5-单硝酸异山梨酯注射液的研制
作者:徐先艳 杨清敏
单位:山东省齐鲁制药厂研究所,济南 250100
关键词:单硝酸异山梨酯;稳定性;心绞痛
中国新药杂志000812 【摘要】 目的:研制硝酸酯类药物单硝酸异山梨酯注射液。方法:采用提高稳定性和澄明度,选择合适的pH值来确定处方和制备工艺。结果:确定了注射液的最佳pH值为6.0~8.0和30%的1,2-丙二醇。结论:单硝酸异山梨酯注射液经稳定性考察,其质量标准符合药典规定的注射剂质量标准。
【中图分类号】R914.5 【文献标识码】B 【文章编号】1003-3734(2000)08-0544-03
Preparation of isosorbide 5-mononitrate injection
, 百拇医药
XU Xian-yan YANG Qing-min
(Research Institute of Shandong Qilu Pharmaceutical Factory,Jinan 250100)
【Abstract】 Objectives:The aim of this study is to prepare a isosorbide 5-mononitrate injection with increased stability and clarity.Methods:The formula and preparing procedure were determined by the aim of the study and the pH value.Results:The optimal preparing conditions were using 30% 1,2-propanediol as solvent and adjusting pH of solution to 6.0~8.0.Conclusions:The stability and the quality of the injection thus prepared confirm to the general requirement on injections of Chinese pharmacopoeia.
, 百拇医药
【Key words】 isosorbide 5-mononitrate;stability;angina pectoris
5-单硝酸异山梨酯(简称5-ISMN)是一种目前所发现的治疗冠心病心绞痛最理想的硝酸酯类药物。一般认为其主要作用机制为扩张静脉容量血管和外周阻力血管,使心脏前后负荷下降,而减少心肌耗氧量。国外进行了5-ISMN静脉给药途径药效学研究,阐明了其对血流动力学的影响[1]及对缺血性心肌的保护作用[2]。
现将5-ISMN注射液处方设计及制备工艺研究报告如下。
材料和方法
1 仪器与药品
1.1 仪器 Waters 2690高效液相色谱仪,Waters 2087紫外检测器,Novapak C18(3.9mm×150mm);pHs-25型pH计;电热恒温干燥箱(102型)。
, http://www.100md.com
1.2 药品 5-ISMN(注射用,批号:961015,齐鲁制药厂);盐酸(青岛化学试剂厂);氢氧化钠(天津市津达精细化学品厂);1,2-丙二醇(单县化学试剂厂)。
2 试验内容
2.1 处方设计
2.1.1 溶液稳定性的研究 5-ISMN有酯的结构,溶于水,注射液长期放置易水解,酸碱能加速水解反应进行,因此,用0.5mol/L NaOH或0.5mol/L HCl调节配制不同pH的5-ISMN注射液,观察溶液的稳定性。
2.1.2 具有酯结构的5-ISMN在水溶液中的稳定性与溶液的介电常数大小有关系[3],故我们选择介电常数小的不同浓度的1,2-丙二醇配成5-ISMN注射液,考察温度、时间对其注射液的影响,筛选到合适的1,2-丙二醇用量。
, http://www.100md.com
2.2 配制工艺
2.2.1 溶液温度的控制 根据处方配制甲、乙两个小样,配制甲样时,用新制蒸馏水(水温约50℃~60℃);配制乙样时,将新制蒸馏水冷却至室温配制,用0.5mol/L NaOH和0.5mol/L HCl调pH至6.0~8.0之间。
2.2.2 过滤是否添加活性炭 在配制5-ISMN注射液中,从注射液的澄明度、热原和含量等方面考虑,加针用活性炭的试验,即在粗滤前的药液中,加药液总量的0.05%的针用活性炭,搅拌15min,粗滤。
2.3 稳定性考察 将配制好的5-ISMN注射液置于40℃恒温干燥箱中,进行了3个月的加速试验,以及置于80,60,40℃,冷藏(4~8℃),光照(2 000~3 000Lx)10d条件下进行影响因素试验。
结 果
, 百拇医药
1 处方确定
1.1 pH值的选择 在过酸或过碱的条件下5-ISMN都易发生酯的水解,我们对6种不同pH值的注射液40℃放置3个月,分别考察其稳定性,结果见表1。
表1 pH值的选择 pH值
0月
3月
主药含量(%)
外 观
主药含量(%)
外 观
5.5
98.2
, http://www.100md.com
无色澄明
95.4
无色澄明
6.0
98.9
无色澄明
98.5
无色澄明
6.5
97.8
无色澄明
98.1
无色澄明
, http://www.100md.com
7.0
100.3
无色澄明
99.8
无色澄明
7.5
101.2
无色澄明
100.9
无色澄明
8.0
99.7
无色澄明
, http://www.100md.com
101.41
无色澄明
由表1可以看出,5-ISMN注射液pH值在6.0~8.0较稳定,因此,注射液的pH值应维持在6.0~8.0之间,才能保证其质量稳定。
1.2 1,2-丙二醇用量的选择 将含有不同浓度的1,2-丙二醇的5-ISMN注射液,pH值调整到7.0左右,40℃放置3个月,考察其稳定性,结果见表2。表2 1,2-丙二醇用量的选择 浓度(%)
0月
3月
主药含量(%)
外 观
主药含量(%)
, 百拇医药
外 观
10
99.2
无色澄明
96.3
无色澄明
20
98.7
无色澄明
97.9
无色澄明
30
100.2
, http://www.100md.com
无色澄明
100.5
无色澄明
40
97.9
无色澄明
98.3
无色澄明
由上述试验结果可以看出,含1,2-丙二醇20%,30%,40%的5-ISMN注射液较稳定。
1.3 处方筛选 主药5-ISMN 4.0g,1,2-丙二醇30%,适量pH调节剂,定容至1 000ml。
2 注射液的配制工艺
, 百拇医药
2.1 用新制蒸馏水(50~60℃)配制的5-ISMN注射液,与用冷却至室温下的新制蒸馏水配制的5-ISMN注射液,质量无显著差别,故配制过程温度无需特别控制。
2.2 加活性炭粗滤的注射液与不加活性炭相比,含量稍有变化,但为保证其操作不需特殊要求,又能保证热原合格,认为有必要加适量的活性炭。
2.3 配制与灌封工艺将主药5-ISMN(注射用)加到60%的注射用水中,搅拌溶解,加处方量的1,2-丙二醇,搅拌均匀,加适量的pH值调节剂,维持pH在6.0~8.0之间。用注射用水定容至刻度。加活性炭粗滤,用0.65μm和0.3μm两层微孔滤膜精滤,灌封,100℃灭菌30min。
3 稳定性考察
3个批号的产品分别经40℃放置3个月的稳定性考察,在室温储藏2年,结果见表3。表3 3个批号产品稳定性考察结果 项 目
, 百拇医药
970324
970325
970326
初始
3个月
2年
初始
3个月
2年
初始
3个月
2年
色 泽
, http://www.100md.com
无色
无色
无色
无色
无色
无色
无色
无色
无色
澄明度
合格
合格
合格
合格
, 百拇医药
合格
合格
合格
合格
合格
含量(%)
99.4
100.1
101.2
100.4
99.3
99.7
100.5
, 百拇医药
101.2
100.2
pH值
6.92
6.90
6.90
6.86
6.85
6.84
6.92
6.90
6.90
同时,我们还进行了影响因素试验,在80,60,40℃,光照,冷藏(4~8℃)各10d条件下进行考察,结果注射液的澄明度、含量及pH值都保持稳定。
, 百拇医药
由此可见,注射液室温放置2年后,其含量、pH值及外观都基本稳定,故5-ISMN注射液贮藏期能达到2年。
以上稳定性考察结果显示,本品符合药典规定的注射剂质量标准[4]。讨 论
1 5-ISMN作为一个酯类药物,做成注射液,一是控制pH值范围在6.0~8.0之间;再者是加入介电常数小的1,2-丙二醇作稳定剂,维持5-ISMN注射液长时间放置而且质量稳定。
2 采用5-ISMN 20mg,加到5%葡萄糖注射液250ml中,静滴给药方法,从而证明临床应用5-ISMN注射液时可与5%葡萄糖配伍使用。
【作者简介】 徐先艳(1966-),女,主管药师,主要从事药品注射剂的开发研究。联系电话:(0531)8962118转3175。
, http://www.100md.com 【参考文献】
[1] Wentdt RL.Systemic and eoronary vascular effectsof the 2-and 5-mononitrate esters of Isosorbide[J].J Pharmacol Exp Ther,1972,180(3)∶732-742
[2] StreinK,Sponer G,Bartsch W,et al.Electrocaroliograpic analysis of the effects of isosorbide-5-mononitrate on regional myocardial ischemia in consicious dogs[J].J Pharmacol Exp Ther, 1984,229(3)∶787-792
[3] 张光杰.药用辅料应用技术[M].北京:中国医药科技出版社,1991.16
[4] 中国药典1995年版.二部[S].1995∶附录IB
收稿:1999-12-16
修回:2000-05-19, 百拇医药
单位:山东省齐鲁制药厂研究所,济南 250100
关键词:单硝酸异山梨酯;稳定性;心绞痛
中国新药杂志000812 【摘要】 目的:研制硝酸酯类药物单硝酸异山梨酯注射液。方法:采用提高稳定性和澄明度,选择合适的pH值来确定处方和制备工艺。结果:确定了注射液的最佳pH值为6.0~8.0和30%的1,2-丙二醇。结论:单硝酸异山梨酯注射液经稳定性考察,其质量标准符合药典规定的注射剂质量标准。
【中图分类号】R914.5 【文献标识码】B 【文章编号】1003-3734(2000)08-0544-03
Preparation of isosorbide 5-mononitrate injection
, 百拇医药
XU Xian-yan YANG Qing-min
(Research Institute of Shandong Qilu Pharmaceutical Factory,Jinan 250100)
【Abstract】 Objectives:The aim of this study is to prepare a isosorbide 5-mononitrate injection with increased stability and clarity.Methods:The formula and preparing procedure were determined by the aim of the study and the pH value.Results:The optimal preparing conditions were using 30% 1,2-propanediol as solvent and adjusting pH of solution to 6.0~8.0.Conclusions:The stability and the quality of the injection thus prepared confirm to the general requirement on injections of Chinese pharmacopoeia.
, 百拇医药
【Key words】 isosorbide 5-mononitrate;stability;angina pectoris
5-单硝酸异山梨酯(简称5-ISMN)是一种目前所发现的治疗冠心病心绞痛最理想的硝酸酯类药物。一般认为其主要作用机制为扩张静脉容量血管和外周阻力血管,使心脏前后负荷下降,而减少心肌耗氧量。国外进行了5-ISMN静脉给药途径药效学研究,阐明了其对血流动力学的影响[1]及对缺血性心肌的保护作用[2]。
现将5-ISMN注射液处方设计及制备工艺研究报告如下。
材料和方法
1 仪器与药品
1.1 仪器 Waters 2690高效液相色谱仪,Waters 2087紫外检测器,Novapak C18(3.9mm×150mm);pHs-25型pH计;电热恒温干燥箱(102型)。
, http://www.100md.com
1.2 药品 5-ISMN(注射用,批号:961015,齐鲁制药厂);盐酸(青岛化学试剂厂);氢氧化钠(天津市津达精细化学品厂);1,2-丙二醇(单县化学试剂厂)。
2 试验内容
2.1 处方设计
2.1.1 溶液稳定性的研究 5-ISMN有酯的结构,溶于水,注射液长期放置易水解,酸碱能加速水解反应进行,因此,用0.5mol/L NaOH或0.5mol/L HCl调节配制不同pH的5-ISMN注射液,观察溶液的稳定性。
2.1.2 具有酯结构的5-ISMN在水溶液中的稳定性与溶液的介电常数大小有关系[3],故我们选择介电常数小的不同浓度的1,2-丙二醇配成5-ISMN注射液,考察温度、时间对其注射液的影响,筛选到合适的1,2-丙二醇用量。
, http://www.100md.com
2.2 配制工艺
2.2.1 溶液温度的控制 根据处方配制甲、乙两个小样,配制甲样时,用新制蒸馏水(水温约50℃~60℃);配制乙样时,将新制蒸馏水冷却至室温配制,用0.5mol/L NaOH和0.5mol/L HCl调pH至6.0~8.0之间。
2.2.2 过滤是否添加活性炭 在配制5-ISMN注射液中,从注射液的澄明度、热原和含量等方面考虑,加针用活性炭的试验,即在粗滤前的药液中,加药液总量的0.05%的针用活性炭,搅拌15min,粗滤。
2.3 稳定性考察 将配制好的5-ISMN注射液置于40℃恒温干燥箱中,进行了3个月的加速试验,以及置于80,60,40℃,冷藏(4~8℃),光照(2 000~3 000Lx)10d条件下进行影响因素试验。
结 果
, 百拇医药
1 处方确定
1.1 pH值的选择 在过酸或过碱的条件下5-ISMN都易发生酯的水解,我们对6种不同pH值的注射液40℃放置3个月,分别考察其稳定性,结果见表1。
表1 pH值的选择 pH值
0月
3月
主药含量(%)
外 观
主药含量(%)
外 观
5.5
98.2
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无色澄明
95.4
无色澄明
6.0
98.9
无色澄明
98.5
无色澄明
6.5
97.8
无色澄明
98.1
无色澄明
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7.0
100.3
无色澄明
99.8
无色澄明
7.5
101.2
无色澄明
100.9
无色澄明
8.0
99.7
无色澄明
, http://www.100md.com
101.41
无色澄明
由表1可以看出,5-ISMN注射液pH值在6.0~8.0较稳定,因此,注射液的pH值应维持在6.0~8.0之间,才能保证其质量稳定。
1.2 1,2-丙二醇用量的选择 将含有不同浓度的1,2-丙二醇的5-ISMN注射液,pH值调整到7.0左右,40℃放置3个月,考察其稳定性,结果见表2。表2 1,2-丙二醇用量的选择 浓度(%)
0月
3月
主药含量(%)
外 观
主药含量(%)
, 百拇医药
外 观
10
99.2
无色澄明
96.3
无色澄明
20
98.7
无色澄明
97.9
无色澄明
30
100.2
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无色澄明
100.5
无色澄明
40
97.9
无色澄明
98.3
无色澄明
由上述试验结果可以看出,含1,2-丙二醇20%,30%,40%的5-ISMN注射液较稳定。
1.3 处方筛选 主药5-ISMN 4.0g,1,2-丙二醇30%,适量pH调节剂,定容至1 000ml。
2 注射液的配制工艺
, 百拇医药
2.1 用新制蒸馏水(50~60℃)配制的5-ISMN注射液,与用冷却至室温下的新制蒸馏水配制的5-ISMN注射液,质量无显著差别,故配制过程温度无需特别控制。
2.2 加活性炭粗滤的注射液与不加活性炭相比,含量稍有变化,但为保证其操作不需特殊要求,又能保证热原合格,认为有必要加适量的活性炭。
2.3 配制与灌封工艺将主药5-ISMN(注射用)加到60%的注射用水中,搅拌溶解,加处方量的1,2-丙二醇,搅拌均匀,加适量的pH值调节剂,维持pH在6.0~8.0之间。用注射用水定容至刻度。加活性炭粗滤,用0.65μm和0.3μm两层微孔滤膜精滤,灌封,100℃灭菌30min。
3 稳定性考察
3个批号的产品分别经40℃放置3个月的稳定性考察,在室温储藏2年,结果见表3。表3 3个批号产品稳定性考察结果 项 目
, 百拇医药
970324
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初始
3个月
2年
初始
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初始
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色 泽
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无色
无色
无色
无色
无色
无色
无色
无色
无色
澄明度
合格
合格
合格
合格
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合格
合格
合格
合格
合格
含量(%)
99.4
100.1
101.2
100.4
99.3
99.7
100.5
, 百拇医药
101.2
100.2
pH值
6.92
6.90
6.90
6.86
6.85
6.84
6.92
6.90
6.90
同时,我们还进行了影响因素试验,在80,60,40℃,光照,冷藏(4~8℃)各10d条件下进行考察,结果注射液的澄明度、含量及pH值都保持稳定。
, 百拇医药
由此可见,注射液室温放置2年后,其含量、pH值及外观都基本稳定,故5-ISMN注射液贮藏期能达到2年。
以上稳定性考察结果显示,本品符合药典规定的注射剂质量标准[4]。讨 论
1 5-ISMN作为一个酯类药物,做成注射液,一是控制pH值范围在6.0~8.0之间;再者是加入介电常数小的1,2-丙二醇作稳定剂,维持5-ISMN注射液长时间放置而且质量稳定。
2 采用5-ISMN 20mg,加到5%葡萄糖注射液250ml中,静滴给药方法,从而证明临床应用5-ISMN注射液时可与5%葡萄糖配伍使用。
【作者简介】 徐先艳(1966-),女,主管药师,主要从事药品注射剂的开发研究。联系电话:(0531)8962118转3175。
, http://www.100md.com 【参考文献】
[1] Wentdt RL.Systemic and eoronary vascular effectsof the 2-and 5-mononitrate esters of Isosorbide[J].J Pharmacol Exp Ther,1972,180(3)∶732-742
[2] StreinK,Sponer G,Bartsch W,et al.Electrocaroliograpic analysis of the effects of isosorbide-5-mononitrate on regional myocardial ischemia in consicious dogs[J].J Pharmacol Exp Ther, 1984,229(3)∶787-792
[3] 张光杰.药用辅料应用技术[M].北京:中国医药科技出版社,1991.16
[4] 中国药典1995年版.二部[S].1995∶附录IB
收稿:1999-12-16
修回:2000-05-19, 百拇医药