新眼药的研究开发
作者：邱春亿 宣波
单位：德州农工大学医学院健康科学中心，美国 77843
关键词：新眼药；抗青光眼药；抗眼炎药；抗白内障药；抗视网膜病变药；抗近视眼药
中国新药杂志000606 【摘要】 新眼药的研究开发是美国、日本和欧洲的热门领域。本文对抗青光眼药、抗眼炎药、抗白内障药、抗视网膜病变药、抗近视眼药等做一综述。
【中图分类号】R988.1 【文献标识码】A
【文章编号】1003-3734(2000)06-0375-03
Research and development of ophthalmic drugs
, 百拇医药 George CY Chiou
(Health Science Center,Texas A＆M University,USA 77843)
【Abstract】 The research and development(R＆D) of eye drugs are relatively new field of medical sciences.This article reviews briefly the recent R＆D of ophthalmic drugs in US.
【Key words】 ophthalmic drugs;antiglaucoma;antiretinopathy;antiuveitis; anticataract;antimyopia
眼药的基础研究开发工作一直未受到应有的重视，主要由于一些人认为眼疾少有致命，“小眼科”患者的药物用量较少，加之缺乏有效的药物以及眼药的市场效益有限。随着社会生活水平的提高，人口老化以及眼疾患者门诊量的增加，眼药的研究开发正呈现高速增长。目前，美国、日本和欧洲等国家对眼药的研究开发已取得了很大的进展。
, http://www.100md.com
1 抗青光眼药
1978年以前，匹鲁卡品是唯一的一种治疗青光眼药的百年老药。左旋噻吗心安的诞生，以其更优越的疗效迅速取代了三分之二的匹鲁卡品市场[1]。然而，匹鲁卡品之所以仍占有市场一席之地，主要是因为左旋噻吗心安具有心血管抑制和诱发哮喘等不良反应[2]。因而寻找更理想的抗青光眼药物便成为研究开发的热点。人们研究了左旋噻吗心安的类似物，疗效并不明显优于已有药物，所以并未形成真正的突破。
1997年，美国FDA批准了2种抗青光眼的新药，即碳酸酐酶抑制剂(Dorzolamide)和前列腺F2α衍生物(Latanoprost)。两者的药效机制与左旋噻吗心安和匹鲁卡品完全不同，可以被认为是真正的新药。这2种新药的特点在于其使用的危险性大为减低，它们当年的销量就各达2亿美元左右。尽管如此，这些药物仍有不少不良反应，碳酸酐酶抑制剂会产生眼睛之烧灼感、眼刺激、眼过敏、视物模糊、畏光、头昏等[3]，而前列腺F2α衍生物会引起视物模糊、烧灼感、结膜水肿、异物感、瘙痒、虹膜增色、眼疼、畏光、肌疼及类似感冒等症状[3]，这都限制了它们的临床应用。
, 百拇医药
目前，抗青光眼药物的研究开发仍在积极深入探讨中。右旋噻吗心安能有效降低眼内压，并对眼睛之外的全身性β-受体阻断作用比左旋噻吗心安小得多，因此不会发生左旋噻吗心安常引起的心血管抑制和诱发哮喘等严重不良反应[4]。至于多巴胺拮抗剂既非胆碱受体激动药，亦非肾上腺受体拮抗药，所以它们不会产生匹鲁卡品和左旋噻吗心安所发生的不良反应[5]。因此，右旋噻吗心安和多巴胺拮抗剂都有可能成为下一代抗青光眼新药。
2 抗眼炎药
糖皮质激素曾是治疗非感染性眼炎药物的唯一选择，该药药效虽强，但其所产生的不良反应也很严重，尤其是它们能增加眼内压，对青光眼和眼压过高的患者仍为禁忌，因此研究开发非甾体抗炎药(NSAID)成为很重要的课题[6]。首先发现的是几种抑制花生四烯酸转化为前列腺素的药物，如双氯芬酸(diclofenac)可抑制环氧合酶(cycloxygenase)，减少前列腺素的生成从而产生抗眼炎作用。然而，NSAID本身也有很多不良反应，尤其是对眼睛的刺激作用，且其抗炎效力也比糖皮质激素要低很多。
, 百拇医药
最近对抗眼炎药的研究开发有了突破性的进展。鉴于白细胞介素-1(IL-1)在体内能产生广泛的炎症，因而推断IL-1的拮抗剂可产生有效的抗炎作用。我们在200种化合物中筛选出一些IL-1拮抗剂能与糖皮质激素同效或具更高效地抑制眼炎作用，而且它们的不良反应很少，因此它们很有可能成为理想的抗非感染性眼炎的药物[7～9]。
感染性眼炎，一般使用抗生素如妥布霉素(tobramycin)，庆大霉素(gentamycin)，金霉素(chlortetramycine)等等。它们的滴眼剂或眼药膏主要用于眼前部的炎症；对于眼后部的炎症，多用全身性抗生素、电磁场投药和玻璃体内注射等给药方法达到药效[10]。
医源性眼炎发病率的升高是抗眼炎药倍受重视的重要原因。白内障的人工晶体植入术、视网膜激光治疗以及近视的手术治疗等常常会导致眼科炎症的发生。因此研究开发更新、更好的抗眼炎药物意义重大。
, 百拇医药
3 抗白内障药
白内障主要有老年性白内障和糖尿病性白内障两种。前者主要由氧化或游离基的聚合作用所引起，其治疗药物以还原剂为主，如谷胱甘肽(glutathione)、维生素E、维生素C等；后者主要由山梨醇(sorbital)增加所引起，其治疗药物应以抑制山梨醇增加的药物为主，如flavonoids等。这方面的药物很多，但药效缓慢，而且药物治疗只能防止病情的恶化而不能治愈白内障。目前，对于病情严重或后期白内障的治疗，以手术植入人工晶体为主[11，12]。
4 抗缺血性视网膜病变药
视网膜病变种类繁多，但大致有缺血性和出血性两种。其中缺血性视网膜病变约占70%～80%左右。过去治疗主要用血管扩张剂和血栓溶解剂，但疗效不佳。最近基因工程技术的发展，带来了人造血栓溶解酵素。血管扩张剂如钙通道阻滞剂和多巴胺拮抗剂等的出现，使缺血性视网膜病变的治疗效果得以改善。
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5 抗近视药
目前对近视的治疗仅限于眼镜校正和手术两种，但两者皆不尽人意。
阿托品可以用来松弛睫状肌以防止眼球轴的拉长，但这种药物会导致扩瞳及调节麻痹等不良反应[13]。现在我们正从事使用endotheline阻断剂治疗近视的可行性探索，这类药物的使用可望能防止眼球轴的拉长，又可避免调节麻痹的发生[14]。还有一种猜想是使用脉络膜血管扩张剂使脉络膜的厚度增加，进而把视网膜向前推移使成像落在视网膜上。
6 眼药研究开发的新领域
目前尚有不少严重的眼疾难以治愈，如老年性黄斑变性、色素性视网膜炎、恶性肿瘤等,视网膜新生血管更是常见的无法治愈的视网膜病变。眼药的研究开发有着非常光明的前景，当前的研究热点多集中于血管形成(angiogenesis)，人们希望借助于基因工程技术合成更新、更好的新药以抑制新生血管的形成[15]。
, http://www.100md.com
由于人口老化和医源性眼疾的发病率不断升高，使眼疾的治疗变成了一个崭新的领域，眼科对于人类健康的意义也越加突出。虽然眼疾治疗可采用外科手术和激光等方法，但药物治疗仍不失为一种意义广泛、行之有效的主要手段。随着新药的不断研究开发和利用，眼疾的药物治疗前景将更加广阔。
【作者简介】 邱春亿，毕业于台湾大学医学院药学专业及药理学研究所，后留学美国范德堡大学医学院获得药理学博士。先后任职美国佛州大学医学院教授，德州农工大学医学院药理及毒理系系主任、眼科研究所所长和医学院副院长。长期致力于眼科药理及其应用方面的研究。
【参考文献】
[1] Chiou GCY.Development of D-timolol for the treatment of glaucoma and ocular hypertension[J].J Ocular Pharmacol,1990,6∶67～74
, 百拇医药
[2] Fraunfelder FT,Meyer SM.Systemic side effects from ophthalmic timolol and their prevention[J].J Ocular Pharmacol,1987,3∶177～184
[3] Montvale,NJ Physicians'Desk Reference for Ophthalmololgy[S].Med.Economics Co.1998,279～811,286～287
[4] Chiou GCY,Chen YC.Effects of D-and L-isomers of timolol on retinal and choroidal blood flow in ocular hypertensive rabbit eyes[J].J Ocular Pharmacol,1992,8∶183
, 百拇医药 [5] Chiou GCY.Treatment of open angle glaucoma and ischemic retinopathy with dopamine antagonists[J].J Ocular Pharmacol,1994,10∶371～377
[6] Chiou GCY,Chang MS.Ocular inflammation induced by lens protein and its prevention with new agents[A].Bazan NG Ed,Lipid Mediators in Eye Inflammation[M].Karger Basel,1990.94～109
[7] Chiou GCY,Liu SXL.Systemic anti-inflammation by synthetic interleukin-1 blockers[J].Acta Pharmacol Sinica,1999,20∶405～408
, 百拇医药
[8] Chiou GCY.Liu SXL.Novel,non-traditional,non-steroidal,anti-inflammatory agents[J].Exp Opin Ther Patents,1996,6∶41～56
[9] Chiou GCY.IL-1 blockers∶A new class of non-arachridonate,non-steroidal anti-inflammatory drugs[J].Drugs Future,1999,24∶979～990
[10] Sarraf D,Lee DA.The role of iontophoresis in ocular drug delivery[J].J Ocualr Pharmacol,1994,10∶69～81
[11] Chiou GCY,Stolowich NJ,Zheng YQ， et al.Effects of some natural products on sugar cataract studied with nuclear magnetic spectroscopy[J].J Ocular Pharmacol,1992,8∶115～120
, 百拇医药
[12] Harding J.Cataract,Biochemistry Epidemiology and Pharmacology[M].New York Chapman & Hall,1991
[13] Cattriall CL,McBrian NA.The M1 muscarinic antagonist,pirenzepine,reduces myopia and eye enlargement in the tree threw[J].Inv Ophthalmol Vis Sci,1998,37∶1368～1379
[14] Kamikawatoko S.Possibility of using non-cholinergic,non-adrenergic chemicals as therapeutics of myopia[A].Tokoro T ed.Myopia Updates[C].Pros.6th.Intnatl Conf Myopia,Springer,Tokyo,1998,147～154
[15] Davis GE,Camarillo CW.An α2β1 integrin-dependent pinocytic mechanism involving intracellular vacuole formation and coalescence regulates capillary lumen and tube formation in 3-dimensional collagen matrix[J].Exp Cell Res,1996,224∶39～51
(收稿：2000-01-07), 百拇医药
单位：德州农工大学医学院健康科学中心，美国 77843
关键词：新眼药；抗青光眼药；抗眼炎药；抗白内障药；抗视网膜病变药；抗近视眼药
中国新药杂志000606 【摘要】 新眼药的研究开发是美国、日本和欧洲的热门领域。本文对抗青光眼药、抗眼炎药、抗白内障药、抗视网膜病变药、抗近视眼药等做一综述。
【中图分类号】R988.1 【文献标识码】A
【文章编号】1003-3734(2000)06-0375-03
Research and development of ophthalmic drugs
, 百拇医药 George CY Chiou
(Health Science Center,Texas A＆M University,USA 77843)
【Abstract】 The research and development(R＆D) of eye drugs are relatively new field of medical sciences.This article reviews briefly the recent R＆D of ophthalmic drugs in US.
【Key words】 ophthalmic drugs;antiglaucoma;antiretinopathy;antiuveitis; anticataract;antimyopia
眼药的基础研究开发工作一直未受到应有的重视，主要由于一些人认为眼疾少有致命，“小眼科”患者的药物用量较少，加之缺乏有效的药物以及眼药的市场效益有限。随着社会生活水平的提高，人口老化以及眼疾患者门诊量的增加，眼药的研究开发正呈现高速增长。目前，美国、日本和欧洲等国家对眼药的研究开发已取得了很大的进展。
, http://www.100md.com
1 抗青光眼药
1978年以前，匹鲁卡品是唯一的一种治疗青光眼药的百年老药。左旋噻吗心安的诞生，以其更优越的疗效迅速取代了三分之二的匹鲁卡品市场[1]。然而，匹鲁卡品之所以仍占有市场一席之地，主要是因为左旋噻吗心安具有心血管抑制和诱发哮喘等不良反应[2]。因而寻找更理想的抗青光眼药物便成为研究开发的热点。人们研究了左旋噻吗心安的类似物，疗效并不明显优于已有药物，所以并未形成真正的突破。
1997年，美国FDA批准了2种抗青光眼的新药，即碳酸酐酶抑制剂(Dorzolamide)和前列腺F2α衍生物(Latanoprost)。两者的药效机制与左旋噻吗心安和匹鲁卡品完全不同，可以被认为是真正的新药。这2种新药的特点在于其使用的危险性大为减低，它们当年的销量就各达2亿美元左右。尽管如此，这些药物仍有不少不良反应，碳酸酐酶抑制剂会产生眼睛之烧灼感、眼刺激、眼过敏、视物模糊、畏光、头昏等[3]，而前列腺F2α衍生物会引起视物模糊、烧灼感、结膜水肿、异物感、瘙痒、虹膜增色、眼疼、畏光、肌疼及类似感冒等症状[3]，这都限制了它们的临床应用。
, 百拇医药
目前，抗青光眼药物的研究开发仍在积极深入探讨中。右旋噻吗心安能有效降低眼内压，并对眼睛之外的全身性β-受体阻断作用比左旋噻吗心安小得多，因此不会发生左旋噻吗心安常引起的心血管抑制和诱发哮喘等严重不良反应[4]。至于多巴胺拮抗剂既非胆碱受体激动药，亦非肾上腺受体拮抗药，所以它们不会产生匹鲁卡品和左旋噻吗心安所发生的不良反应[5]。因此，右旋噻吗心安和多巴胺拮抗剂都有可能成为下一代抗青光眼新药。
2 抗眼炎药
糖皮质激素曾是治疗非感染性眼炎药物的唯一选择，该药药效虽强，但其所产生的不良反应也很严重，尤其是它们能增加眼内压，对青光眼和眼压过高的患者仍为禁忌，因此研究开发非甾体抗炎药(NSAID)成为很重要的课题[6]。首先发现的是几种抑制花生四烯酸转化为前列腺素的药物，如双氯芬酸(diclofenac)可抑制环氧合酶(cycloxygenase)，减少前列腺素的生成从而产生抗眼炎作用。然而，NSAID本身也有很多不良反应，尤其是对眼睛的刺激作用，且其抗炎效力也比糖皮质激素要低很多。
, 百拇医药
最近对抗眼炎药的研究开发有了突破性的进展。鉴于白细胞介素-1(IL-1)在体内能产生广泛的炎症，因而推断IL-1的拮抗剂可产生有效的抗炎作用。我们在200种化合物中筛选出一些IL-1拮抗剂能与糖皮质激素同效或具更高效地抑制眼炎作用，而且它们的不良反应很少，因此它们很有可能成为理想的抗非感染性眼炎的药物[7～9]。
感染性眼炎，一般使用抗生素如妥布霉素(tobramycin)，庆大霉素(gentamycin)，金霉素(chlortetramycine)等等。它们的滴眼剂或眼药膏主要用于眼前部的炎症；对于眼后部的炎症，多用全身性抗生素、电磁场投药和玻璃体内注射等给药方法达到药效[10]。
医源性眼炎发病率的升高是抗眼炎药倍受重视的重要原因。白内障的人工晶体植入术、视网膜激光治疗以及近视的手术治疗等常常会导致眼科炎症的发生。因此研究开发更新、更好的抗眼炎药物意义重大。
, 百拇医药
3 抗白内障药
白内障主要有老年性白内障和糖尿病性白内障两种。前者主要由氧化或游离基的聚合作用所引起，其治疗药物以还原剂为主，如谷胱甘肽(glutathione)、维生素E、维生素C等；后者主要由山梨醇(sorbital)增加所引起，其治疗药物应以抑制山梨醇增加的药物为主，如flavonoids等。这方面的药物很多，但药效缓慢，而且药物治疗只能防止病情的恶化而不能治愈白内障。目前，对于病情严重或后期白内障的治疗，以手术植入人工晶体为主[11，12]。
4 抗缺血性视网膜病变药
视网膜病变种类繁多，但大致有缺血性和出血性两种。其中缺血性视网膜病变约占70%～80%左右。过去治疗主要用血管扩张剂和血栓溶解剂，但疗效不佳。最近基因工程技术的发展，带来了人造血栓溶解酵素。血管扩张剂如钙通道阻滞剂和多巴胺拮抗剂等的出现，使缺血性视网膜病变的治疗效果得以改善。
, http://www.100md.com
5 抗近视药
目前对近视的治疗仅限于眼镜校正和手术两种，但两者皆不尽人意。
阿托品可以用来松弛睫状肌以防止眼球轴的拉长，但这种药物会导致扩瞳及调节麻痹等不良反应[13]。现在我们正从事使用endotheline阻断剂治疗近视的可行性探索，这类药物的使用可望能防止眼球轴的拉长，又可避免调节麻痹的发生[14]。还有一种猜想是使用脉络膜血管扩张剂使脉络膜的厚度增加，进而把视网膜向前推移使成像落在视网膜上。
6 眼药研究开发的新领域
目前尚有不少严重的眼疾难以治愈，如老年性黄斑变性、色素性视网膜炎、恶性肿瘤等,视网膜新生血管更是常见的无法治愈的视网膜病变。眼药的研究开发有着非常光明的前景，当前的研究热点多集中于血管形成(angiogenesis)，人们希望借助于基因工程技术合成更新、更好的新药以抑制新生血管的形成[15]。
, http://www.100md.com
由于人口老化和医源性眼疾的发病率不断升高，使眼疾的治疗变成了一个崭新的领域，眼科对于人类健康的意义也越加突出。虽然眼疾治疗可采用外科手术和激光等方法，但药物治疗仍不失为一种意义广泛、行之有效的主要手段。随着新药的不断研究开发和利用，眼疾的药物治疗前景将更加广阔。
【作者简介】 邱春亿，毕业于台湾大学医学院药学专业及药理学研究所，后留学美国范德堡大学医学院获得药理学博士。先后任职美国佛州大学医学院教授，德州农工大学医学院药理及毒理系系主任、眼科研究所所长和医学院副院长。长期致力于眼科药理及其应用方面的研究。
【参考文献】
[1] Chiou GCY.Development of D-timolol for the treatment of glaucoma and ocular hypertension[J].J Ocular Pharmacol,1990,6∶67～74
, 百拇医药
[2] Fraunfelder FT,Meyer SM.Systemic side effects from ophthalmic timolol and their prevention[J].J Ocular Pharmacol,1987,3∶177～184
[3] Montvale,NJ Physicians'Desk Reference for Ophthalmololgy[S].Med.Economics Co.1998,279～811,286～287
[4] Chiou GCY,Chen YC.Effects of D-and L-isomers of timolol on retinal and choroidal blood flow in ocular hypertensive rabbit eyes[J].J Ocular Pharmacol,1992,8∶183
, 百拇医药 [5] Chiou GCY.Treatment of open angle glaucoma and ischemic retinopathy with dopamine antagonists[J].J Ocular Pharmacol,1994,10∶371～377
[6] Chiou GCY,Chang MS.Ocular inflammation induced by lens protein and its prevention with new agents[A].Bazan NG Ed,Lipid Mediators in Eye Inflammation[M].Karger Basel,1990.94～109
[7] Chiou GCY,Liu SXL.Systemic anti-inflammation by synthetic interleukin-1 blockers[J].Acta Pharmacol Sinica,1999,20∶405～408
, 百拇医药
[8] Chiou GCY.Liu SXL.Novel,non-traditional,non-steroidal,anti-inflammatory agents[J].Exp Opin Ther Patents,1996,6∶41～56
[9] Chiou GCY.IL-1 blockers∶A new class of non-arachridonate,non-steroidal anti-inflammatory drugs[J].Drugs Future,1999,24∶979～990
[10] Sarraf D,Lee DA.The role of iontophoresis in ocular drug delivery[J].J Ocualr Pharmacol,1994,10∶69～81
[11] Chiou GCY,Stolowich NJ,Zheng YQ， et al.Effects of some natural products on sugar cataract studied with nuclear magnetic spectroscopy[J].J Ocular Pharmacol,1992,8∶115～120
, 百拇医药
[12] Harding J.Cataract,Biochemistry Epidemiology and Pharmacology[M].New York Chapman & Hall,1991
[13] Cattriall CL,McBrian NA.The M1 muscarinic antagonist,pirenzepine,reduces myopia and eye enlargement in the tree threw[J].Inv Ophthalmol Vis Sci,1998,37∶1368～1379
[14] Kamikawatoko S.Possibility of using non-cholinergic,non-adrenergic chemicals as therapeutics of myopia[A].Tokoro T ed.Myopia Updates[C].Pros.6th.Intnatl Conf Myopia,Springer,Tokyo,1998,147～154
[15] Davis GE,Camarillo CW.An α2β1 integrin-dependent pinocytic mechanism involving intracellular vacuole formation and coalescence regulates capillary lumen and tube formation in 3-dimensional collagen matrix[J].Exp Cell Res,1996,224∶39～51
(收稿：2000-01-07), 百拇医药