曲马朵用于临床疼痛治疗研究近况
作者：王宏梗 林财珠 杨锡馨
单位：王宏梗(福建医科大学附属第二医院，泉州 362000)；林财珠 杨锡馨(福建医科大学附属第一医院麻醉科，福州 350005)
关键词：曲马朵；药理学；临床应用
中国新药杂志000604 【摘要】 曲马朵具有弱阿片样激动作用，并且可通过作用于去甲肾上腺素、5-羟色胺等单胺类神经递质缓解疼痛，两者起互补和协同作用。它具有镇痛作用强、持续时间长和依赖性潜力低的特点，可用于缓解临床各种中度疼痛，如各种急、慢性疼痛，包括分娩镇痛、术后镇痛及慢性疼痛治疗等。
【中图分类号】R971.1 【文献标识码】A
【文章编号】1003-3734(2000)06-0370-04
, 百拇医药
Recent situation in study of tramadol for treatment of clinical pains
WANG Hong-geng
(Department of Anesthesiology,The second Hospital Affiliated to Fujian Medical University,Quanzhou 362000)
LIN Cai-zhu,YANG Xi-xin
(Department of Anesthesiology,The First Hospital
Affliated to Fujian Medical University,Fuzhou 350005)
, 百拇医药
【Abstract】 Tramadol has a weak excitement action of opium-like and its pain relief effects are due to the action of noradrenaline and serotonin.It is a powerful analgesic with long duration and low dependent and it can be used to relieve clinical pains such as labor,post-operation and other chronic pains.
【Key words】 tramadol;pharmacology;clinical use
曲马朵(tramadol)，化学名为±2-(二甲氨甲基)-1-(间-甲氨苯基)-环己醇，临床上使用的是其盐酸盐，是新型阿片受体的弱激动药，属于非麻醉性中枢镇痛药。此药具有镇痛作用强、药物依赖性低、滥用潜力小的特点，临床上可用于缓解各种急、慢性中度至次重疼痛，近年来受到广泛关注。国内于90年代初引进曲马朵，临床上多用于普外、妇产科、儿科、口腔外科术后等多种急性疼痛的治疗，也用于癌症和非癌症慢性疼痛的治疗。本文就其药理学特点及在分娩镇痛、术后镇痛和慢性疼痛治疗等方面的应用进展作一概述。
, 百拇医药
1 药理学特点
曲马朵是所有类型阿片受体的弱激动药，对μ-受体有选择作用[ 1]，但其亲和力很弱。在动物实验中曲马朵的镇痛效价与可待因相同，但其单体原药及其在生物体内的代谢物M1(1-O-去甲基曲马朵)对μ-受体的亲和力仅为可待因的1/10，相当于吗啡的1/6 000[2]，对δ和k受体的亲和力更弱，仅为对μ-受体的1/25。可以完全拮抗吗啡抗伤害效应的纳络酮剂量，只能使曲马朵抗伤害效应减少45%。因此，其镇痛作用不能完全用阿片受体机制来解释。曲马朵是一对映消旋混合体[2]，两种对映体对不同的受体具有不同的亲和力：(+)对映体可选择性激动μ-受体，而(-)对映体则抑制神经元突触对去甲肾上腺素(NE)的再摄取，并增加神经元外5-羟色胺(5-HT)的浓度。这两种对映体对镇痛作用具有互补和协同作用[3]。由于NE和5-HT 等单胺类神经递质参与脊髓水平下行伤害性刺激的调控，NE通过α-肾上腺素能受体， 5-HT通过 5-HT受体的作用共同阻抗伤害性冲动的传导，从而降低疼痛的敏感性[4, 5]。曲马朵对中枢神经元NE和5-HT的重摄取起轻度抑制作用，从而产生镇痛作用。有报道，钙通道拮抗剂可增强曲马朵的镇痛作用。
, 百拇医药
治疗剂量的曲马朵不抑制呼吸，对呼吸频率、潮气量、动脉血CO2分压均无影响，大剂量(>400mg)可引起呼吸频率减慢，但程度较吗啡轻；对心血管系统基本无影响；不引起缩瞳也不引起括约肌痉挛，无组胺释放作用。动物实验证明，此药仅产生轻微耐受性和依赖性。
曲马朵可口服、直肠和非胃肠给药，胃肠给药和非胃肠给药生物利用度相差不大[2] 。口服后20～30min生效，维持时间约3～6h，有效作用时间1～4h。口服曲马朵可迅速吸收，生物利用度约为65%，显著高于吗啡、哌替啶等阿片类药。肌注起效时间短于口服。曲马朵主要在肝内降解，清除半衰期为6.3h，肝、肾功能不全时可延长。代谢物M1清除半衰期稍长，约7.2h，通过肾脏排泄。曲马朵治疗剂量为50～100mg，以100mg为佳，以<400mg/d为宜，超过用量不能排除呼吸抑制可能。静注速度不宜过快，以免出现发热、出汗、面红、短暂心搏加快、压抑感等情况，一般以5min注完为宜。曲马朵的不良反应包括眩晕、恶心、口干、镇静作用等，均较轻而无需特殊处理，偶有呕吐，可给予肌注甲氧氯普胺(胃复安)等对症处理。
, 百拇医药
2 分娩镇痛
分娩过程中强烈的产痛使机体产生一系列变化，对产妇和胎儿均有一定的不良影响，如消耗产妇体力，使产妇焦躁不安、过度换气，从而引起呼吸性碱中毒、血氧离曲线左移，可影响胎儿供氧和各种营养物质供给。良好的镇痛不仅可消除产妇的痛苦，还可以明显减轻应激反应，改善胎盘血流及胎儿氧供，缩短产后恢复过程，对母婴均有利。曲马朵无呼吸抑制作用，尤其适用于婴幼儿和产妇。它也不影响分娩期前列腺素(PG)的分泌，因而不影响子宫收缩、宫口扩张及胎儿的血液供给，故可用于产程各时期。在分娩镇痛应用中，肌注曲马朵的镇痛效果与哌替啶相似，而较少引起新生儿呼吸抑制[6] 。Viegas等[7]研究认为，分娩镇痛应用曲马朵100mg与哌替啶75mg等效。应用曲马朵后，分娩时新生儿脐血中浓度与母血相差无几，说明胎盘对其无屏障作用。曲马朵对新生儿也可产生镇痛作用，表现为拍打新生儿不啼哭[8]，且新生儿呼吸、心率的变化以及脐动、静脉血气分析等与正常对照无明显不同。曲马朵伍用地西泮[9]或针刺疗法[10]等用于分娩镇痛也取得良好效果，镇痛显效率高，而且产程缩短、产后出血量少。Bredow[11]为49例产妇肌注曲马朵100mg行分娩镇痛，结果大约一半产妇认为镇痛效果好或很好，20%产妇认为镇痛效果足够，而另有20%认为镇痛不足。国内临床研究结果显示，曲马朵产时镇痛总有效率达93.3%，其中一半以上达到完全镇痛。张培海等[12]应用曲马朵肌注后观察产程中血浆皮质醇含量，发现随着产程进展，产痛加剧，对照组产妇血浆皮质醇含量显著升高，而用药组血浆皮质醇含量明显下降，差异有显著性(P<0.01)，提示曲马朵有较强的镇痛作用，能有效抑制产妇及其伴发的恐惧、焦虑等所致的机体内分泌的应激变化。
, 百拇医药
应用曲马朵硬膜外镇痛分娩，作者至今尚未见国外报道。程桥等[13]应用0.125%布比卡因+曲马朵混合液(含曲马朵5mg/ml)硬膜外注射，并与单纯0.25%布比卡因组比较，镇痛效果两者一样，同时布比卡因的总用药量和产妇静脉血中布比卡因浓度比前者均有明显降低(P<0.05)，对母婴似更有利。
分娩期应用曲马朵后，宫缩疼痛缓解或明显减轻，产妇安静、不呻吟，易误认为曲马朵抑制子宫平滑肌收缩导致宫缩减弱[8]，应注意区别。
3 术后镇痛
患者自控镇痛(Patient-Controlled Analgesia,PCA)研究显示，静注曲马朵对术后急性腹痛的镇痛效果优于硬膜外布比卡因，且其镇痛作用与静注哌替啶的作用相近，分别是静注芬太尼和静注吗啡作用的1/1 000和1/10，但硬膜外给药则是吗啡作用的1/30[14]。对中度疼痛的术后患者，静注或肌注曲马朵的镇痛效果几乎与哌替啶、吗啡一样[6]。研究表明，50和100mg两种剂量的曲马朵对于中度疼痛缓解无显著性差异，而对重度疼痛患者则100mg的作用显著强于50mg[15]，提示治疗时应根据具体临床情况注意调整曲马朵的用药剂量。
, 百拇医药
曲马朵与氟哌啶混合用于术后PCA，比单用曲马朵优越，恶心呕吐者少，且镇痛效果好。曲马朵与康尼克通联合应用于硬膜外术后镇痛，具有协同增效作用，且简单易行。Pan等[16]报道，应用2%利多卡因14ml+曲马朵50mg于硬膜外注射行剖腹产术后镇痛，其镇痛时效长于单纯用2%利多卡因(15ml)组。Masar等[17]联合应用曲马朵与可乐定作硬膜外术后镇痛也取得满意效果。
4 慢性疼痛
由于曲马朵具有可口服、镇痛作用时间较长、镇痛强度下降缓慢的特点，因此是一个较理想的缓解慢性疼痛的药物[18]。又由于其无严重心血管不良反应，因而适用于老年患者[19]。曲马朵对癌症和非癌症慢性疼痛都有效，可作为世界卫生组织3级止痛治疗阶梯的第2阶梯用药[2]。
5 其他
, 百拇医药
曲马朵1mg/kg可有效治疗全身麻醉后寒颤。Chan等[20]应用曲马朵0.5 或0.25mg/kg静注，可有效治疗区域麻醉下行剖腹产术中寒颤。曲马朵还可作为麻醉期间辅助用药，如伍用氟哌利多、吗丁啉防治硬膜外阻滞术中内脏牵拉反应。
【参考文献】
[1] Vickers MD,O'Flaherty D,Szekely SM,et al. Tramadol∶pain relief by an opioid without depression of respiration[J].Anaesthesia,1992,47(4)∶291～296
[2] 刘志民,张开镐. 曲马朵的药理学特点及其临床应用[J]. 中国药学杂志,1998,33(11)∶689～690
[3] Dayer P,Collart L. Pharmacology of tramadol[J].Drugs,1997,53(Suppl 2)∶S18
, 百拇医药
[4] Markenson JA. Mechanisms of chronic pain[J].Am J Med,1996,101(Suppl 1A)∶S6
[5] Raffa RB. A novel approach to the pharmacology of analgesia[J].Am J Med,1996,101(Suppl 1A)∶S40
[6] Lewis KS,Han NH. Tramadol∶a new centrally acting analgesic[J].Am J Health Syst Pharm,1997,54(6)∶643～652
[7] Viegas OA,Khaw B,Ratnam SS. Tramadol in labour pain in primiparous patients.A prospective comparative clinical trial[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,1993,49(3)∶131～135
, http://www.100md.com
[8] 金志魁,全松,陈翠华,等. 曲马朵在产科镇痛方面的应用及其对胎儿安全性的研究[J]. 实用妇科与产科杂志,1992,8(6)∶299～300
[9] 张文真,何向群,王丽丽,等.曲马朵伍用安定用于分娩镇痛[J].中国疼痛医学杂志,1997,3(4)∶215～218
[10] 金有慧.针药结合分娩镇痛的临床研究[J].北京中医,1997,16(2)∶56
[11] Bredow V. Use of tramadol versus pethidine versus denaverine suppositories in labor，a contribution to noninvasive therapy of labor pain[J]. Zentralbl Gynakol,1992,114(11)∶551～554
, 百拇医药
[12] 张培海,戴日笙,江森,等. 曲马朵对分娩镇痛疗效的研究[J]. 现代妇产科进展,1995,4(4)∶329～332
[13] 程桥,汪祖巾,范志强,等. 曲马朵与丁哌卡因复合液用于分娩镇痛[J]. 中华麻醉学杂志,1996,16(10)∶526～527
[14] Budd K. Chronic pain-challenge and response[J]. Drugs,1994,47(Suppl 1)∶S33
[15] Radbtuch L,Grond S,Lehmann KA . A risk-benefit assessment of tramadol in the management of pain[J].Drug Saf,1996,15(1)∶8～29
[16] Pan AK,Mukherjee P,Rudra A. Role of epidural tramadol hydrochloride on post operative pain relief in caesarean section delivery[J]. J Indian Med Assoc,1997,95(4)∶105～106
, 百拇医药
[17] Masar O,Zelinkova M,Pechan J,et al.Postoperative analgesia with epidural administration of a combination of tramadol and clonidine[J]. Bratisl Lek Listy,1995,96(12)∶669～670
[18] Gibson TP. Pharmacokinctics,efficacy,and safety of analgesia with a focus on tramadol HCl[J]. Am J Med, 1996,101(Suppl 1A)∶S47
[19] Katz WA. Pharmacology and clinical experience with tramadol in osteaarthritis[J]. Drugs,1996,52(Suppl 3)∶S39
[20] Chan AM,Ng KF,Tong EW,et al. Control of shivering under regional anesthesia in obstetric patients with tramadol[J]. Can J Anaesth,1999,46(3)∶253～258
(收稿：1999-12-09 修回：2000-03-28), 百拇医药
单位：王宏梗(福建医科大学附属第二医院，泉州 362000)；林财珠 杨锡馨(福建医科大学附属第一医院麻醉科，福州 350005)
关键词：曲马朵；药理学；临床应用
中国新药杂志000604 【摘要】 曲马朵具有弱阿片样激动作用，并且可通过作用于去甲肾上腺素、5-羟色胺等单胺类神经递质缓解疼痛，两者起互补和协同作用。它具有镇痛作用强、持续时间长和依赖性潜力低的特点，可用于缓解临床各种中度疼痛，如各种急、慢性疼痛，包括分娩镇痛、术后镇痛及慢性疼痛治疗等。
【中图分类号】R971.1 【文献标识码】A
【文章编号】1003-3734(2000)06-0370-04
, 百拇医药
Recent situation in study of tramadol for treatment of clinical pains
WANG Hong-geng
(Department of Anesthesiology,The second Hospital Affiliated to Fujian Medical University,Quanzhou 362000)
LIN Cai-zhu,YANG Xi-xin
(Department of Anesthesiology,The First Hospital
Affliated to Fujian Medical University,Fuzhou 350005)
, 百拇医药
【Abstract】 Tramadol has a weak excitement action of opium-like and its pain relief effects are due to the action of noradrenaline and serotonin.It is a powerful analgesic with long duration and low dependent and it can be used to relieve clinical pains such as labor,post-operation and other chronic pains.
【Key words】 tramadol;pharmacology;clinical use
曲马朵(tramadol)，化学名为±2-(二甲氨甲基)-1-(间-甲氨苯基)-环己醇，临床上使用的是其盐酸盐，是新型阿片受体的弱激动药，属于非麻醉性中枢镇痛药。此药具有镇痛作用强、药物依赖性低、滥用潜力小的特点，临床上可用于缓解各种急、慢性中度至次重疼痛，近年来受到广泛关注。国内于90年代初引进曲马朵，临床上多用于普外、妇产科、儿科、口腔外科术后等多种急性疼痛的治疗，也用于癌症和非癌症慢性疼痛的治疗。本文就其药理学特点及在分娩镇痛、术后镇痛和慢性疼痛治疗等方面的应用进展作一概述。
, 百拇医药
1 药理学特点
曲马朵是所有类型阿片受体的弱激动药，对μ-受体有选择作用[ 1]，但其亲和力很弱。在动物实验中曲马朵的镇痛效价与可待因相同，但其单体原药及其在生物体内的代谢物M1(1-O-去甲基曲马朵)对μ-受体的亲和力仅为可待因的1/10，相当于吗啡的1/6 000[2]，对δ和k受体的亲和力更弱，仅为对μ-受体的1/25。可以完全拮抗吗啡抗伤害效应的纳络酮剂量，只能使曲马朵抗伤害效应减少45%。因此，其镇痛作用不能完全用阿片受体机制来解释。曲马朵是一对映消旋混合体[2]，两种对映体对不同的受体具有不同的亲和力：(+)对映体可选择性激动μ-受体，而(-)对映体则抑制神经元突触对去甲肾上腺素(NE)的再摄取，并增加神经元外5-羟色胺(5-HT)的浓度。这两种对映体对镇痛作用具有互补和协同作用[3]。由于NE和5-HT 等单胺类神经递质参与脊髓水平下行伤害性刺激的调控，NE通过α-肾上腺素能受体， 5-HT通过 5-HT受体的作用共同阻抗伤害性冲动的传导，从而降低疼痛的敏感性[4, 5]。曲马朵对中枢神经元NE和5-HT的重摄取起轻度抑制作用，从而产生镇痛作用。有报道，钙通道拮抗剂可增强曲马朵的镇痛作用。
, 百拇医药
治疗剂量的曲马朵不抑制呼吸，对呼吸频率、潮气量、动脉血CO2分压均无影响，大剂量(>400mg)可引起呼吸频率减慢，但程度较吗啡轻；对心血管系统基本无影响；不引起缩瞳也不引起括约肌痉挛，无组胺释放作用。动物实验证明，此药仅产生轻微耐受性和依赖性。
曲马朵可口服、直肠和非胃肠给药，胃肠给药和非胃肠给药生物利用度相差不大[2] 。口服后20～30min生效，维持时间约3～6h，有效作用时间1～4h。口服曲马朵可迅速吸收，生物利用度约为65%，显著高于吗啡、哌替啶等阿片类药。肌注起效时间短于口服。曲马朵主要在肝内降解，清除半衰期为6.3h，肝、肾功能不全时可延长。代谢物M1清除半衰期稍长，约7.2h，通过肾脏排泄。曲马朵治疗剂量为50～100mg，以100mg为佳，以<400mg/d为宜，超过用量不能排除呼吸抑制可能。静注速度不宜过快，以免出现发热、出汗、面红、短暂心搏加快、压抑感等情况，一般以5min注完为宜。曲马朵的不良反应包括眩晕、恶心、口干、镇静作用等，均较轻而无需特殊处理，偶有呕吐，可给予肌注甲氧氯普胺(胃复安)等对症处理。
, 百拇医药
2 分娩镇痛
分娩过程中强烈的产痛使机体产生一系列变化，对产妇和胎儿均有一定的不良影响，如消耗产妇体力，使产妇焦躁不安、过度换气，从而引起呼吸性碱中毒、血氧离曲线左移，可影响胎儿供氧和各种营养物质供给。良好的镇痛不仅可消除产妇的痛苦，还可以明显减轻应激反应，改善胎盘血流及胎儿氧供，缩短产后恢复过程，对母婴均有利。曲马朵无呼吸抑制作用，尤其适用于婴幼儿和产妇。它也不影响分娩期前列腺素(PG)的分泌，因而不影响子宫收缩、宫口扩张及胎儿的血液供给，故可用于产程各时期。在分娩镇痛应用中，肌注曲马朵的镇痛效果与哌替啶相似，而较少引起新生儿呼吸抑制[6] 。Viegas等[7]研究认为，分娩镇痛应用曲马朵100mg与哌替啶75mg等效。应用曲马朵后，分娩时新生儿脐血中浓度与母血相差无几，说明胎盘对其无屏障作用。曲马朵对新生儿也可产生镇痛作用，表现为拍打新生儿不啼哭[8]，且新生儿呼吸、心率的变化以及脐动、静脉血气分析等与正常对照无明显不同。曲马朵伍用地西泮[9]或针刺疗法[10]等用于分娩镇痛也取得良好效果，镇痛显效率高，而且产程缩短、产后出血量少。Bredow[11]为49例产妇肌注曲马朵100mg行分娩镇痛，结果大约一半产妇认为镇痛效果好或很好，20%产妇认为镇痛效果足够，而另有20%认为镇痛不足。国内临床研究结果显示，曲马朵产时镇痛总有效率达93.3%，其中一半以上达到完全镇痛。张培海等[12]应用曲马朵肌注后观察产程中血浆皮质醇含量，发现随着产程进展，产痛加剧，对照组产妇血浆皮质醇含量显著升高，而用药组血浆皮质醇含量明显下降，差异有显著性(P<0.01)，提示曲马朵有较强的镇痛作用，能有效抑制产妇及其伴发的恐惧、焦虑等所致的机体内分泌的应激变化。
, 百拇医药
应用曲马朵硬膜外镇痛分娩，作者至今尚未见国外报道。程桥等[13]应用0.125%布比卡因+曲马朵混合液(含曲马朵5mg/ml)硬膜外注射，并与单纯0.25%布比卡因组比较，镇痛效果两者一样，同时布比卡因的总用药量和产妇静脉血中布比卡因浓度比前者均有明显降低(P<0.05)，对母婴似更有利。
分娩期应用曲马朵后，宫缩疼痛缓解或明显减轻，产妇安静、不呻吟，易误认为曲马朵抑制子宫平滑肌收缩导致宫缩减弱[8]，应注意区别。
3 术后镇痛
患者自控镇痛(Patient-Controlled Analgesia,PCA)研究显示，静注曲马朵对术后急性腹痛的镇痛效果优于硬膜外布比卡因，且其镇痛作用与静注哌替啶的作用相近，分别是静注芬太尼和静注吗啡作用的1/1 000和1/10，但硬膜外给药则是吗啡作用的1/30[14]。对中度疼痛的术后患者，静注或肌注曲马朵的镇痛效果几乎与哌替啶、吗啡一样[6]。研究表明，50和100mg两种剂量的曲马朵对于中度疼痛缓解无显著性差异，而对重度疼痛患者则100mg的作用显著强于50mg[15]，提示治疗时应根据具体临床情况注意调整曲马朵的用药剂量。
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曲马朵与氟哌啶混合用于术后PCA，比单用曲马朵优越，恶心呕吐者少，且镇痛效果好。曲马朵与康尼克通联合应用于硬膜外术后镇痛，具有协同增效作用，且简单易行。Pan等[16]报道，应用2%利多卡因14ml+曲马朵50mg于硬膜外注射行剖腹产术后镇痛，其镇痛时效长于单纯用2%利多卡因(15ml)组。Masar等[17]联合应用曲马朵与可乐定作硬膜外术后镇痛也取得满意效果。
4 慢性疼痛
由于曲马朵具有可口服、镇痛作用时间较长、镇痛强度下降缓慢的特点，因此是一个较理想的缓解慢性疼痛的药物[18]。又由于其无严重心血管不良反应，因而适用于老年患者[19]。曲马朵对癌症和非癌症慢性疼痛都有效，可作为世界卫生组织3级止痛治疗阶梯的第2阶梯用药[2]。
5 其他
, 百拇医药
曲马朵1mg/kg可有效治疗全身麻醉后寒颤。Chan等[20]应用曲马朵0.5 或0.25mg/kg静注，可有效治疗区域麻醉下行剖腹产术中寒颤。曲马朵还可作为麻醉期间辅助用药，如伍用氟哌利多、吗丁啉防治硬膜外阻滞术中内脏牵拉反应。
【参考文献】
[1] Vickers MD,O'Flaherty D,Szekely SM,et al. Tramadol∶pain relief by an opioid without depression of respiration[J].Anaesthesia,1992,47(4)∶291～296
[2] 刘志民,张开镐. 曲马朵的药理学特点及其临床应用[J]. 中国药学杂志,1998,33(11)∶689～690
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, 百拇医药
[4] Markenson JA. Mechanisms of chronic pain[J].Am J Med,1996,101(Suppl 1A)∶S6
[5] Raffa RB. A novel approach to the pharmacology of analgesia[J].Am J Med,1996,101(Suppl 1A)∶S40
[6] Lewis KS,Han NH. Tramadol∶a new centrally acting analgesic[J].Am J Health Syst Pharm,1997,54(6)∶643～652
[7] Viegas OA,Khaw B,Ratnam SS. Tramadol in labour pain in primiparous patients.A prospective comparative clinical trial[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,1993,49(3)∶131～135
, http://www.100md.com
[8] 金志魁,全松,陈翠华,等. 曲马朵在产科镇痛方面的应用及其对胎儿安全性的研究[J]. 实用妇科与产科杂志,1992,8(6)∶299～300
[9] 张文真,何向群,王丽丽,等.曲马朵伍用安定用于分娩镇痛[J].中国疼痛医学杂志,1997,3(4)∶215～218
[10] 金有慧.针药结合分娩镇痛的临床研究[J].北京中医,1997,16(2)∶56
[11] Bredow V. Use of tramadol versus pethidine versus denaverine suppositories in labor，a contribution to noninvasive therapy of labor pain[J]. Zentralbl Gynakol,1992,114(11)∶551～554
, 百拇医药
[12] 张培海,戴日笙,江森,等. 曲马朵对分娩镇痛疗效的研究[J]. 现代妇产科进展,1995,4(4)∶329～332
[13] 程桥,汪祖巾,范志强,等. 曲马朵与丁哌卡因复合液用于分娩镇痛[J]. 中华麻醉学杂志,1996,16(10)∶526～527
[14] Budd K. Chronic pain-challenge and response[J]. Drugs,1994,47(Suppl 1)∶S33
[15] Radbtuch L,Grond S,Lehmann KA . A risk-benefit assessment of tramadol in the management of pain[J].Drug Saf,1996,15(1)∶8～29
[16] Pan AK,Mukherjee P,Rudra A. Role of epidural tramadol hydrochloride on post operative pain relief in caesarean section delivery[J]. J Indian Med Assoc,1997,95(4)∶105～106
, 百拇医药
[17] Masar O,Zelinkova M,Pechan J,et al.Postoperative analgesia with epidural administration of a combination of tramadol and clonidine[J]. Bratisl Lek Listy,1995,96(12)∶669～670
[18] Gibson TP. Pharmacokinctics,efficacy,and safety of analgesia with a focus on tramadol HCl[J]. Am J Med, 1996,101(Suppl 1A)∶S47
[19] Katz WA. Pharmacology and clinical experience with tramadol in osteaarthritis[J]. Drugs,1996,52(Suppl 3)∶S39
[20] Chan AM,Ng KF,Tong EW,et al. Control of shivering under regional anesthesia in obstetric patients with tramadol[J]. Can J Anaesth,1999,46(3)∶253～258
(收稿：1999-12-09 修回：2000-03-28), 百拇医药