国产头孢克洛临床药代动力学研究和相对生物利用度测定
作者：郭蓓宁 张菁 王磊 张婴元
单位：上海医科大学华山医院抗生素研究所, 上海 200040
关键词：头孢克洛；药代动力学；生物利用度
中国新药杂志000711 【摘要】 目的：测定国产头孢克洛胶囊的药代动力学及相对生物利用度。方法：8名受试者随机交叉空腹口服国产和进口头孢克洛1 000mg，用微生物方法测定药物浓度，计算药代动力学参数和国产品的相对生物利用度。结果：体内过程符合血管外二室模型，国产品Cmax为(20.51±3.48)mg/L，Tmax为(0.84±0.13)h，t1/2β为(1.07±0.38)h，AUC为(27.27±2.88)mg*h/L，24h累积尿排出率为(69.15±6.66)%。国产胶囊剂与进口胶囊剂比较的相对生物利用度为108.43%。结论：国产头孢克洛胶囊剂的生物利用度与进口胶囊剂相仿，两制剂具有生物等效性。
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【中图分类号】R969.1 【文献标识码】A 【文章编号】1003-3734(2000)07-0466-03
Pharmacokinetics and bioavailability of domestic cefaclor
GUO Bei-ning ZHANG Jing WANG Lei ZHANG Ying-yuan
(Institute of Antibiotics, Huashan Hospital, Shanghai Medical University, Shanghai 200040)
【Abstract】 Objective:To determine the pharmacokinetics and relative availability of domestic cefaclor. Methods:The crossover study was conducted in 8 healthy, fast volunteers. They were treated randomly with domestic or imported cefaclor 1 000 mg and their serum and urine drug levels were measured by bioassay. RESULTS: The concentration-time curves fitted to a two compartment model. The pharmacokinetic parameters of domestic cefaclor were: mean Cmax=(20.51±3.84) mg/L, Tmax=(0.84±0.13)h, t1/2β=(1.07±0.38)h, AUC=(27.27±2.88) mg*h/L. The cumulative excretion rate in urine within 24 h was (69.15±6.66)%. The relative bioavailability of domestic cefaclor was 108.43%. CONCLUSION: The domestic and the imported cefaclor are bioequivalent with similar bioavilability.
, 百拇医药
【Key words】 cefaclor; pharmacokinetics;bioavailability
头孢克洛(cefaclor)为第二代口服头孢菌素，其抗菌活性较头孢氨苄为强，具有口服吸收良好、体内分布广泛等特点，为目前临床应用较为广泛的头孢菌素。本试验对上海美优制药厂生产的头孢克洛胶囊剂进行临床药代动力学研究，并测定其与进口胶囊剂比较的相对生物利用度。
材料和方法
1 受试者
健康男性志愿者8名，平均年龄(28.25±3.85)岁，平均体重(66.88±7.49)kg，受试前2周体检及查血、尿常规，肝、肾功能等各项实验室检查结果均属正常，受试前2周内未服用任何药物，受试者对所接受的药物试验全过程及可能发生的不良反应表示理解并签署知情同意书。
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2 药品、给药剂量和给药方法
国产头孢克洛胶囊剂(以下简称国产品，上海美优制药厂提供，为采用意大利ACS DOBFAR s.p.a药厂原料分装，0.25g/粒，批号950502)。进口头孢克洛胶囊剂(以下简称进口品,美国礼来制药公司产品，0.25g/粒,批号22177RCE)。
每名受试者均接受2次给药，即单剂空腹口服头孢克洛国产品及进口品各1次，1 000mg/次。受试者隔日晚10时后禁食，于次日晨空腹服药，2h后进相同的低脂肪、低蛋白早餐。二次试验交叉进行，其间间隔2周。每次接受药物后观察受试者的不良反应并复查血、尿常规，肝、肾功能。
3 血、尿标本的收集及处理
服药前留取空白血、尿标本，服药后血标本留取为给药后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，10，12h；尿标本留取为给药后0～3，3～6，6～12，12～24h。血标本经离心后取血清与尿标本均分3份，置-40℃冰箱保存待测。
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4 血、尿标本药物浓度测定方法
全部血、尿标本以微生物法测定，即按Bennet等描述的琼脂大平皿弥散法进行，测试菌为藤黄八叠球菌，以标准曲线法测读结果，最低检测限为0.05mg/L。
5 统计学处理
测得的血药浓度资料以3P87程序在NEC微机上进行各项药代动力学参数计算，并对头孢克洛国产品和进口品的主要药代动力学参数进行统计学处理(配对t检验)，以进口品的AUC为标准，计算国产品的相对生物利用度。
结 果
1 血药浓度
单剂空腹口服国产头孢克洛1 000mg后的平均高峰血药浓度(Cmax)为(20.51±3.48)mg/L，平均达峰时间(Tmax)为(0.84±0.13)h，达峰后下降迅速，至6h仅测得微量，为(0.14±0.05)mg/L，8～12h均未测得,见图1。
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图1 受试者单剂空腹口服国产和进口头孢克洛
1 000mg后平均药时曲线(n=8)
2 药代动力学参数
单剂空腹口服头孢克洛1 000mg后的体内过程符合血管外二室模型，药代动力学参数见表1。
表1 平均药代动力学参数(n=8) 参数
国产品
进口品
P
Cmax(mg/L)
20.51±3.48
, 百拇医药
20.03±4.90
>0.05
Tmax(h)
0.84±0.13
0.63±0.13
<0.01
t1/2Ka(h)
0.27±0.09
0.20±0.12
>0.05
t1/2α(h)
, 百拇医药
0.45±0.05
0.39±0.14
>0.05
t1/2β(h)
1.07±0.38
1.12±0.46
>0.05
Vd(L)
56±16
67±35
>0.05
CLtotal(L/h)
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37.02±4.02
40.20±8.04
>0.05
CLrenal(L/h)
25.62±3.96
26.46±7.26
>0.05
AUC(mg.h/L)
27.27±2.88
25.66±4.67
>0.05
, 百拇医药
3 尿药浓度及累积尿排出率
单剂空腹口服头孢克洛1 000mg后国产品的平均尿药高峰浓度出现在给药后0～3h，为(2 097±1 244)mg/L，尿浓度维持时间较短，12～24h仅可测得(0.53±0.31)mg/L。给药后24h累积尿排出率为(69.2±6.7)%，大部分于给药后3h内排出。
4 国产头孢克洛相对生物利用度和生物等效性
受试者单剂空腹口服国产头孢克洛胶囊1 000mg后的平均Cmax，t1/2β，AUC等主要药代动力学参数和24h累积尿排出率与进口品相仿，除Tmax外其他药代动力学参数间差异经统计学处理(配对t检验)均无显著性意义(P>0.05)，与进口品比较相对生物利用度为108.43%。将国产品和进口品的AUC按双向单侧t检验计算，结果显示国产品与进口品具生物等效性。讨 论
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头孢克洛为第二代口服头孢菌素，对不产酶金葡菌和肺炎球菌、流感杆菌和部分肠杆菌科细菌的活性较头孢氨苄强[1]。头孢克洛吸收良好，给药后2h的血药浓度可抑制97%金葡菌、94%大肠杆菌、100%变异杆菌、90%肺炎杆菌[2]。本品主要经肾排泄，受试者口服国产头孢克洛1 000mg后，尿药高峰浓度可高达2 097mg/L，3～6h时平均尿药浓度可达171mg/L，为敏感致病菌MIC90的数十倍，表明本品治疗敏感菌所致单纯性尿路感染时可降低剂量。由于本品主要经肾排出，故肾功能中度和重度衰退患者的剂量需作调整，一般为正常剂量的1/2和1/4。本研究结果显示，受试者单剂空腹口服头孢克洛1 000mg后药代动力学参数与文献报道[3，4]相似，国产品与进口胶囊相比，主要药代动力学参数间差异均无统计学意义，相对生物利用度为108.43%，提示国产与进口胶囊剂的生物利用度相仿。
【作者简介】 郭蓓宁(1968-)，女，助理研究员，理学士。研究方向：抗感染药物的临床药理和基础药理。联系电话：(021)62489999-508。
, 百拇医药
【参考文献】
[1] Chin NX, Neu HC. Comparative antibacterial activity of a new oral cephalosporin, BMY-28100[J]. Antimicrob Agents Chemother,1987,31(3)∶480
[2] Levision ME, Santoro J , Agarnal BN. In vitro activity and pharmacokinetics of cefaclor in normal volunteers and patients with renal failure[J]. Postgrad Med J, 1979, 55(Suppl4)∶ S12
[3] James NC, Donn KH, Collins JJ ,et al. Pharmacokinetics of cefuroxime axetil and cefaclor: relationship of concentrations in serum to MICs for common respiratory pathogens[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1991, 35(9)∶1860
[4] Barbhaiya RH, Shukla UA, Gleason CR, et al. Comparison of the effects of food on the pharmacokinetics of cefprozil and cefaclor[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1990, 34(6)∶1210
收稿：1999-12-02
修回：2000-03-01, 百拇医药
单位：上海医科大学华山医院抗生素研究所, 上海 200040
关键词：头孢克洛；药代动力学；生物利用度
中国新药杂志000711 【摘要】 目的：测定国产头孢克洛胶囊的药代动力学及相对生物利用度。方法：8名受试者随机交叉空腹口服国产和进口头孢克洛1 000mg，用微生物方法测定药物浓度，计算药代动力学参数和国产品的相对生物利用度。结果：体内过程符合血管外二室模型，国产品Cmax为(20.51±3.48)mg/L，Tmax为(0.84±0.13)h，t1/2β为(1.07±0.38)h，AUC为(27.27±2.88)mg*h/L，24h累积尿排出率为(69.15±6.66)%。国产胶囊剂与进口胶囊剂比较的相对生物利用度为108.43%。结论：国产头孢克洛胶囊剂的生物利用度与进口胶囊剂相仿，两制剂具有生物等效性。
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【中图分类号】R969.1 【文献标识码】A 【文章编号】1003-3734(2000)07-0466-03
Pharmacokinetics and bioavailability of domestic cefaclor
GUO Bei-ning ZHANG Jing WANG Lei ZHANG Ying-yuan
(Institute of Antibiotics, Huashan Hospital, Shanghai Medical University, Shanghai 200040)
【Abstract】 Objective:To determine the pharmacokinetics and relative availability of domestic cefaclor. Methods:The crossover study was conducted in 8 healthy, fast volunteers. They were treated randomly with domestic or imported cefaclor 1 000 mg and their serum and urine drug levels were measured by bioassay. RESULTS: The concentration-time curves fitted to a two compartment model. The pharmacokinetic parameters of domestic cefaclor were: mean Cmax=(20.51±3.84) mg/L, Tmax=(0.84±0.13)h, t1/2β=(1.07±0.38)h, AUC=(27.27±2.88) mg*h/L. The cumulative excretion rate in urine within 24 h was (69.15±6.66)%. The relative bioavailability of domestic cefaclor was 108.43%. CONCLUSION: The domestic and the imported cefaclor are bioequivalent with similar bioavilability.
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【Key words】 cefaclor; pharmacokinetics;bioavailability
头孢克洛(cefaclor)为第二代口服头孢菌素，其抗菌活性较头孢氨苄为强，具有口服吸收良好、体内分布广泛等特点，为目前临床应用较为广泛的头孢菌素。本试验对上海美优制药厂生产的头孢克洛胶囊剂进行临床药代动力学研究，并测定其与进口胶囊剂比较的相对生物利用度。
材料和方法
1 受试者
健康男性志愿者8名，平均年龄(28.25±3.85)岁，平均体重(66.88±7.49)kg，受试前2周体检及查血、尿常规，肝、肾功能等各项实验室检查结果均属正常，受试前2周内未服用任何药物，受试者对所接受的药物试验全过程及可能发生的不良反应表示理解并签署知情同意书。
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2 药品、给药剂量和给药方法
国产头孢克洛胶囊剂(以下简称国产品，上海美优制药厂提供，为采用意大利ACS DOBFAR s.p.a药厂原料分装，0.25g/粒，批号950502)。进口头孢克洛胶囊剂(以下简称进口品,美国礼来制药公司产品，0.25g/粒,批号22177RCE)。
每名受试者均接受2次给药，即单剂空腹口服头孢克洛国产品及进口品各1次，1 000mg/次。受试者隔日晚10时后禁食，于次日晨空腹服药，2h后进相同的低脂肪、低蛋白早餐。二次试验交叉进行，其间间隔2周。每次接受药物后观察受试者的不良反应并复查血、尿常规，肝、肾功能。
3 血、尿标本的收集及处理
服药前留取空白血、尿标本，服药后血标本留取为给药后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，10，12h；尿标本留取为给药后0～3，3～6，6～12，12～24h。血标本经离心后取血清与尿标本均分3份，置-40℃冰箱保存待测。
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4 血、尿标本药物浓度测定方法
全部血、尿标本以微生物法测定，即按Bennet等描述的琼脂大平皿弥散法进行，测试菌为藤黄八叠球菌，以标准曲线法测读结果，最低检测限为0.05mg/L。
5 统计学处理
测得的血药浓度资料以3P87程序在NEC微机上进行各项药代动力学参数计算，并对头孢克洛国产品和进口品的主要药代动力学参数进行统计学处理(配对t检验)，以进口品的AUC为标准，计算国产品的相对生物利用度。
结 果
1 血药浓度
单剂空腹口服国产头孢克洛1 000mg后的平均高峰血药浓度(Cmax)为(20.51±3.48)mg/L，平均达峰时间(Tmax)为(0.84±0.13)h，达峰后下降迅速，至6h仅测得微量，为(0.14±0.05)mg/L，8～12h均未测得,见图1。
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图1 受试者单剂空腹口服国产和进口头孢克洛
1 000mg后平均药时曲线(n=8)
2 药代动力学参数
单剂空腹口服头孢克洛1 000mg后的体内过程符合血管外二室模型，药代动力学参数见表1。
表1 平均药代动力学参数(n=8) 参数
国产品
进口品
P
Cmax(mg/L)
20.51±3.48
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20.03±4.90
>0.05
Tmax(h)
0.84±0.13
0.63±0.13
<0.01
t1/2Ka(h)
0.27±0.09
0.20±0.12
>0.05
t1/2α(h)
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0.45±0.05
0.39±0.14
>0.05
t1/2β(h)
1.07±0.38
1.12±0.46
>0.05
Vd(L)
56±16
67±35
>0.05
CLtotal(L/h)
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37.02±4.02
40.20±8.04
>0.05
CLrenal(L/h)
25.62±3.96
26.46±7.26
>0.05
AUC(mg.h/L)
27.27±2.88
25.66±4.67
>0.05
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3 尿药浓度及累积尿排出率
单剂空腹口服头孢克洛1 000mg后国产品的平均尿药高峰浓度出现在给药后0～3h，为(2 097±1 244)mg/L，尿浓度维持时间较短，12～24h仅可测得(0.53±0.31)mg/L。给药后24h累积尿排出率为(69.2±6.7)%，大部分于给药后3h内排出。
4 国产头孢克洛相对生物利用度和生物等效性
受试者单剂空腹口服国产头孢克洛胶囊1 000mg后的平均Cmax，t1/2β，AUC等主要药代动力学参数和24h累积尿排出率与进口品相仿，除Tmax外其他药代动力学参数间差异经统计学处理(配对t检验)均无显著性意义(P>0.05)，与进口品比较相对生物利用度为108.43%。将国产品和进口品的AUC按双向单侧t检验计算，结果显示国产品与进口品具生物等效性。讨 论
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头孢克洛为第二代口服头孢菌素，对不产酶金葡菌和肺炎球菌、流感杆菌和部分肠杆菌科细菌的活性较头孢氨苄强[1]。头孢克洛吸收良好，给药后2h的血药浓度可抑制97%金葡菌、94%大肠杆菌、100%变异杆菌、90%肺炎杆菌[2]。本品主要经肾排泄，受试者口服国产头孢克洛1 000mg后，尿药高峰浓度可高达2 097mg/L，3～6h时平均尿药浓度可达171mg/L，为敏感致病菌MIC90的数十倍，表明本品治疗敏感菌所致单纯性尿路感染时可降低剂量。由于本品主要经肾排出，故肾功能中度和重度衰退患者的剂量需作调整，一般为正常剂量的1/2和1/4。本研究结果显示，受试者单剂空腹口服头孢克洛1 000mg后药代动力学参数与文献报道[3，4]相似，国产品与进口胶囊相比，主要药代动力学参数间差异均无统计学意义，相对生物利用度为108.43%，提示国产与进口胶囊剂的生物利用度相仿。
【作者简介】 郭蓓宁(1968-)，女，助理研究员，理学士。研究方向：抗感染药物的临床药理和基础药理。联系电话：(021)62489999-508。
, 百拇医药
【参考文献】
[1] Chin NX, Neu HC. Comparative antibacterial activity of a new oral cephalosporin, BMY-28100[J]. Antimicrob Agents Chemother,1987,31(3)∶480
[2] Levision ME, Santoro J , Agarnal BN. In vitro activity and pharmacokinetics of cefaclor in normal volunteers and patients with renal failure[J]. Postgrad Med J, 1979, 55(Suppl4)∶ S12
[3] James NC, Donn KH, Collins JJ ,et al. Pharmacokinetics of cefuroxime axetil and cefaclor: relationship of concentrations in serum to MICs for common respiratory pathogens[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1991, 35(9)∶1860
[4] Barbhaiya RH, Shukla UA, Gleason CR, et al. Comparison of the effects of food on the pharmacokinetics of cefprozil and cefaclor[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1990, 34(6)∶1210
收稿：1999-12-02
修回：2000-03-01, 百拇医药