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编号:10275311
5-单硝酸异山梨酯注射液的研制
http://www.100md.com 《中国新药杂志》 2000年第8期
     作者:徐先艳 杨清敏

    单位:山东省齐鲁制药厂研究所,济南 250100

    关键词:单硝酸异山梨酯;稳定性;心绞痛

    中国新药杂志000812 【摘要】 目的:研制硝酸酯类药物单硝酸异山梨酯注射液。方法:采用提高稳定性和澄明度,选择合适的pH值来确定处方和制备工艺。结果:确定了注射液的最佳pH值为6.0~8.0和30%的1,2-丙二醇。结论:单硝酸异山梨酯注射液经稳定性考察,其质量标准符合药典规定的注射剂质量标准。

    【中图分类号】R914.5 【文献标识码】B 【文章编号】1003-3734(2000)08-0544-03

    Preparation of isosorbide 5-mononitrate injection
, 百拇医药
    XU Xian-yan YANG Qing-min

    (Research Institute of Shandong Qilu Pharmaceutical Factory,Jinan 250100)

    【Abstract】 Objectives:The aim of this study is to prepare a isosorbide 5-mononitrate injection with increased stability and clarity.Methods:The formula and preparing procedure were determined by the aim of the study and the pH value.Results:The optimal preparing conditions were using 30% 1,2-propanediol as solvent and adjusting pH of solution to 6.0~8.0.Conclusions:The stability and the quality of the injection thus prepared confirm to the general requirement on injections of Chinese pharmacopoeia.
, 百拇医药
    【Key words】 isosorbide 5-mononitrate;stability;angina pectoris

    5-单硝酸异山梨酯(简称5-ISMN)是一种目前所发现的治疗冠心病心绞痛最理想的硝酸酯类药物。一般认为其主要作用机制为扩张静脉容量血管和外周阻力血管,使心脏前后负荷下降,而减少心肌耗氧量。国外进行了5-ISMN静脉给药途径药效学研究,阐明了其对血流动力学的影响[1]及对缺血性心肌的保护作用[2]

    现将5-ISMN注射液处方设计及制备工艺研究报告如下。

    材料和方法

    1 仪器与药品

    1.1 仪器 Waters 2690高效液相色谱仪,Waters 2087紫外检测器,Novapak C18(3.9mm×150mm);pHs-25型pH计;电热恒温干燥箱(102型)。
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    1.2 药品 5-ISMN(注射用,批号:961015,齐鲁制药厂);盐酸(青岛化学试剂厂);氢氧化钠(天津市津达精细化学品厂);1,2-丙二醇(单县化学试剂厂)。

    2 试验内容

    2.1 处方设计

    2.1.1 溶液稳定性的研究 5-ISMN有酯的结构,溶于水,注射液长期放置易水解,酸碱能加速水解反应进行,因此,用0.5mol/L NaOH或0.5mol/L HCl调节配制不同pH的5-ISMN注射液,观察溶液的稳定性。

    2.1.2 具有酯结构的5-ISMN在水溶液中的稳定性与溶液的介电常数大小有关系[3],故我们选择介电常数小的不同浓度的1,2-丙二醇配成5-ISMN注射液,考察温度、时间对其注射液的影响,筛选到合适的1,2-丙二醇用量。
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    2.2 配制工艺

    2.2.1 溶液温度的控制 根据处方配制甲、乙两个小样,配制甲样时,用新制蒸馏水(水温约50℃~60℃);配制乙样时,将新制蒸馏水冷却至室温配制,用0.5mol/L NaOH和0.5mol/L HCl调pH至6.0~8.0之间。

    2.2.2 过滤是否添加活性炭 在配制5-ISMN注射液中,从注射液的澄明度、热原和含量等方面考虑,加针用活性炭的试验,即在粗滤前的药液中,加药液总量的0.05%的针用活性炭,搅拌15min,粗滤。

    2.3 稳定性考察 将配制好的5-ISMN注射液置于40℃恒温干燥箱中,进行了3个月的加速试验,以及置于80,60,40℃,冷藏(4~8℃),光照(2 000~3 000Lx)10d条件下进行影响因素试验。

    结 果
, 百拇医药
    1 处方确定

    1.1 pH值的选择 在过酸或过碱的条件下5-ISMN都易发生酯的水解,我们对6种不同pH值的注射液40℃放置3个月,分别考察其稳定性,结果见表1。

    表1 pH值的选择 pH值

    0月

    3月

    主药含量(%)

    外 观

    主药含量(%)

    外 观

    5.5

    98.2
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    无色澄明

    95.4

    无色澄明

    6.0

    98.9

    无色澄明

    98.5

    无色澄明

    6.5

    97.8

    无色澄明

    98.1

    无色澄明
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    7.0

    100.3

    无色澄明

    99.8

    无色澄明

    7.5

    101.2

    无色澄明

    100.9

    无色澄明

    8.0

    99.7

    无色澄明
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    101.41

    无色澄明

    由表1可以看出,5-ISMN注射液pH值在6.0~8.0较稳定,因此,注射液的pH值应维持在6.0~8.0之间,才能保证其质量稳定。

    1.2 1,2-丙二醇用量的选择 将含有不同浓度的1,2-丙二醇的5-ISMN注射液,pH值调整到7.0左右,40℃放置3个月,考察其稳定性,结果见表2。表2 1,2-丙二醇用量的选择 浓度(%)

    0月

    3月

    主药含量(%)

    外 观

    主药含量(%)
, 百拇医药
    外 观

    10

    99.2

    无色澄明

    96.3

    无色澄明

    20

    98.7

    无色澄明

    97.9

    无色澄明

    30

    100.2
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    无色澄明

    100.5

    无色澄明

    40

    97.9

    无色澄明

    98.3

    无色澄明

    由上述试验结果可以看出,含1,2-丙二醇20%,30%,40%的5-ISMN注射液较稳定。

    1.3 处方筛选 主药5-ISMN 4.0g,1,2-丙二醇30%,适量pH调节剂,定容至1 000ml。

    2 注射液的配制工艺
, 百拇医药
    2.1 用新制蒸馏水(50~60℃)配制的5-ISMN注射液,与用冷却至室温下的新制蒸馏水配制的5-ISMN注射液,质量无显著差别,故配制过程温度无需特别控制。

    2.2 加活性炭粗滤的注射液与不加活性炭相比,含量稍有变化,但为保证其操作不需特殊要求,又能保证热原合格,认为有必要加适量的活性炭。

    2.3 配制与灌封工艺将主药5-ISMN(注射用)加到60%的注射用水中,搅拌溶解,加处方量的1,2-丙二醇,搅拌均匀,加适量的pH值调节剂,维持pH在6.0~8.0之间。用注射用水定容至刻度。加活性炭粗滤,用0.65μm和0.3μm两层微孔滤膜精滤,灌封,100℃灭菌30min。

    3 稳定性考察

    3个批号的产品分别经40℃放置3个月的稳定性考察,在室温储藏2年,结果见表3。表3 3个批号产品稳定性考察结果 项 目
, 百拇医药
    970324

    970325

    970326

    初始

    3个月

    2年

    初始

    3个月

    2年

    初始

    3个月

    2年

    色 泽
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    无色

    无色

    无色

    无色

    无色

    无色

    无色

    无色

    无色

    澄明度

    合格

    合格

    合格

    合格
, 百拇医药
    合格

    合格

    合格

    合格

    合格

    含量(%)

    99.4

    100.1

    101.2

    100.4

    99.3

    99.7

    100.5
, 百拇医药
    101.2

    100.2

    pH值

    6.92

    6.90

    6.90

    6.86

    6.85

    6.84

    6.92

    6.90

    6.90

    同时,我们还进行了影响因素试验,在80,60,40℃,光照,冷藏(4~8℃)各10d条件下进行考察,结果注射液的澄明度、含量及pH值都保持稳定。
, 百拇医药
    由此可见,注射液室温放置2年后,其含量、pH值及外观都基本稳定,故5-ISMN注射液贮藏期能达到2年。

    以上稳定性考察结果显示,本品符合药典规定的注射剂质量标准[4]。讨 论

    1 5-ISMN作为一个酯类药物,做成注射液,一是控制pH值范围在6.0~8.0之间;再者是加入介电常数小的1,2-丙二醇作稳定剂,维持5-ISMN注射液长时间放置而且质量稳定。

    2 采用5-ISMN 20mg,加到5%葡萄糖注射液250ml中,静滴给药方法,从而证明临床应用5-ISMN注射液时可与5%葡萄糖配伍使用。

    【作者简介】 徐先艳(1966-),女,主管药师,主要从事药品注射剂的开发研究。联系电话:(0531)8962118转3175。

, http://www.100md.com     【参考文献】

    [1] Wentdt RL.Systemic and eoronary vascular effectsof the 2-and 5-mononitrate esters of Isosorbide[J].J Pharmacol Exp Ther,1972,180(3)∶732-742

    [2] StreinK,Sponer G,Bartsch W,et al.Electrocaroliograpic analysis of the effects of isosorbide-5-mononitrate on regional myocardial ischemia in consicious dogs[J].J Pharmacol Exp Ther, 1984,229(3)∶787-792

    [3] 张光杰.药用辅料应用技术[M].北京:中国医药科技出版社,1991.16

    [4] 中国药典1995年版.二部[S].1995∶附录IB

    收稿:1999-12-16

    修回:2000-05-19, 百拇医药