。内窥镜检查显示，塞来昔布200mg，bid超过12周，胃十二指肠溃疡的发生率为7%，而双氯芬酸75mg,bid不良反应为10%，萘普生500mg,bid 为35%，布洛芬800mg,tid 为23%，安慰剂组为4%。在24周内窥镜检查显示，塞来昔布200mg,bid的溃疡发生率为4%，缓释双氯芬酸75mg,bid 为15%，但塞来昔布不抑制血小板聚集也不延长出血时间。一项有128名健康志愿者参加的双盲内窥镜研究中比较了塞来昔布和萘普生对胃十二指肠粘膜的影响，受试者分成4组，每组32例。试验前用内窥镜确诊其上消化道粘膜均为正常后，分别接受塞来昔布100或200mg，bid, 萘普生500mg,bid 或安慰剂，共7d，在d7给药后2～4h进行内窥镜检查。结果显示，胃溃疡发生率萘普生组为20%，而塞来昔布与安慰剂组均为0(P<0.05)[8]。另据北美和国际关节炎试验进行的Meta分析表明[9]，在有11 008名类风湿性关节炎患者参加的为期4～24周双盲试验中，塞来昔布的过敏反应发生率与安慰剂及其他NSAIDs无统计学差异。
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5 药物相互作用及注意事项
椐报道[10]，由于白三烯拮抗剂扎鲁司特(zafirlukast)、抗真菌药氟康唑及他汀类调脂药氟伐他汀等是细胞色素CYP2C9的抑制剂，与塞来昔布同服时可使塞来昔布代谢减慢而升高血药浓度。而塞来昔布又可抑制CYP2D6的活性，因而可使通过该酶代谢的β-受体阻断剂、抗抑郁药及精神病药的血药浓度升高。因此，塞来昔布与上述各药合用时应予注意。
塞来昔布禁用于已知对阿司匹林或其他NASIDs过敏的患者，也不推荐用于对磺胺类过敏的患者。对18岁以下的患者和哺乳期妇女的安全性尚未确立，因此也不推荐使用。
6 结语
塞来昔布对急慢性骨关节炎及类风湿性关节炎的作用与老的NSAIDs相似，对胃肠道的不良反应与对血小板的影响比老的NSAIDs要小，可作为常规NSAIDs的替代药，但对其长期的疗效与安全性还有待于今后临床实践进一步考察与评价。
, 百拇医药
【作者简介】 傅得兴(1935-)，男，主任药师。主要从事药剂及临床药学方面的研究工作。
【参考文献】
[1] Lipsky LP, Abramson SB, Crofford L, et al. The classification of cyclooxygenase inhibitors[J].J Rheumatol, 1998，25 (12)∶298～2303
[2] Hawkey CJ. COX-2 inhibitors[J].Lancet, 1999,353∶307～314
[3] Tindall E. Celecoxib for the treatment of pain and inflammation： the preclinical and clinical results[J].JAOA, 1999, 99 (Suppl 11) ∶ S13～S22
, http://www.100md.com
[4] Mengle GL, Hubbard RC, KarimA, et al. A study of the platelet effects of SC-58653, a novel COX-2 selective inhibitor[J]. Arthritis Rheum, 1997，40 (Suppl 9)∶S93
[5] Simon LS, Weaver AL, Graam DY, et al. Antiinflammatory and upper gastrointestinal effects of celcoxib in rheumatoid arthritis [J].JAMA, 1999, 282 (20)∶1921～1928
[6] Lefkowith JB. Cyclooxygenase-2 specificity and its clinical implications [J]. Am J Med, 1999, 106 (5B)∶ S43～S49
, 百拇医药
[7] Lane NE. Pain management in ostoarthritis： the role of COX-2 inhibitors[J]. J Rheumatol, 1997, (Suppl 49)∶S20～S24
[8] Simon LS, Lanza FL, Lisky PE, et al. Preliminary study of the safety and efficacy of SC-58635, a novel cyclooxygenase-2 inhibitor [J].Arthritis Rheum, 1998, 41∶1591～1602
[9] Patterson Roy, Bello AE, MHS, et al. Immunologic tolerability of celecoxib [J]. Clin Thera, 1999, 21(12)∶2065～2079
[10] Mechalets EL. Clinically significnnt cytochrome P450 drug interactions [J]. Pharmacotherapy， 1998, 18 (1)∶84～112
(收稿：2000-03-30 修回：2000-04-05), 百拇医药
单位：卫生部北京医院，北京 100730
关键词：非甾体抗炎药；特异性环氧酶-2抑制剂；塞来昔布；药理作用；临床评价
中国新药杂志000607 【摘要】 综述了特异性环氧酶-2抑制剂塞来昔布的药理作用及临床评价。推荐剂量的塞来昔布治疗骨关节炎和类风湿性关节炎疗效似与老的非甾体抗炎药相当，但较少引起胃肠溃疡，且不延长出血时间，耐受良好。
【中图分类号】R971.1 【文献标识码】A
【文章编号】1003-3734(2000)06-0377-03
Celecoxib-a cyclooxygenase-2 specific inhibitor
, http://www.100md.com
FU De-xing,WU Xiu-zhong
(Beijing Hospital,Ministry of Health,People's Republic of China,Beijing 100730)
【Abstract】 The pharmacological action and clinical evaluation of celecoxib is reviewed in this paper.In treatment of osteoarthritis and rheumarthritis,celecoxib is as effective as NSAIDs with fewer GI ulcers and no prolongation in bleeding time.
【Key words】 nonsteroidal anti-imflammatory drugs(NSAIDs);cylooxygenase-2(COX-2)specific inhibitors;celecoxib;pharmacological action;clinical evaluation
, 百拇医药
塞来昔布(celecoxib), 商品名西乐葆(Celebrex), 代号SC-58635， 化学名为4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。为白色粉末，不溶于水，溶于甲醇、乙醇、二甲亚砜及丙酮等有机溶剂，溶点：158～163℃。其化学结构式如下：
塞来昔布是美国西尔公司开发的第一个特异性环氧酶-2(COX-2)抑制剂，已由美国FDA批准上市，用于骨关节炎和类风湿性关节炎的症状治疗。目前世界范围内已有37个国家批准上市。本文就其药理作用及临床评价等方面加以综述。
1 药理作用
自1972年Vane 等揭示了非甾体抗炎药(NSAIDs)是通过抑制环氧酶(cyclooxygenase, COX)而阻断花生四烯酸合成前列腺素(PGs)而发挥抗炎抗痛机制后，1991年Xie 等又发现了COX的两种同功酶COX-1和COX-2及其生理功能。COX-1为结构酶，通过促进某些PGs的生物合成而发挥各种内环境平衡的作用，如保护胃粘膜层及抑制胃酸分泌，调节肾血流动力学和水电介质平衡，以维持胃粘膜的完整性和正常的肾功能及正常的凝血机制。COX-2为诱导酶，存在于某些细胞膜上，炎症和疼痛时合成PGs。这一发现解释了 NSAIDs在发挥治疗作用的同时产生胃肠道及肾脏不良反应的原因。此后，化学家们相继合成了各种选择性的COX-2抑制剂，试图在保持其抗炎作用的同时尽可能减少对胃肠道及肾脏的不利影响。最近，根据酶学或生物化学数据、生物学或药理学数据及临床数据等3项指标，将NSAIDs按其对COX-2和COX-1选择性抑制强度分成4大类，即COX-1特异性抑制剂，COX非特异性抑制剂，COX-2倾向性(preferential)抑制剂及COX-2特异性抑制剂[1]。传统的NSAIDs大多属COX非选择性抑制剂，因此在发挥抗炎、抗痛的同时对胃肠道及肾脏产生不良反应，塞来昔布是第一个COX-2特异性抑制剂。重组的酶学研究表明[2]，其对COX-2和COX-1的最小半数抑制浓度(IC50)分别为0.04和15μmol/L,对COX-2的选择性抑制强度比对COX-1的选择性抑制作用强375倍。大鼠皮下气囊实验结果表明，抑制气囊PGs合成的半数有效量(ED50)为0.1mg/kg，但此剂量并不减少胃肠道的PGs合成。在大鼠佐剂关节炎模型中，口服塞来昔布能迅速逆转鼠爪水肿，减少关节炎症，使PGE2达到正常水平。给药10d后鼠抓肿胀减少80%～85%，关节炎大鼠爪中的COX-2蛋白减少70%以上[3]。口服塞来昔布600mg(此剂量大于效率评价试验最高剂量的50%)，bid，对血清的血栓素和血小板功能没有影响[4]。在治疗浓度时，塞来昔布能最大限度地抑制COX-2，而对COX-1抑制并不明显，因而在发挥抗炎、抗痛、解热及抗增生的同时，不影响胃粘膜屏障、血小板及肾功能。
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2 药代动力学
塞来昔布的药动学在1 500多人中进行了广泛研究[3]，其中包括男性和女性，年轻人和老年人，健康志愿者和患者，慢性肾衰和轻中度肝损害的患者。本品口服后吸收良好、迅速，其市售胶囊生物利用度约为99%。口服后达峰时间约3h,t1/2约10～12h，稳态时分布容积约400L。400mg，bid多剂量给药无蓄积作用。与食物同服可延缓其吸收，抗酸剂氢氧化镁则可使其吸收减少约10%。对24例健康志愿者的研究表明，晚上或早晨服用400mg，共10d, 结果晚上服用的AUC比早晨服用高约10%，给药12h后，晚上服用和早晨服用的血药浓度分别为905和513ng/ml。塞来昔布广泛分布于全身各组织，其血浆蛋白结合率约97%，在肝中经细胞色素P4502C9(CYP2C9)代谢，其代谢过程分3个步骤∶首先经CYP2C9作用下将甲基进行羟基化生成无活性的乙醇代谢物SC-60613，然后氧化成无活性的酸代谢产物SC-62807，最后SC-62807与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖醛酸甙从粪便中排出。仅不到1%以原形从尿中排出。
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3 临床评价
据Medical letter [1999，41(1045)]报道，塞来昔布已被美国FDA批准用于骨关节炎和类风湿关节炎的急慢性治疗。治疗骨关节炎的推荐剂量为200mg/d, 分2次服或顿服；用于类风湿性关节炎的剂量为100或200mg,bid。3个有3 200名骨关节炎患者参加的为期12周的双盲对照试验结果表明，塞来昔布100或200mg，bid,其疗效比安慰剂更有效，与萘普生500mg，bid效果相同。2个有2 200名活动性类风湿性关节炎患者参加的双盲对照试验结果表明，塞来昔布100,200或400mg，bid 与萘普生500mg，bid的疗效相同。单剂量100或200mg在减轻拔牙后疼痛比安慰剂更有效，但略逊于萘普生钠550mg及布洛芬400 mg。美国和加拿大79个临床单位对1 149例有类风湿性关节炎的患者进行了多中心、随机双盲安慰剂对照试验[5]，患者随机分别接受塞来昔布100(240例)，200(235例)，400mg(218例)，均为bid,萘普生500mg(225例)，bid 或安慰剂(231例)，试验周期均为12周。结果显示，塞来昔布的各剂量组和萘普生组与安慰剂比较均能显著改善关节炎的症状和体征，其最大的抗炎抗痛作用均在治疗开始后2周内出现。治疗结束后经内窥镜检查确诊的659例中，胃十二指肠溃疡的发生率分别是：安慰剂组4%(4/99)，塞来昔布100mg组6%(9/418)，200mg组4%(6/145)，400mg组6%(8/130)，与安慰剂比较，P均>0.4；萘普生组为26%(36/137)，与安慰剂组及塞来昔布各组比较P<0.1。对胃肠道的不良反应安慰剂组为19%，塞来昔布100，200及400mg组和萘普生组分别为28%，25%，26%和31%。该研究说明，塞来昔布对类风湿性关节炎的疗效与萘普生类似，但对胃肠粘膜的损害比萘普生少。
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在一项有330名类风湿性关节患者参加的为期4周的随机双盲试验中[6]， 患者随机接受塞来昔布40，200, 400mg，bid或安慰剂，结果塞来昔布200和400mg组在减轻类风湿性关节炎的体征和症状均明显优于安慰剂(P<0.001)，在关节触痛(疼痛)的减轻方面也明显优于安慰剂(P≤0.005)，40mg组作用则较差；在治疗中由于不能控制症状而中途退出试验者，200与400mg组分别为4%与6%，40mg组为17%，而安慰剂组为18%。另一项有293名膝关节骨关节炎患者参加的随机安慰剂对照试验中[7]，塞来昔布100和200mg，在用药第1周末就可使20%～30%的关节疼痛减轻，与安慰剂比较P<0.05，其疗效可维持2周；中途退出试验的安慰剂组为14%，而塞来昔布100与200mg组分别为1%和4%，与安慰剂比较P<0.05。
4 不良反应及安全性评价
据Medical Letter [1999，41(1045)]报道，塞来昔布常见的不良反应为上腹疼痛、腹泻与消化不良，也有肾不良反应和转氨酶升高的报告。内窥镜检查显示，塞来昔布200mg，bid超过12周，胃十二指肠溃疡的发生率为7%，而双氯芬酸75mg,bid不良反应为10%，萘普生500mg,bid 为35%，布洛芬800mg,tid 为23%，安慰剂组为4%。在24周内窥镜检查显示，塞来昔布200mg,bid的溃疡发生率为4%，缓释双氯芬酸75mg,bid 为15%，但塞来昔布不抑制血小板聚集也不延长出血时间。一项有128名健康志愿者参加的双盲内窥镜研究中比较了塞来昔布和萘普生对胃十二指肠粘膜的影响，受试者分成4组，每组32例。试验前用内窥镜确诊其上消化道粘膜均为正常后，分别接受塞来昔布100或200mg，bid, 萘普生500mg,bid 或安慰剂，共7d，在d7给药后2～4h进行内窥镜检查。结果显示，胃溃疡发生率萘普生组为20%，而塞来昔布与安慰剂组均为0(P<0.05)[8]。另据北美和国际关节炎试验进行的Meta分析表明[9]，在有11 008名类风湿性关节炎患者参加的为期4～24周双盲试验中，塞来昔布的过敏反应发生率与安慰剂及其他NSAIDs无统计学差异。
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5 药物相互作用及注意事项
椐报道[10]，由于白三烯拮抗剂扎鲁司特(zafirlukast)、抗真菌药氟康唑及他汀类调脂药氟伐他汀等是细胞色素CYP2C9的抑制剂，与塞来昔布同服时可使塞来昔布代谢减慢而升高血药浓度。而塞来昔布又可抑制CYP2D6的活性，因而可使通过该酶代谢的β-受体阻断剂、抗抑郁药及精神病药的血药浓度升高。因此，塞来昔布与上述各药合用时应予注意。
塞来昔布禁用于已知对阿司匹林或其他NASIDs过敏的患者，也不推荐用于对磺胺类过敏的患者。对18岁以下的患者和哺乳期妇女的安全性尚未确立，因此也不推荐使用。
6 结语
塞来昔布对急慢性骨关节炎及类风湿性关节炎的作用与老的NSAIDs相似，对胃肠道的不良反应与对血小板的影响比老的NSAIDs要小，可作为常规NSAIDs的替代药，但对其长期的疗效与安全性还有待于今后临床实践进一步考察与评价。
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【作者简介】 傅得兴(1935-)，男，主任药师。主要从事药剂及临床药学方面的研究工作。
【参考文献】
[1] Lipsky LP, Abramson SB, Crofford L, et al. The classification of cyclooxygenase inhibitors[J].J Rheumatol, 1998，25 (12)∶298～2303
[2] Hawkey CJ. COX-2 inhibitors[J].Lancet, 1999,353∶307～314
[3] Tindall E. Celecoxib for the treatment of pain and inflammation： the preclinical and clinical results[J].JAOA, 1999, 99 (Suppl 11) ∶ S13～S22
, http://www.100md.com
[4] Mengle GL, Hubbard RC, KarimA, et al. A study of the platelet effects of SC-58653, a novel COX-2 selective inhibitor[J]. Arthritis Rheum, 1997，40 (Suppl 9)∶S93
[5] Simon LS, Weaver AL, Graam DY, et al. Antiinflammatory and upper gastrointestinal effects of celcoxib in rheumatoid arthritis [J].JAMA, 1999, 282 (20)∶1921～1928
[6] Lefkowith JB. Cyclooxygenase-2 specificity and its clinical implications [J]. Am J Med, 1999, 106 (5B)∶ S43～S49
, 百拇医药
[7] Lane NE. Pain management in ostoarthritis： the role of COX-2 inhibitors[J]. J Rheumatol, 1997, (Suppl 49)∶S20～S24
[8] Simon LS, Lanza FL, Lisky PE, et al. Preliminary study of the safety and efficacy of SC-58635, a novel cyclooxygenase-2 inhibitor [J].Arthritis Rheum, 1998, 41∶1591～1602
[9] Patterson Roy, Bello AE, MHS, et al. Immunologic tolerability of celecoxib [J]. Clin Thera, 1999, 21(12)∶2065～2079
[10] Mechalets EL. Clinically significnnt cytochrome P450 drug interactions [J]. Pharmacotherapy， 1998, 18 (1)∶84～112
(收稿：2000-03-30 修回：2000-04-05), 百拇医药