氟罗沙星滴眼剂的制备
作者：任志强 姜虹 李宪为 肖科武
单位：湖南省益阳市中心医院，益阳 413000
关键词：氟罗沙星；滴眼剂；制备
中国新药杂志000813 【摘要】 目的：扩大氟罗沙星的临床应用，满足眼科的临床需要。方法：用乳酸调节pH，并筛选硼酸-硼砂作缓冲剂，EDTA-2Na作稳定剂，对羟基苯甲酸乙酯作防腐剂，按滴眼剂的一般方法制备氟罗沙星滴眼液。结果：本滴眼剂稳定，无刺激性。结论：本制剂适于医 院小量配制。
【中图分类号】R914.5 【文献标识码】B 【文章编号】1003-3734(2000)08-0546-03
Preparation of fleroxacon eye drops
, 百拇医药 REN Zhi-qiang JIANG Hong LI Xian-wei XIAO Ke-wu
(The Central Hospital of Yiyang City in Hunan Province,Yiyang 413000)
【Abstract】 Objectives:To satisfy clinical needs and enlarge the clinical application area of fleroxacin.Methods:The pH,buffer,stabilizer,and preservative of the eye drops were selected,then the eye drops were prepared according to ordinary method.Results:The buffer,the stabilizer,and preservative be selected were boric acid-borax buffer,EDTA-2Na,and ethylparaben respectively.The eye drops thus prepared are stable and without irritation. Conclusions:The procedure developed is suitable not only for preparation of small quantity of eye drops in hospital,but also suitable for manufacturing eye drops in batch quantities.
, 百拇医药
【Key words】 fleroxacin；eye drops；preparation
氟罗沙星(fleroxacin)属喹诺酮类的第三代新品种,不仅对G+和G-菌有强大的抗菌作用,而且对金葡球菌、耐药甲氧西林金葡球菌(MRSA)、淋球菌、衣原体、支原体等均有较强的抗菌作用[1]。目前国内上市有片剂、注射剂。临床己广泛地应用于各种细菌感染性疾病[2]。我院将氟罗沙星制成滴眼剂，现报告如下。
1 仪器与试药
1.1 仪器 751-GW型紫外分光光度计(上海分析仪器厂)，pHS-3C型pH计(上海雷磁仪器厂)，电热三用水箱(北京医疗设备厂)。
1.2 试剂与试药 氟罗沙星(中国药科大学,批号 990530)，硼酸、硼砂、乳酸、EDTA-Na2，对羟基苯甲酸乙酯均为药用标准。
, 百拇医药
2 配制
2.1 处方 氟罗沙星3.0g，乳酸适量(约0.013mol)，硼砂0.9g，硼酸18.0g，EDTA-Na2 0.6g，对羟基苯甲酸乙酯0.2g ,注射用水加至1 000ml。
2.2 配制方法 按处方量称取氟罗沙星，加热注射用水(60℃)约800ml，缓慢滴加乳酸，边加边搅拌使其成盐溶解，再按处方量称取EDTA-Na2、对羟基苯甲酸乙酯、硼砂、硼酸搅拌溶解，精滤，并于滤器上添加注射用水至全量，灌装即得。
3 质量标准
3.1 性状 本品为无色或淡黄色澄明液体。
3.2 检查 pH 4.5～7.0，其他应符合1995年版《中国药典》二部“滴眼剂”项下的规定。
, 百拇医药
3.3 鉴别 ①取本品约50mg，置干燥试管中，加丙二酸约30mg与醋酐0.5ml，在80～90℃水浴中加热5～10min，显红棕色；②取本品约10mg，加盐酸羟胺溶液(1→10)1ml与氢氧化钠溶液(4→1000)2ml，摇匀，加稀盐酸2ml，三氯化铁试液2滴，溶液应显橙红色。
3.4 含量测定
3.4.1 测定波长的选择 精密称取105℃干燥至恒重的氟罗沙星精制品适量，用0.1mol/L乳酸适量溶解后加蒸馏水配制成5μg/ml的溶液，以蒸馏水为空白，于200～400nm扫描，在286nm波长处有最大吸收。制剂的辅料在286nm波长处无吸收。
3.4.2 标准曲线的制备 精密取105℃下干燥至恒重的氟罗沙星20mg至200ml量瓶中，加0.1mol/L乳酸溶解后，加蒸馏水稀释至刻度，摇匀，精取此液，用蒸馏水分别稀释成2，4，5，6，8μg/ml，以蒸馏水作空白，在286nm处测定吸收度，数据经处理，得回归方程为：C=10.1404A+0.04423，r=0.9999,n=5。
, 百拇医药
3.4.3 制剂的含量测定 精密量取氟罗沙星滴眼液2ml至100ml容量瓶中，以蒸馏水加至刻度，摇匀；再精取此液5ml至50ml量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀，以蒸馏水作空白，在286nm处测定吸收度(A)，代入上述回归方程计算含量。
3.5 稳定性 取本品25支，每5支一组，置恒水浴箱内，水温分别控制在50，60，70，80，90℃作加速试验。每个温度一组，各组测定时间分别为12，10，8，6，4h，取出，迅速冷却，倾出内容物混匀，按制剂的含量测定法测定，以零时含量为100%，计算各温度下的含量变化，结果见表1。
表1 各温度下的含量变化 温度(℃)
t(h)
1/T
残存率(%)
, 百拇医药
lgV0
50
12
0.003094
99.89
0.0092
-2.0378
60
10
0.003001
99.86
0.0140
, 百拇医药 -1.8539
70
8
0.002914
99.60
0.0500
-1.3010
80
6
0.002831
99.22
0.1300
-0.8861
, 百拇医药
90
4
0.002753
98.91
0.2725
-0.5607
以lgV0对1/T进行线性回归，得回归方程为lgV0=12.0750-4592.24/T，ㄧrㄧ=0.9895；计算活化能E=88.26J/mol，推测其在室温(20℃)下有效期为lg10/t0.9=12.0750-4592.24/293.2，t0.920℃=2.41年。
3.6 刺激性试验
, 百拇医药
3.6.1 取健康、双眼正常的家兔4只，左眼滴本品，右眼滴生理盐水作对照，qid,每次2滴，连续14d，用放大镜检查双眼，结果左右眼未见异常。另取家兔2只，左眼滴本品，右眼滴生理盐水，每隔10min滴1次，连续滴7次，并在滴完最后一次的第1，2，4h后，同法检查，结果左右眼未见异常。
3.6.2 5名自愿受试者，tid，每次2滴，结果均无不适感。
4 抑菌试验
用纸片法进行乳酸氟罗沙星滴眼液的药物敏感试验,同时与氟罗沙星原料进行了对照,结果证实乳酸氟罗沙星滴眼液与氟罗沙星原料基本一致。
5 讨论
5.1 制备氟罗沙星滴眼剂关键在于选用其盐及处方中的辅料。我们在选用酸成盐时，经选用醋酸、盐酸等均不理想，放置后易变色，稳定性较差。结果表明，用乳酸成盐和所用的辅料是可行的。处方中乳酸可促使氟罗沙星形成乳酸盐而溶解，但不宜加入过多，否则影响其抗菌活性，以接近pH 7.0为宜[3]；硼酸和硼砂作为渗透压调节剂和pH调节剂，选用该缓冲对后，滴眼剂的pH为5.5左右；EDTA-Na2作络合剂；对羟基苯甲酸乙酯作防腐剂,氯化钠为渗透压调节剂。
, http://www.100md.com
5.2 制剂质量可控制，含量测定方法准确可靠、简便迅速，处方中辅料对质控无干扰。
综上所述，本处方和本工艺制备的氟罗沙星滴眼剂，稳定性好，无刺激性，工艺简便，质量可控，适合医院制剂室配制。
【作者简介】 任志强(1972-)，男，主管药师。主要从事临床药学及新药开发工作。联系电话：(0737)4201491，4224392。
【参考文献】
[1] 刘瑞东,赵梦博,张昌才,等.氟罗沙星的药理及临床应用[J].中国药事,1998,12(1)∶57-58
[2] 张婴元,焦红梅,吴菊芳,等.氟罗沙星与氧氟沙星随机对照治疗细菌性感染228例临床报道[J].中华传染病杂志,1997,15(4)∶214-216
[3] 华增荣.氟罗沙星体外抗菌活性的研究[J].中国医院药学杂志,1996,16(6)∶262-263
收稿：1999-12-01
修回：2000-05-20, 百拇医药
单位：湖南省益阳市中心医院，益阳 413000
关键词：氟罗沙星；滴眼剂；制备
中国新药杂志000813 【摘要】 目的：扩大氟罗沙星的临床应用，满足眼科的临床需要。方法：用乳酸调节pH，并筛选硼酸-硼砂作缓冲剂，EDTA-2Na作稳定剂，对羟基苯甲酸乙酯作防腐剂，按滴眼剂的一般方法制备氟罗沙星滴眼液。结果：本滴眼剂稳定，无刺激性。结论：本制剂适于医 院小量配制。
【中图分类号】R914.5 【文献标识码】B 【文章编号】1003-3734(2000)08-0546-03
Preparation of fleroxacon eye drops
, 百拇医药 REN Zhi-qiang JIANG Hong LI Xian-wei XIAO Ke-wu
(The Central Hospital of Yiyang City in Hunan Province,Yiyang 413000)
【Abstract】 Objectives:To satisfy clinical needs and enlarge the clinical application area of fleroxacin.Methods:The pH,buffer,stabilizer,and preservative of the eye drops were selected,then the eye drops were prepared according to ordinary method.Results:The buffer,the stabilizer,and preservative be selected were boric acid-borax buffer,EDTA-2Na,and ethylparaben respectively.The eye drops thus prepared are stable and without irritation. Conclusions:The procedure developed is suitable not only for preparation of small quantity of eye drops in hospital,but also suitable for manufacturing eye drops in batch quantities.
, 百拇医药
【Key words】 fleroxacin；eye drops；preparation
氟罗沙星(fleroxacin)属喹诺酮类的第三代新品种,不仅对G+和G-菌有强大的抗菌作用,而且对金葡球菌、耐药甲氧西林金葡球菌(MRSA)、淋球菌、衣原体、支原体等均有较强的抗菌作用[1]。目前国内上市有片剂、注射剂。临床己广泛地应用于各种细菌感染性疾病[2]。我院将氟罗沙星制成滴眼剂，现报告如下。
1 仪器与试药
1.1 仪器 751-GW型紫外分光光度计(上海分析仪器厂)，pHS-3C型pH计(上海雷磁仪器厂)，电热三用水箱(北京医疗设备厂)。
1.2 试剂与试药 氟罗沙星(中国药科大学,批号 990530)，硼酸、硼砂、乳酸、EDTA-Na2，对羟基苯甲酸乙酯均为药用标准。
, 百拇医药
2 配制
2.1 处方 氟罗沙星3.0g，乳酸适量(约0.013mol)，硼砂0.9g，硼酸18.0g，EDTA-Na2 0.6g，对羟基苯甲酸乙酯0.2g ,注射用水加至1 000ml。
2.2 配制方法 按处方量称取氟罗沙星，加热注射用水(60℃)约800ml，缓慢滴加乳酸，边加边搅拌使其成盐溶解，再按处方量称取EDTA-Na2、对羟基苯甲酸乙酯、硼砂、硼酸搅拌溶解，精滤，并于滤器上添加注射用水至全量，灌装即得。
3 质量标准
3.1 性状 本品为无色或淡黄色澄明液体。
3.2 检查 pH 4.5～7.0，其他应符合1995年版《中国药典》二部“滴眼剂”项下的规定。
, 百拇医药
3.3 鉴别 ①取本品约50mg，置干燥试管中，加丙二酸约30mg与醋酐0.5ml，在80～90℃水浴中加热5～10min，显红棕色；②取本品约10mg，加盐酸羟胺溶液(1→10)1ml与氢氧化钠溶液(4→1000)2ml，摇匀，加稀盐酸2ml，三氯化铁试液2滴，溶液应显橙红色。
3.4 含量测定
3.4.1 测定波长的选择 精密称取105℃干燥至恒重的氟罗沙星精制品适量，用0.1mol/L乳酸适量溶解后加蒸馏水配制成5μg/ml的溶液，以蒸馏水为空白，于200～400nm扫描，在286nm波长处有最大吸收。制剂的辅料在286nm波长处无吸收。
3.4.2 标准曲线的制备 精密取105℃下干燥至恒重的氟罗沙星20mg至200ml量瓶中，加0.1mol/L乳酸溶解后，加蒸馏水稀释至刻度，摇匀，精取此液，用蒸馏水分别稀释成2，4，5，6，8μg/ml，以蒸馏水作空白，在286nm处测定吸收度，数据经处理，得回归方程为：C=10.1404A+0.04423，r=0.9999,n=5。
, 百拇医药
3.4.3 制剂的含量测定 精密量取氟罗沙星滴眼液2ml至100ml容量瓶中，以蒸馏水加至刻度，摇匀；再精取此液5ml至50ml量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀，以蒸馏水作空白，在286nm处测定吸收度(A)，代入上述回归方程计算含量。
3.5 稳定性 取本品25支，每5支一组，置恒水浴箱内，水温分别控制在50，60，70，80，90℃作加速试验。每个温度一组，各组测定时间分别为12，10，8，6，4h，取出，迅速冷却，倾出内容物混匀，按制剂的含量测定法测定，以零时含量为100%，计算各温度下的含量变化，结果见表1。
表1 各温度下的含量变化 温度(℃)
t(h)
1/T
残存率(%)
, 百拇医药
lgV0
50
12
0.003094
99.89
0.0092
-2.0378
60
10
0.003001
99.86
0.0140
, 百拇医药 -1.8539
70
8
0.002914
99.60
0.0500
-1.3010
80
6
0.002831
99.22
0.1300
-0.8861
, 百拇医药
90
4
0.002753
98.91
0.2725
-0.5607
以lgV0对1/T进行线性回归，得回归方程为lgV0=12.0750-4592.24/T，ㄧrㄧ=0.9895；计算活化能E=88.26J/mol，推测其在室温(20℃)下有效期为lg10/t0.9=12.0750-4592.24/293.2，t0.920℃=2.41年。
3.6 刺激性试验
, 百拇医药
3.6.1 取健康、双眼正常的家兔4只，左眼滴本品，右眼滴生理盐水作对照，qid,每次2滴，连续14d，用放大镜检查双眼，结果左右眼未见异常。另取家兔2只，左眼滴本品，右眼滴生理盐水，每隔10min滴1次，连续滴7次，并在滴完最后一次的第1，2，4h后，同法检查，结果左右眼未见异常。
3.6.2 5名自愿受试者，tid，每次2滴，结果均无不适感。
4 抑菌试验
用纸片法进行乳酸氟罗沙星滴眼液的药物敏感试验,同时与氟罗沙星原料进行了对照,结果证实乳酸氟罗沙星滴眼液与氟罗沙星原料基本一致。
5 讨论
5.1 制备氟罗沙星滴眼剂关键在于选用其盐及处方中的辅料。我们在选用酸成盐时，经选用醋酸、盐酸等均不理想，放置后易变色，稳定性较差。结果表明，用乳酸成盐和所用的辅料是可行的。处方中乳酸可促使氟罗沙星形成乳酸盐而溶解，但不宜加入过多，否则影响其抗菌活性，以接近pH 7.0为宜[3]；硼酸和硼砂作为渗透压调节剂和pH调节剂，选用该缓冲对后，滴眼剂的pH为5.5左右；EDTA-Na2作络合剂；对羟基苯甲酸乙酯作防腐剂,氯化钠为渗透压调节剂。
, http://www.100md.com
5.2 制剂质量可控制，含量测定方法准确可靠、简便迅速，处方中辅料对质控无干扰。
综上所述，本处方和本工艺制备的氟罗沙星滴眼剂，稳定性好，无刺激性，工艺简便，质量可控，适合医院制剂室配制。
【作者简介】 任志强(1972-)，男，主管药师。主要从事临床药学及新药开发工作。联系电话：(0737)4201491，4224392。
【参考文献】
[1] 刘瑞东,赵梦博,张昌才,等.氟罗沙星的药理及临床应用[J].中国药事,1998,12(1)∶57-58
[2] 张婴元,焦红梅,吴菊芳,等.氟罗沙星与氧氟沙星随机对照治疗细菌性感染228例临床报道[J].中华传染病杂志,1997,15(4)∶214-216
[3] 华增荣.氟罗沙星体外抗菌活性的研究[J].中国医院药学杂志,1996,16(6)∶262-263
收稿：1999-12-01
修回：2000-05-20, 百拇医药