治疗糖尿病药物的研究进展
作者：韩莹 屠树滋 王秋娟
单位：韩莹 屠树滋(中国药科大学药物化学教研室，南京 210009)；王秋娟(中国药科大学生理教研室，南京 210009)
关键词：糖尿病；胰岛素分泌促进剂；胰岛素增敏剂；α-葡萄糖苷酶抑制剂；Amylin类似物；醛糖还原酶抑制剂；胰岛素类似物
中国新药杂志000704 【摘要】 随着对糖尿病基础研究的深入以及临床药理学的迅速发展，目前治疗糖尿病用药已打破了传统的磺酰脲类、双胍类等化学结构，新的药物相继开发。本文介绍了已在临床使用或正在临床研究的格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、AC2993、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、米格列醇、pramlintide等10多个药物的作用机制、临床适应症及不良反应。
【中图分类号】R977.15 【文献标识码】A 【文章编号】1003-3734(2000)07-0442-07
, http://www.100md.com
Progress of hypoglycemics
HAN Ying TU Shu-zi
(Department of Medical Chemistry,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009)
WANG Qiu-juan
(Department of Physiology,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009)
【Abstract】 The mechanism of action,clinical efficacy, and side effects of hypoglycemics,including glimepiride, repaglinide,nateglimide,AC2993,toglitazone,rosiglitazone,pioglitazone,miglito etc.were reviewed.
, 百拇医药
【Key words】 diabetes mellitus; insulin secretagogues; insulin sensitizer; α-glucosidase inhibitors; amylin analogues; aldose reductase inhibitors; insulin analogues
糖尿病可分为胰岛素依赖型(1型，即IDDM)和非胰岛素依赖型(2型，即NIDDM)，其中2型患者占糖尿病病例的80%以上。目前，对于1型糖尿病的治疗，研究方向是开发给药方便、有效的胰岛素制剂及代用品。而对于2型糖尿病的治疗，传统的磺酰脲类和双胍类口服降糖药疗效有限，并且无法根本阻止胰岛β细胞的进一步坏死,导致胰岛素依赖。随着对糖尿病基础理论研究的深入，加深了对胰岛β细胞生理学和胰岛素外周作用机制的了解，已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗[1,2]。
1 胰岛素分泌促进剂
, http://www.100md.com
1.1 磺酰脲类 格列美脲(glimepiride)[3]
磺酰脲类降糖药都具有R1-SO2NHCONH-R2基本结构。第一代的甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等药物R1为简单取代的苯，R2为脂肪侧链。第二代药物R1为含酰胺基团的复杂结构，R2为环己烷衍生物，如格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪等。第二代药物的降血糖活性较第一代大数十至上百倍，口服吸收快，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的发生率较小。格列美脲是其中突出的一个。该药由HMR公司于1995年首先上市，FDA已批准单独口服或与胰岛素联合使用治疗糖尿病。6mg,qd或bid,po(3mg×2)，都可以获得相同的全天血糖控制效果。
, 百拇医药 1.2 非磺酰脲类 这类药物和磺酰脲类药物结构虽然不同，但作用机制却有相同之处，均为通过抑制ATP依赖性钾通道，造成K+外流，使胰岛β细胞去极化，从而使钙通道开放，使β细胞的Ca2+内流增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同之处在于对β细胞的结合部位不同。
1.2.1 瑞格列奈(repaglinide)[4]
第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。Boehringer Ingelheim公司(德国)研制，Novo Nordisk公司开发，1998年4月在美国首次上市，同年10月在英国上市。本品为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，结构中含有一个手性碳原子，活性具有立体选择性，S(+)构型是R(-)构型活性的100倍，临床上使用S(+)异构体。该药无论空腹或进食时服用均吸收良好，30～60min后达血浆峰值，并在肝脏内由CYP3A4酶系快速代谢为非活性物，大部分随胆汁排除，仅有<6%经肾脏排泄，较适用于肾功能障碍者。血浆t1/2约1h，低血糖发生率较低，与二甲双胍合用有协同作用，但会增加低血糖危险。餐前服用1～4mg可使HbA1c降低1.3%～1.9%。口服片剂有0.5，1，2mg规格。
, 百拇医药
1.2.2 那格列奈(nateglinide)
早先由HMR公司和Yamanouchi公司在日本上市，最近Novartis公司已完成Ⅲ期临床试验，并在美国和欧洲申请注册。本品为氨基酸苯丙氨酸衍生物，认为可能优于瑞格列奈[5]。该药对β细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围的葡萄糖浓度更为敏感而易于反应。餐后0.78h胰岛素水平达峰值(瑞格列奈为0.92h)，给药1.5h后胰岛素水平与安慰剂相似(瑞格列奈为4h)。由于减少了总的胰岛素接触，减弱餐时的葡萄糖波动，所以诱发低血糖的危险更小。最佳的服用剂量为120mg,qid，饭前10min及睡前各1次。
1.3 胰高血糖样肽-1[6]AC2993 胰高血糖样肽-1(GLP-1)是前胰高血糖素原的片段，通过与一种位于β细胞表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分泌，同时竞争胰高血糖素受体，降低胰高血糖素浓度。其优点是皮下注射后，很快被一种特异性蛋白酶DDP-Ⅳ降解，很少引起低血糖，但其缺点是必须注射，而注射的GLP-1又不能提供生理波动的GLP-1水平。因此开发给药方便的剂型和非肽类GLP-1激动剂是新的研究方向。Amylin公司的AC2993已在美国申请临床(IND)。本品是39-氨基酸多肽，具有GLP-1的抗糖尿病作用，但作用时间更长。Ⅰ期研究表明，它在血糖浓度高时刺激胰岛素分泌，但在低血糖期则不会，可以使葡萄糖水平和餐后胰岛素反应正常化。AC2993也调节胃排空，减慢摄入的营养物质进入血液。长期皮下注射可降低体重。其他给药途径(舌下、肺、气管及鼻)均有活性。
, 百拇医药
2 胰岛素增敏剂
近年来研究表明，胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生、发展中起着极为重要的作用。开发和使用能提高患者胰岛素敏感性的药物，改善其胰岛素抵抗状态，对该病治疗有着非常重要的意义。
2.1 噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮(thiazolidinediones)药物是近年来新开发的一种很有前途的胰岛素增敏剂，这类药物在结构上属于噻唑烷-2,4-二酮衍生物。开发出的一系列化合物具有不同亚基，其药理特点各不相同，但它们都能改善胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂质代谢异常。噻唑烷二酮类的作用机制尚未完全阐明，有人认为与其能抑制脂肪源性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生有关。其受体目前已基本确定，即过氧化体增殖子活化受体-γ(PPAR-γ)，该受体属核受体，在肝脏、肌肉内均有表达。这类药物对胰岛素分泌没有影响，因而要求患者必须有胰岛素存在，也就是说患者并不是胰岛素绝对不足，而是胰岛素相对缺乏即对受体靶组织的敏感性降低，导致胰岛素不能充分发挥作用。
, 百拇医药
2.1.1 曲格列酮(troglitazone)[7] 该药1996年经FDA批准，由Sankyo公司和Glaxo-Wellcome公司在日本、美国和英国销售。但因其肝毒性等不良反应，1997年12月被英国MCA撤消，并于今年被FDA和日本撤消。
2.1.2 罗格列酮(rosiglitazone)[8]
环格列酮(ciglitazone)在Ⅲ期临床研究中发现具有一定的毒副作用，不适合长期使用而被排除在临床之外。SmithKline Beecham公司的研究人员通过对其体内代谢物的研究发现，AD-4743具有比母体化合物更强的效力，而且化合物的logP值与生物活性密切相关。环格列酮和AD-4743的logP值分别为3.57和1.48，因此制备了一系列以BRL-48482为代表的杂环氨基类似物。其中一个N-(2-吡啶基)氨基类似物BRL-49653(logP=1.37)被选出作进一步研究,发现其活性是环格列酮的1 000倍，曲格列酮的100倍。罗格列酮马来酸盐(BRL-49653C)单独应用或与二甲双胍联合应用治疗2型糖尿病于1999年5月已在美国获得FDA批准。该药迄今尚未发现与肝毒性相关，在美国的销售价比曲格列酮低约10%～15%。鉴于曲格列酮产生不良反应的根本原因尚未弄清，FDA建议在治疗开始前检查患者的酶水平，并在第1个12月中每2个月检测1次，以后仍定期检测。与曲格列酮相反，罗格列酮不需要与食物一起服用。患者应用8mg/d，其HbA1c水平降低1.5%，血糖水平下降4.26mmol/L，而且血糖控制长达12个月。该产品的不良反应为引起舒张压明显下降、体重增加、水肿、LDL胆固醇水平升高等[9]。
, 百拇医药
2.1.3 吡格列酮(pioglitazone)[10]
该药于1999年7月获得FDA批准，由武田公司和Eli Lilly公司联合引进美国市场,与曲格列酮和罗格列酮激烈竞争。资料表明，经26周治疗患者平均HbA1c水平降低1%(30mg组)和1.4%(45mg组)，而在初次治疗的患者中，每次服用时相应的血糖水平下降为1.3%和2.6%。其血糖降低作用与罗格列酮相比无显著性差异或稍低，但在降血脂方面较好。
本品作为单药治疗或联合治疗时血甘油三酯显著降低及HDL显著增加，LDL则无明显改变；在肝毒性指标上，FDA顾问委员会得出的结论为：安全、几乎未表现出或没有肝毒性产生的可能性，预计上市后仍会建议做定期肝酶检查。关于体重增加及浮肿等不良反应，与罗格列酮相似 。
其他噻唑二烷酮类衍生物如DRF-2189，初步的临床研究已显示出其在降血糖和降血脂方面要优于曲格列酮，而且可以降低总胆固醇，VLDL，LDL并增加有益的HDL胆固醇，而在毒性研究方面亦认为是安全的。Mitsubishi Chemical公司的MCC-555正处于Ⅱ期临床研究阶段，它们在治疗2型糖尿病及其并发症方面很有潜力。
, 百拇医药
2.2 双胍类口服降糖药二甲双胍(metformin)[11]
双胍类口服降糖药主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。二甲双胍因较少引起乳酸中毒，故使用最为广泛，目前已占据美国治疗糖尿病药物市场的28%。但是该药在美国的专利权2001年9月就到期。BMS公司和Merck KGaA将开发每日1次的剂型和固定剂量的与其他口服降糖药联合用药，以延长该药的使用期限。
本品并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善肌体的胰岛素敏感性，能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸(FFA)和血浆甘油三酯水平。主要不良反应是消化道症状，有心、肾功能障碍的老年患者有发生乳酸中毒的危险。研究显示，该药的降糖作用在500～3 000mg之间存在剂量依赖关系，其改善胰岛素敏感性的效果一般需用量在1 500mg/d以上才明显，而这在我国却是用量上限。
, 百拇医药
2.3 β3-肾上腺素受体激动剂 β3受体主要参与机体的脂肪分解和产热过程。β3受体激动剂可明显减少白色脂肪组织，并促进棕色脂肪组织的产热过程，从而减轻体重，增加脂肪组织的胰岛素受体数，改善高血糖及高胰岛素血症。
2.3.1 BRL-35135A[12]
该药由SmithKline Beecham公司开发，现进行Ⅱ期临床研究。动物实验表明，0.005～5.0mg/(kg*d)可以减轻体重、减少体内白色脂肪组织，提高机体葡萄糖耐受量，改善高血糖，降低血清胰岛素水平。
2.3.2 BTA-243[13]
, http://www.100md.com
本品由Wyeth-Ayerst公司开发，目前也在进行Ⅱ期临床研究。它是目前选择性最强的β3受体激动剂之一，对 β3受体的亲和力是对β1，β2受体的30 000和1 000倍，不易引起心律失常和血压升高。健康志愿者给药4周可见胰岛素活性的增加，但延长给药时间，这种效应逐渐消失，可能是因为体内β3受体数的下调所致。目前在开发的β3受体激动剂还有SR-586511A，Co40-2418等，它们均处于Ⅱ期临床研究阶段。
2.4 胰高血糖素受体拮抗剂 胰高血糖素受体是一具有7个跨膜序列的G-蛋白偶联受体，属于肠促胰肽族。该受体1993年被克隆。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作用。目前正在研究的一些作用较强的多肽类药物包括去组氨酸1[谷氨酸9]- 胰高血糖素酰胺和去组氨酸1,去苯丙胺酸6[谷氨酸9]-胰高血糖素酰胺等。由于肽类药物的代谢稳定性和不便于口服等因素，促使人们寻找非肽类药物[14]。
, 百拇医药
2.4.1 CP-99,711
动物试验表明，本品与受体结合的IC50为4μmol/L，抑制胰高血糖素刺激释放cAMP的IC50为7μmol/L，但该药的局限是受体选择性差。目前尚处于临床前研究阶段。
2.4.2 NCC 92-1687
该药由Novo Nordisk公司开发，为第1个非肽类竞争性胰高血糖素受体拮抗剂。其受体亲合力IC50为20μmol/L,抑制胰高血糖素作用IC50为9.1μmol/L。构效关系研究表明，儿茶酚结构中，在4-OH存在时,3-OH可以改变为-Cl或-OMe(受体亲合力IC50分别为12μmol/L和41μmol/L);苯并咪唑环上5-位t-Bu取代,受体亲合力IC50为5.4μmol/L,其他结构均为活性所必须,任何改变均降低甚至丧失受体亲合力。该药尚处于临床前研究阶段。
, http://www.100md.com
2.5 脂肪酸代谢干扰剂 游离脂肪酸(FFA)可通过葡萄糖-脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使胰岛素抵抗进一步加剧。目前认为FFA是引起胰岛素抵抗的最主要非激素物质之一。脂肪分解的增强和长链脂肪酸氧化的加速可以抑制葡萄糖的氧化、增加糖异生，使糖尿病患者的血糖升高。
2.5.1 依托莫司(etomoxir)[15]
本品由Non-industrial Source公司开发，目前进行Ⅱ期临床研究。该药为肉碱脂酰转移酶Ⅰ(CPTⅠ)抑制剂，可特异性抑制长链脂肪酸氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖元异生，能明显降低血糖，同时有一定程度的降血脂和抗酮血症作用。
2.5.2 SDZ-FOX-988[16]
, http://www.100md.com
本品目前由Novartis公司进行Ⅰ期临床研究。该药为肉碱脂酰转移酶Ⅱ(CPTⅡ)抑制剂，通过减少线粒体辅酶A的产生，间接抑制CPTⅡ活性，抑制糖异生，降低血糖。动物实验表明，其降血糖ED50=65μmol/kg,并可以降低血浆甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸水平。
2.6 其他 胰岛素增敏剂尚包括腺苷A1受体激动剂，如SDZ-WAG-914等。腺苷A1受体主要分布在肾脏、脑和脂肪组织，与Gi蛋白结合后可降低细胞浆内cAMP水平，从而抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸释放，改善糖尿病患者的胰岛素敏感性，降低血糖水平。胰岛素降解抑制剂，如氯喹和羟基氯喹通过抑制胰岛素酶的活性或直接抑制细胞外途径的胰岛素降解，使胰岛代偿性分泌胰岛素减少，并改善胰岛素抵抗状态。ACE抑制剂和α-受体阻滞剂则主要通过扩张血管来增加骨骼肌的血流量，提高骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用，增加机体的胰岛素敏感性。它们在降低血压的同时，还降低血糖、改善糖耐量，并有明显的肾脏保护作用。如卡托普利、赖诺普利已被批准用于治疗1型糖尿病引起的肾病。其他还有肌醇及其衍生物、钒酸盐、TNF-α拮抗剂等。
, http://www.100md.com
3 减少碳水化合物吸收的药物
3.1 α-葡萄糖苷酶抑制剂 其作用机制是抑制小肠上段的α-糖苷酶，阻断碳水化合物分解成单个葡萄糖，未分解的碳水化合物到达小肠的中下段，并使得这些部位的α-糖苷酶活性增加，分解碳水化合物 成单个的葡萄糖并吸收入血，因此它们可以使血糖平稳且缓慢地维持在一定水平。此类药物对1，2型糖尿病均适用。目前主要有3个α-葡萄糖苷酶抑制剂用于临床。
3.1.1 阿卡波糖(acarbose)[17]
本品是由Bayer公司推出的第1个α-葡萄糖苷酶抑制剂，1990年在德国上市。开始服用剂量为50mg/次，tid,随进餐时服用，一般最大剂量300mg/d。可以单独使用，也可与磺酰脲类、双胍类或胰岛素联合使用，减少后者用量。其主要的不良反应为腹部不适、胀气、排气等消化道反应，本身不会导致低血糖，但与胰岛素或磺酰脲类合用时会增加低血糖危险。
, 百拇医药
3.1.2 伏格列波糖(voglibose)[18]
本品由Takeda公司1994年在日本上市。主要作用是抑制饭后血糖的升高，还可以预防糖尿病并发症的发生和发展。临床研究表明，对于在控制饮食，适当增加运动的基础上加磺酰脲类降糖药效果欠佳的2型糖尿病患者，加服本品，饭前口服0.2～0.3mg，tid,经24周治疗，患者空腹血糖(FBG)下降1.02mmol/L,饭后2h血糖(BG)为2.12mmol/L, HbA1c为7mg/L。若单用本品治疗，FBG下降1.39mmol/L,2hBG为2.88mmol/L,HbA1c为8mg/L。不良反应主要为腹胀和排气。
3.1.3 米格列醇(miglitol)[19]
, 百拇医药
本品由Bayer公司开发，1998年最先在德国上市。其结构类似葡萄糖 ，是1-去氧野尻霉素的衍生物，对α-葡萄糖苷酶有强效抑制作用，当其浓度为0.1～5.0μg/ml时，对蔗糖酶和葡糖淀粉酶的抑制率最高，分别达97.1%和96.7%，同时使α-葡萄糖苷酶活性降低56.4%。口服吸收迅速，低剂量吸收完全，高剂量(≥5mg/kg)时，则出现明显饱和状态。在拉美进行的为期1年的双盲对照试验表明，以剂量50，100，150和200mg，tid，用药组HbA1c及血糖、血胰岛素水平明显改善，100mg剂量以上组胃肠道不良反应发生率较高。
3.2 淀粉不溶素(pramlintide)[20] amylin是由胰岛β细胞分泌的一种37氨基酸多肽。由Amylin公司开发的pramlintide是该多肽的25,28,29位脯氨酸取代类似物。该药主要作用机制是减慢胃肠道排空及对营养物质的吸收，也可能是减少食物诱发的胰高血糖素释放，目前处于Ⅲ期临床研究中。最近，该公司宣称计划于今年向美国和欧洲申请销售许可证。最新的研究结果与1999年报道的第1项在欧洲和加拿大进行的Ⅲ期临床研究结果不一致，这些在美国进行的另2项Ⅲ期临床试验，其阳性结果表明该药物对患者有长期的益处。1型糖尿病患者用药治疗24个月后，血糖控制改善,HbA1c平均降低0.4%，对于2型糖尿病患者，用药6个月后患者显示血糖有明显下降,HbA1c平均降低0.7%～0.8%。此外该公司还报道，经24个月治疗者，体重保持不变或略减轻，这与他们血糖控制的趋势是平行的。
, 百拇医药
4 醛糖还原酶抑制剂
醛糖还原酶(aldose reductase,AR)是聚醇代谢通路中的关键限速酶。70年代开始，AR抑制剂成为糖尿病治疗研究领域的新热点。大量动物实验和临床研究表明，AR抑制剂可以有效改善机体聚醇代谢通路异常，从而达到预防和延缓糖尿病并发症的目的。
4.1 托瑞司他(tolrestat)[21]
本品由Wyeth-Ayerst公司1989年首先在爱尔兰上市，适用于糖尿病患者继发性的外周感觉性神经疾病治疗。200mg/kg剂量可以有效地改善患者感觉异常以及运动感觉性神经传导阻滞，但由于在大规模随机双盲临床试验中，未能表现出足够的疗效，并会引起视觉损害、肾衰竭，没能通过FDA审查，并于1996年从市场上撤消。
, 百拇医药
4.2 依帕司他(epalrestat)[22]
本品口服20～50mg/kg可以抑制坐骨神经和尾部神经的传导速率下降。口服40mg/kg可以抑制坐骨神经中神经纤维密度的下降。该药可以有效预防并改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等症状。1996年在日本进行的大规模临床试验表明，5 049例糖尿病并发的神经病变患者服药3～12个月，主观症状改善率为75%，神经功能改善率为36%，不良反应发生率仅为2.5%。最近已在日本上市。
正在研究的醛糖还原酶抑制剂品种很多，如Sanwa Kagaku公司的海因类化合物SNK-860, Fujisawa公司的zenarestat, Pfizer公司的zopolrestat均已进入Ⅲ期临床研究。但这类药物的发展受到疗效和不良反应两方面因素的困扰。Pfizer公司的海因类产品sorbinil就因严重过敏反应而被终止研究。另外，许多醛糖还原酶抑制剂在体外试验活性很好，应用在体内动物模型也表现有效作用，但在临床研究中往往缺乏活性，这固然与生物个体差异有关，但目前开发的醛糖还原酶抑制剂缺乏酶抑制专一性也是重要原因。
, 百拇医药
5 胰岛素类似物及其制剂[23]
对于1型糖尿病一般采用运动饮食疗法和胰岛素控制血糖水平的联合治疗。科研人员在开发胰岛素类似物并寻找更方便的输药系统方面做了大量工作，目前已有多种产品面市。
5.1 速效胰岛素 Insulin Lispro由Lilly公司1996年研制，其是将胰岛素第28，29位上的赖氨酸和脯氨酸位置颠倒的胰岛素类似物。它能快速起效，且可以在饭前15min内注射，而老一代产品需在饭前30～60min给药。Novo Nordisk公司最近注册的天冬胰岛素(Insulin Aspart)也是模拟胰岛素饭后迅速起效的短效胰岛素产品。
5.2 长效胰岛素 HMR公司最近获准注册其长效胰岛素类似物甘精胰岛素(Insulin Glargine),预计在2000年上半年上市.该药的氨基酸序列与人胰岛素有3个不同,这一变化改变了其从皮下组织到血液的释放速度,因此每天只需给药1次,保证在24h内持续释药而无峰值变化。Novo Nordisk公司开发的长效类似物NN304可使患者在睡前使用较大剂量而不致引起夜间低血糖及早晨醒来血糖较低。目前处于Ⅱ期临床阶段。该公司又将NN304与速效胰岛素混合，开发一种复合型可溶性/晶体胰岛素产品NovoMix正在做Ⅲ期临床，它能快速起效并且疗效持久。
, http://www.100md.com
其他的一些研究对口服或吸入给药的制剂给予高度重视，预计不久会有这方面的产品面市。
6 其他
糖尿病治疗用药除了以上介绍的之外，还有一氧化氮合酶抑制剂，如氨基胍[24]能选择性地抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS),阻止白细胞介素-1(IL-1)诱导的胰岛素分泌不足，减轻糖尿病引起的血管机能障碍，目前在美国进行Ⅲ期临床研究。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)通过与特异性受体结合而发挥胰岛素样作用。目前可以通过基因重组技术生产IGF-1供临床使用。但其主要缺点是短期和长期不良反应的发生率较高，而且用一种生长因子进行长期治疗的做法尚存疑问。目前Genentech公司的产品已在进行Ⅲ期临床研究。某些减肥药如1997年上市的西布曲明(sibutramine)和1998年上市的Orlistat等用于改善肥胖症患者的脂肪代谢，在治疗糖尿病性肥胖症方面也发挥着重要作用。
随着对糖尿病认识的加深，已打破了1型，2型糖尿病在治疗上的界限，治疗药物的化学结构也打破了传统的磺酰脲类、双胍类等基本结构，新的作用机制药物不断进入临床，预计不久在糖尿病防治药的开发上会有新的突破，使糖尿病患者能更好地控制血糖水平，阻止糖尿病并发症的发生、发展，进一步提高患者的生活质量。
, http://www.100md.com
【作者简介】 韩莹(1971-)，男，扬州大学化学系讲师，现在中国药科大学攻读博士学位，主要从事药物合成研究。联系电话：(025)3318799(屠树滋)。
【参考文献】
[1] Scheen AJ. Drug treatment of NIDDM in the 1990s[J].Drugs, 1997,54(3)∶355
[2] Mooradian AD, Thurman JE. Drug therapy of postprandial hyperglycaemia[J].Drugs,1999,57(1)∶19
[3] Langtry HD, Balfour JA. Glimepiride: A review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus[J].Drugs, 1998,55(4)∶563
, 百拇医药
[4] Graul A, Castaner J. Repaglinide[J].Drugs Future,1996,21(7)∶694
[5] Scrip,1999,(2451)∶30
[6] Deacon CF, Holst JJ, Carr RD. Glucagon-like peptide-1: A basis for new approaches to the management of diabetes[J].Drugs Today, 1999,35(3)∶159
[7] Plosker GL, Fauld D. Troglitazone: A review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus[J].Drugs,1999,57(3)∶409
, 百拇医药
[8] Sorbera LA, Rabasseda X, Castaner X. Rosiglitazone Maleate[J].Drugs Future,1998,23(9)∶977
[9] Scrip,1999,(2622)∶21
[10] MKt L,1999,26(26)∶19
[11] MKt L,1999,26(22)∶26
[12] Drugs Future,1997,22(9)∶1031
[13] Drugs Future,1999,24(1)∶79
[14] Madsen P, Knudsen LB, Wiberg FC, et al. Discover and structure-activity relationship of the first non-peptide competitive human glucagon receptor antagonists[J].J Med Chem,1998,41∶5150
, 百拇医药
[15] Foley JE. Rationale and application of fatty acid oxidation inhibitors in treatment of diabetes mellitus. Diabetes Care, 1992,15(6)∶773
[16] Aicher TD, Bebernitz GR, Bell PA, et al. Hypoglycemic prodrug of 4-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)benzoic acid[J].J Med Chem,1999,42(1)∶153
[17] Balfour JA, McTavish D. Acarbose: an update of its pharmacology and therapeutic use in diabetes mellitus[J].Drugs,1993,46(6)∶1025
, http://www.100md.com
[18] Drugs Future,1997,22(9)∶1060
[19] Drugs Future,1998,23(12)∶1350
[20] Scrip,1999,(2468/2469)∶25
[21] Drugs Future,1997,22(9)∶1054
[22] Scrip,1992,(1723)∶25
[23] Scrip,1999,(2455)∶25
[24] Garoey EP, Oplinger JA, Tanoury GJ，et al. Potent and selective inhibitions of human Nitric oxide synthases[J].J Biol Chem,1994,269(43)∶26669
收稿：2000-01-19
修回：2000-04-17, 百拇医药
单位：韩莹 屠树滋(中国药科大学药物化学教研室，南京 210009)；王秋娟(中国药科大学生理教研室，南京 210009)
关键词：糖尿病；胰岛素分泌促进剂；胰岛素增敏剂；α-葡萄糖苷酶抑制剂；Amylin类似物；醛糖还原酶抑制剂；胰岛素类似物
中国新药杂志000704 【摘要】 随着对糖尿病基础研究的深入以及临床药理学的迅速发展，目前治疗糖尿病用药已打破了传统的磺酰脲类、双胍类等化学结构，新的药物相继开发。本文介绍了已在临床使用或正在临床研究的格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、AC2993、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、米格列醇、pramlintide等10多个药物的作用机制、临床适应症及不良反应。
【中图分类号】R977.15 【文献标识码】A 【文章编号】1003-3734(2000)07-0442-07
, http://www.100md.com
Progress of hypoglycemics
HAN Ying TU Shu-zi
(Department of Medical Chemistry,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009)
WANG Qiu-juan
(Department of Physiology,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009)
【Abstract】 The mechanism of action,clinical efficacy, and side effects of hypoglycemics,including glimepiride, repaglinide,nateglimide,AC2993,toglitazone,rosiglitazone,pioglitazone,miglito etc.were reviewed.
, 百拇医药
【Key words】 diabetes mellitus; insulin secretagogues; insulin sensitizer; α-glucosidase inhibitors; amylin analogues; aldose reductase inhibitors; insulin analogues
糖尿病可分为胰岛素依赖型(1型，即IDDM)和非胰岛素依赖型(2型，即NIDDM)，其中2型患者占糖尿病病例的80%以上。目前，对于1型糖尿病的治疗，研究方向是开发给药方便、有效的胰岛素制剂及代用品。而对于2型糖尿病的治疗，传统的磺酰脲类和双胍类口服降糖药疗效有限，并且无法根本阻止胰岛β细胞的进一步坏死,导致胰岛素依赖。随着对糖尿病基础理论研究的深入，加深了对胰岛β细胞生理学和胰岛素外周作用机制的了解，已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗[1,2]。
1 胰岛素分泌促进剂
, http://www.100md.com
1.1 磺酰脲类 格列美脲(glimepiride)[3]
磺酰脲类降糖药都具有R1-SO2NHCONH-R2基本结构。第一代的甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等药物R1为简单取代的苯，R2为脂肪侧链。第二代药物R1为含酰胺基团的复杂结构，R2为环己烷衍生物，如格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪等。第二代药物的降血糖活性较第一代大数十至上百倍，口服吸收快，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的发生率较小。格列美脲是其中突出的一个。该药由HMR公司于1995年首先上市，FDA已批准单独口服或与胰岛素联合使用治疗糖尿病。6mg,qd或bid,po(3mg×2)，都可以获得相同的全天血糖控制效果。
, 百拇医药 1.2 非磺酰脲类 这类药物和磺酰脲类药物结构虽然不同，但作用机制却有相同之处，均为通过抑制ATP依赖性钾通道，造成K+外流，使胰岛β细胞去极化，从而使钙通道开放，使β细胞的Ca2+内流增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同之处在于对β细胞的结合部位不同。
1.2.1 瑞格列奈(repaglinide)[4]
第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。Boehringer Ingelheim公司(德国)研制，Novo Nordisk公司开发，1998年4月在美国首次上市，同年10月在英国上市。本品为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，结构中含有一个手性碳原子，活性具有立体选择性，S(+)构型是R(-)构型活性的100倍，临床上使用S(+)异构体。该药无论空腹或进食时服用均吸收良好，30～60min后达血浆峰值，并在肝脏内由CYP3A4酶系快速代谢为非活性物，大部分随胆汁排除，仅有<6%经肾脏排泄，较适用于肾功能障碍者。血浆t1/2约1h，低血糖发生率较低，与二甲双胍合用有协同作用，但会增加低血糖危险。餐前服用1～4mg可使HbA1c降低1.3%～1.9%。口服片剂有0.5，1，2mg规格。
, 百拇医药
1.2.2 那格列奈(nateglinide)
早先由HMR公司和Yamanouchi公司在日本上市，最近Novartis公司已完成Ⅲ期临床试验，并在美国和欧洲申请注册。本品为氨基酸苯丙氨酸衍生物，认为可能优于瑞格列奈[5]。该药对β细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围的葡萄糖浓度更为敏感而易于反应。餐后0.78h胰岛素水平达峰值(瑞格列奈为0.92h)，给药1.5h后胰岛素水平与安慰剂相似(瑞格列奈为4h)。由于减少了总的胰岛素接触，减弱餐时的葡萄糖波动，所以诱发低血糖的危险更小。最佳的服用剂量为120mg,qid，饭前10min及睡前各1次。
1.3 胰高血糖样肽-1[6]AC2993 胰高血糖样肽-1(GLP-1)是前胰高血糖素原的片段，通过与一种位于β细胞表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分泌，同时竞争胰高血糖素受体，降低胰高血糖素浓度。其优点是皮下注射后，很快被一种特异性蛋白酶DDP-Ⅳ降解，很少引起低血糖，但其缺点是必须注射，而注射的GLP-1又不能提供生理波动的GLP-1水平。因此开发给药方便的剂型和非肽类GLP-1激动剂是新的研究方向。Amylin公司的AC2993已在美国申请临床(IND)。本品是39-氨基酸多肽，具有GLP-1的抗糖尿病作用，但作用时间更长。Ⅰ期研究表明，它在血糖浓度高时刺激胰岛素分泌，但在低血糖期则不会，可以使葡萄糖水平和餐后胰岛素反应正常化。AC2993也调节胃排空，减慢摄入的营养物质进入血液。长期皮下注射可降低体重。其他给药途径(舌下、肺、气管及鼻)均有活性。
, 百拇医药
2 胰岛素增敏剂
近年来研究表明，胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生、发展中起着极为重要的作用。开发和使用能提高患者胰岛素敏感性的药物，改善其胰岛素抵抗状态，对该病治疗有着非常重要的意义。
2.1 噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮(thiazolidinediones)药物是近年来新开发的一种很有前途的胰岛素增敏剂，这类药物在结构上属于噻唑烷-2,4-二酮衍生物。开发出的一系列化合物具有不同亚基，其药理特点各不相同，但它们都能改善胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂质代谢异常。噻唑烷二酮类的作用机制尚未完全阐明，有人认为与其能抑制脂肪源性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生有关。其受体目前已基本确定，即过氧化体增殖子活化受体-γ(PPAR-γ)，该受体属核受体，在肝脏、肌肉内均有表达。这类药物对胰岛素分泌没有影响，因而要求患者必须有胰岛素存在，也就是说患者并不是胰岛素绝对不足，而是胰岛素相对缺乏即对受体靶组织的敏感性降低，导致胰岛素不能充分发挥作用。
, 百拇医药
2.1.1 曲格列酮(troglitazone)[7] 该药1996年经FDA批准，由Sankyo公司和Glaxo-Wellcome公司在日本、美国和英国销售。但因其肝毒性等不良反应，1997年12月被英国MCA撤消，并于今年被FDA和日本撤消。
2.1.2 罗格列酮(rosiglitazone)[8]
环格列酮(ciglitazone)在Ⅲ期临床研究中发现具有一定的毒副作用，不适合长期使用而被排除在临床之外。SmithKline Beecham公司的研究人员通过对其体内代谢物的研究发现，AD-4743具有比母体化合物更强的效力，而且化合物的logP值与生物活性密切相关。环格列酮和AD-4743的logP值分别为3.57和1.48，因此制备了一系列以BRL-48482为代表的杂环氨基类似物。其中一个N-(2-吡啶基)氨基类似物BRL-49653(logP=1.37)被选出作进一步研究,发现其活性是环格列酮的1 000倍，曲格列酮的100倍。罗格列酮马来酸盐(BRL-49653C)单独应用或与二甲双胍联合应用治疗2型糖尿病于1999年5月已在美国获得FDA批准。该药迄今尚未发现与肝毒性相关，在美国的销售价比曲格列酮低约10%～15%。鉴于曲格列酮产生不良反应的根本原因尚未弄清，FDA建议在治疗开始前检查患者的酶水平，并在第1个12月中每2个月检测1次，以后仍定期检测。与曲格列酮相反，罗格列酮不需要与食物一起服用。患者应用8mg/d，其HbA1c水平降低1.5%，血糖水平下降4.26mmol/L，而且血糖控制长达12个月。该产品的不良反应为引起舒张压明显下降、体重增加、水肿、LDL胆固醇水平升高等[9]。
, 百拇医药
2.1.3 吡格列酮(pioglitazone)[10]
该药于1999年7月获得FDA批准，由武田公司和Eli Lilly公司联合引进美国市场,与曲格列酮和罗格列酮激烈竞争。资料表明，经26周治疗患者平均HbA1c水平降低1%(30mg组)和1.4%(45mg组)，而在初次治疗的患者中，每次服用时相应的血糖水平下降为1.3%和2.6%。其血糖降低作用与罗格列酮相比无显著性差异或稍低，但在降血脂方面较好。
本品作为单药治疗或联合治疗时血甘油三酯显著降低及HDL显著增加，LDL则无明显改变；在肝毒性指标上，FDA顾问委员会得出的结论为：安全、几乎未表现出或没有肝毒性产生的可能性，预计上市后仍会建议做定期肝酶检查。关于体重增加及浮肿等不良反应，与罗格列酮相似 。
其他噻唑二烷酮类衍生物如DRF-2189，初步的临床研究已显示出其在降血糖和降血脂方面要优于曲格列酮，而且可以降低总胆固醇，VLDL，LDL并增加有益的HDL胆固醇，而在毒性研究方面亦认为是安全的。Mitsubishi Chemical公司的MCC-555正处于Ⅱ期临床研究阶段，它们在治疗2型糖尿病及其并发症方面很有潜力。
, 百拇医药
2.2 双胍类口服降糖药二甲双胍(metformin)[11]
双胍类口服降糖药主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。二甲双胍因较少引起乳酸中毒，故使用最为广泛，目前已占据美国治疗糖尿病药物市场的28%。但是该药在美国的专利权2001年9月就到期。BMS公司和Merck KGaA将开发每日1次的剂型和固定剂量的与其他口服降糖药联合用药，以延长该药的使用期限。
本品并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善肌体的胰岛素敏感性，能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸(FFA)和血浆甘油三酯水平。主要不良反应是消化道症状，有心、肾功能障碍的老年患者有发生乳酸中毒的危险。研究显示，该药的降糖作用在500～3 000mg之间存在剂量依赖关系，其改善胰岛素敏感性的效果一般需用量在1 500mg/d以上才明显，而这在我国却是用量上限。
, 百拇医药
2.3 β3-肾上腺素受体激动剂 β3受体主要参与机体的脂肪分解和产热过程。β3受体激动剂可明显减少白色脂肪组织，并促进棕色脂肪组织的产热过程，从而减轻体重，增加脂肪组织的胰岛素受体数，改善高血糖及高胰岛素血症。
2.3.1 BRL-35135A[12]
该药由SmithKline Beecham公司开发，现进行Ⅱ期临床研究。动物实验表明，0.005～5.0mg/(kg*d)可以减轻体重、减少体内白色脂肪组织，提高机体葡萄糖耐受量，改善高血糖，降低血清胰岛素水平。
2.3.2 BTA-243[13]
, http://www.100md.com
本品由Wyeth-Ayerst公司开发，目前也在进行Ⅱ期临床研究。它是目前选择性最强的β3受体激动剂之一，对 β3受体的亲和力是对β1，β2受体的30 000和1 000倍，不易引起心律失常和血压升高。健康志愿者给药4周可见胰岛素活性的增加，但延长给药时间，这种效应逐渐消失，可能是因为体内β3受体数的下调所致。目前在开发的β3受体激动剂还有SR-586511A，Co40-2418等，它们均处于Ⅱ期临床研究阶段。
2.4 胰高血糖素受体拮抗剂 胰高血糖素受体是一具有7个跨膜序列的G-蛋白偶联受体，属于肠促胰肽族。该受体1993年被克隆。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作用。目前正在研究的一些作用较强的多肽类药物包括去组氨酸1[谷氨酸9]- 胰高血糖素酰胺和去组氨酸1,去苯丙胺酸6[谷氨酸9]-胰高血糖素酰胺等。由于肽类药物的代谢稳定性和不便于口服等因素，促使人们寻找非肽类药物[14]。
, 百拇医药
2.4.1 CP-99,711
动物试验表明，本品与受体结合的IC50为4μmol/L，抑制胰高血糖素刺激释放cAMP的IC50为7μmol/L，但该药的局限是受体选择性差。目前尚处于临床前研究阶段。
2.4.2 NCC 92-1687
该药由Novo Nordisk公司开发，为第1个非肽类竞争性胰高血糖素受体拮抗剂。其受体亲合力IC50为20μmol/L,抑制胰高血糖素作用IC50为9.1μmol/L。构效关系研究表明，儿茶酚结构中，在4-OH存在时,3-OH可以改变为-Cl或-OMe(受体亲合力IC50分别为12μmol/L和41μmol/L);苯并咪唑环上5-位t-Bu取代,受体亲合力IC50为5.4μmol/L,其他结构均为活性所必须,任何改变均降低甚至丧失受体亲合力。该药尚处于临床前研究阶段。
, http://www.100md.com
2.5 脂肪酸代谢干扰剂 游离脂肪酸(FFA)可通过葡萄糖-脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使胰岛素抵抗进一步加剧。目前认为FFA是引起胰岛素抵抗的最主要非激素物质之一。脂肪分解的增强和长链脂肪酸氧化的加速可以抑制葡萄糖的氧化、增加糖异生，使糖尿病患者的血糖升高。
2.5.1 依托莫司(etomoxir)[15]
本品由Non-industrial Source公司开发，目前进行Ⅱ期临床研究。该药为肉碱脂酰转移酶Ⅰ(CPTⅠ)抑制剂，可特异性抑制长链脂肪酸氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖元异生，能明显降低血糖，同时有一定程度的降血脂和抗酮血症作用。
2.5.2 SDZ-FOX-988[16]
, http://www.100md.com
本品目前由Novartis公司进行Ⅰ期临床研究。该药为肉碱脂酰转移酶Ⅱ(CPTⅡ)抑制剂，通过减少线粒体辅酶A的产生，间接抑制CPTⅡ活性，抑制糖异生，降低血糖。动物实验表明，其降血糖ED50=65μmol/kg,并可以降低血浆甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸水平。
2.6 其他 胰岛素增敏剂尚包括腺苷A1受体激动剂，如SDZ-WAG-914等。腺苷A1受体主要分布在肾脏、脑和脂肪组织，与Gi蛋白结合后可降低细胞浆内cAMP水平，从而抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸释放，改善糖尿病患者的胰岛素敏感性，降低血糖水平。胰岛素降解抑制剂，如氯喹和羟基氯喹通过抑制胰岛素酶的活性或直接抑制细胞外途径的胰岛素降解，使胰岛代偿性分泌胰岛素减少，并改善胰岛素抵抗状态。ACE抑制剂和α-受体阻滞剂则主要通过扩张血管来增加骨骼肌的血流量，提高骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用，增加机体的胰岛素敏感性。它们在降低血压的同时，还降低血糖、改善糖耐量，并有明显的肾脏保护作用。如卡托普利、赖诺普利已被批准用于治疗1型糖尿病引起的肾病。其他还有肌醇及其衍生物、钒酸盐、TNF-α拮抗剂等。
, http://www.100md.com
3 减少碳水化合物吸收的药物
3.1 α-葡萄糖苷酶抑制剂 其作用机制是抑制小肠上段的α-糖苷酶，阻断碳水化合物分解成单个葡萄糖，未分解的碳水化合物到达小肠的中下段，并使得这些部位的α-糖苷酶活性增加，分解碳水化合物 成单个的葡萄糖并吸收入血，因此它们可以使血糖平稳且缓慢地维持在一定水平。此类药物对1，2型糖尿病均适用。目前主要有3个α-葡萄糖苷酶抑制剂用于临床。
3.1.1 阿卡波糖(acarbose)[17]
本品是由Bayer公司推出的第1个α-葡萄糖苷酶抑制剂，1990年在德国上市。开始服用剂量为50mg/次，tid,随进餐时服用，一般最大剂量300mg/d。可以单独使用，也可与磺酰脲类、双胍类或胰岛素联合使用，减少后者用量。其主要的不良反应为腹部不适、胀气、排气等消化道反应，本身不会导致低血糖，但与胰岛素或磺酰脲类合用时会增加低血糖危险。
, 百拇医药
3.1.2 伏格列波糖(voglibose)[18]
本品由Takeda公司1994年在日本上市。主要作用是抑制饭后血糖的升高，还可以预防糖尿病并发症的发生和发展。临床研究表明，对于在控制饮食，适当增加运动的基础上加磺酰脲类降糖药效果欠佳的2型糖尿病患者，加服本品，饭前口服0.2～0.3mg，tid,经24周治疗，患者空腹血糖(FBG)下降1.02mmol/L,饭后2h血糖(BG)为2.12mmol/L, HbA1c为7mg/L。若单用本品治疗，FBG下降1.39mmol/L,2hBG为2.88mmol/L,HbA1c为8mg/L。不良反应主要为腹胀和排气。
3.1.3 米格列醇(miglitol)[19]
, 百拇医药
本品由Bayer公司开发，1998年最先在德国上市。其结构类似葡萄糖 ，是1-去氧野尻霉素的衍生物，对α-葡萄糖苷酶有强效抑制作用，当其浓度为0.1～5.0μg/ml时，对蔗糖酶和葡糖淀粉酶的抑制率最高，分别达97.1%和96.7%，同时使α-葡萄糖苷酶活性降低56.4%。口服吸收迅速，低剂量吸收完全，高剂量(≥5mg/kg)时，则出现明显饱和状态。在拉美进行的为期1年的双盲对照试验表明，以剂量50，100，150和200mg，tid，用药组HbA1c及血糖、血胰岛素水平明显改善，100mg剂量以上组胃肠道不良反应发生率较高。
3.2 淀粉不溶素(pramlintide)[20] amylin是由胰岛β细胞分泌的一种37氨基酸多肽。由Amylin公司开发的pramlintide是该多肽的25,28,29位脯氨酸取代类似物。该药主要作用机制是减慢胃肠道排空及对营养物质的吸收，也可能是减少食物诱发的胰高血糖素释放，目前处于Ⅲ期临床研究中。最近，该公司宣称计划于今年向美国和欧洲申请销售许可证。最新的研究结果与1999年报道的第1项在欧洲和加拿大进行的Ⅲ期临床研究结果不一致，这些在美国进行的另2项Ⅲ期临床试验，其阳性结果表明该药物对患者有长期的益处。1型糖尿病患者用药治疗24个月后，血糖控制改善,HbA1c平均降低0.4%，对于2型糖尿病患者，用药6个月后患者显示血糖有明显下降,HbA1c平均降低0.7%～0.8%。此外该公司还报道，经24个月治疗者，体重保持不变或略减轻，这与他们血糖控制的趋势是平行的。
, 百拇医药
4 醛糖还原酶抑制剂
醛糖还原酶(aldose reductase,AR)是聚醇代谢通路中的关键限速酶。70年代开始，AR抑制剂成为糖尿病治疗研究领域的新热点。大量动物实验和临床研究表明，AR抑制剂可以有效改善机体聚醇代谢通路异常，从而达到预防和延缓糖尿病并发症的目的。
4.1 托瑞司他(tolrestat)[21]
本品由Wyeth-Ayerst公司1989年首先在爱尔兰上市，适用于糖尿病患者继发性的外周感觉性神经疾病治疗。200mg/kg剂量可以有效地改善患者感觉异常以及运动感觉性神经传导阻滞，但由于在大规模随机双盲临床试验中，未能表现出足够的疗效，并会引起视觉损害、肾衰竭，没能通过FDA审查，并于1996年从市场上撤消。
, 百拇医药
4.2 依帕司他(epalrestat)[22]
本品口服20～50mg/kg可以抑制坐骨神经和尾部神经的传导速率下降。口服40mg/kg可以抑制坐骨神经中神经纤维密度的下降。该药可以有效预防并改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等症状。1996年在日本进行的大规模临床试验表明，5 049例糖尿病并发的神经病变患者服药3～12个月，主观症状改善率为75%，神经功能改善率为36%，不良反应发生率仅为2.5%。最近已在日本上市。
正在研究的醛糖还原酶抑制剂品种很多，如Sanwa Kagaku公司的海因类化合物SNK-860, Fujisawa公司的zenarestat, Pfizer公司的zopolrestat均已进入Ⅲ期临床研究。但这类药物的发展受到疗效和不良反应两方面因素的困扰。Pfizer公司的海因类产品sorbinil就因严重过敏反应而被终止研究。另外，许多醛糖还原酶抑制剂在体外试验活性很好，应用在体内动物模型也表现有效作用，但在临床研究中往往缺乏活性，这固然与生物个体差异有关，但目前开发的醛糖还原酶抑制剂缺乏酶抑制专一性也是重要原因。
, 百拇医药
5 胰岛素类似物及其制剂[23]
对于1型糖尿病一般采用运动饮食疗法和胰岛素控制血糖水平的联合治疗。科研人员在开发胰岛素类似物并寻找更方便的输药系统方面做了大量工作，目前已有多种产品面市。
5.1 速效胰岛素 Insulin Lispro由Lilly公司1996年研制，其是将胰岛素第28，29位上的赖氨酸和脯氨酸位置颠倒的胰岛素类似物。它能快速起效，且可以在饭前15min内注射，而老一代产品需在饭前30～60min给药。Novo Nordisk公司最近注册的天冬胰岛素(Insulin Aspart)也是模拟胰岛素饭后迅速起效的短效胰岛素产品。
5.2 长效胰岛素 HMR公司最近获准注册其长效胰岛素类似物甘精胰岛素(Insulin Glargine),预计在2000年上半年上市.该药的氨基酸序列与人胰岛素有3个不同,这一变化改变了其从皮下组织到血液的释放速度,因此每天只需给药1次,保证在24h内持续释药而无峰值变化。Novo Nordisk公司开发的长效类似物NN304可使患者在睡前使用较大剂量而不致引起夜间低血糖及早晨醒来血糖较低。目前处于Ⅱ期临床阶段。该公司又将NN304与速效胰岛素混合，开发一种复合型可溶性/晶体胰岛素产品NovoMix正在做Ⅲ期临床，它能快速起效并且疗效持久。
, http://www.100md.com
其他的一些研究对口服或吸入给药的制剂给予高度重视，预计不久会有这方面的产品面市。
6 其他
糖尿病治疗用药除了以上介绍的之外，还有一氧化氮合酶抑制剂，如氨基胍[24]能选择性地抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS),阻止白细胞介素-1(IL-1)诱导的胰岛素分泌不足，减轻糖尿病引起的血管机能障碍，目前在美国进行Ⅲ期临床研究。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)通过与特异性受体结合而发挥胰岛素样作用。目前可以通过基因重组技术生产IGF-1供临床使用。但其主要缺点是短期和长期不良反应的发生率较高，而且用一种生长因子进行长期治疗的做法尚存疑问。目前Genentech公司的产品已在进行Ⅲ期临床研究。某些减肥药如1997年上市的西布曲明(sibutramine)和1998年上市的Orlistat等用于改善肥胖症患者的脂肪代谢，在治疗糖尿病性肥胖症方面也发挥着重要作用。
随着对糖尿病认识的加深，已打破了1型，2型糖尿病在治疗上的界限，治疗药物的化学结构也打破了传统的磺酰脲类、双胍类等基本结构，新的作用机制药物不断进入临床，预计不久在糖尿病防治药的开发上会有新的突破，使糖尿病患者能更好地控制血糖水平，阻止糖尿病并发症的发生、发展，进一步提高患者的生活质量。
, http://www.100md.com
【作者简介】 韩莹(1971-)，男，扬州大学化学系讲师，现在中国药科大学攻读博士学位，主要从事药物合成研究。联系电话：(025)3318799(屠树滋)。
【参考文献】
[1] Scheen AJ. Drug treatment of NIDDM in the 1990s[J].Drugs, 1997,54(3)∶355
[2] Mooradian AD, Thurman JE. Drug therapy of postprandial hyperglycaemia[J].Drugs,1999,57(1)∶19
[3] Langtry HD, Balfour JA. Glimepiride: A review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus[J].Drugs, 1998,55(4)∶563
, 百拇医药
[4] Graul A, Castaner J. Repaglinide[J].Drugs Future,1996,21(7)∶694
[5] Scrip,1999,(2451)∶30
[6] Deacon CF, Holst JJ, Carr RD. Glucagon-like peptide-1: A basis for new approaches to the management of diabetes[J].Drugs Today, 1999,35(3)∶159
[7] Plosker GL, Fauld D. Troglitazone: A review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus[J].Drugs,1999,57(3)∶409
, 百拇医药
[8] Sorbera LA, Rabasseda X, Castaner X. Rosiglitazone Maleate[J].Drugs Future,1998,23(9)∶977
[9] Scrip,1999,(2622)∶21
[10] MKt L,1999,26(26)∶19
[11] MKt L,1999,26(22)∶26
[12] Drugs Future,1997,22(9)∶1031
[13] Drugs Future,1999,24(1)∶79
[14] Madsen P, Knudsen LB, Wiberg FC, et al. Discover and structure-activity relationship of the first non-peptide competitive human glucagon receptor antagonists[J].J Med Chem,1998,41∶5150
, 百拇医药
[15] Foley JE. Rationale and application of fatty acid oxidation inhibitors in treatment of diabetes mellitus. Diabetes Care, 1992,15(6)∶773
[16] Aicher TD, Bebernitz GR, Bell PA, et al. Hypoglycemic prodrug of 4-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)benzoic acid[J].J Med Chem,1999,42(1)∶153
[17] Balfour JA, McTavish D. Acarbose: an update of its pharmacology and therapeutic use in diabetes mellitus[J].Drugs,1993,46(6)∶1025
, http://www.100md.com
[18] Drugs Future,1997,22(9)∶1060
[19] Drugs Future,1998,23(12)∶1350
[20] Scrip,1999,(2468/2469)∶25
[21] Drugs Future,1997,22(9)∶1054
[22] Scrip,1992,(1723)∶25
[23] Scrip,1999,(2455)∶25
[24] Garoey EP, Oplinger JA, Tanoury GJ，et al. Potent and selective inhibitions of human Nitric oxide synthases[J].J Biol Chem,1994,269(43)∶26669
收稿：2000-01-19
修回：2000-04-17, 百拇医药